CN114031560B - 一种来特莫韦钠盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种来特莫韦钠盐的制备方法，属于药品制备技术领域。该来特莫韦钠盐的制备方法，包括以下步骤：（1）使来特莫韦和碳酸钠在水中充分反应以制得含来特莫韦钠盐的水溶液；（2）至少萃取一次步骤（1）含来特莫韦钠盐的水溶液，保留有机相，析晶，过滤，制得来特莫韦钠盐粗制品；（3）溶解步骤（2）的来特莫韦钠盐粗制品，去除不溶物后，析晶，过滤，制得来特莫韦钠盐精制品。该来特莫韦钠盐的制备方法，操作简单，收率高，成本低，且通过该方法制备的来特莫韦钠盐具有好的水溶性；不仅适用于实验室制备来特莫韦钠盐，也适用于工业上大规模生产来特莫韦钠盐，为后续制剂的开发及应用提供了保障。
Description
技术领域
本申请涉及一种来特莫韦钠盐的制备方法，属于药品制备技术领域。
背景技术
来特莫韦（Letermovir），化学名：(4S)-2-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4二氢)-4-喹唑啉基}乙酸，是由德国AiCurisanti-infectivecuresGmbH公司首先研发，然后由美国默沙东制药公司(Merck&Co)收购并申报上市的一种用于预防与治疗术后成人巨细胞病毒的药物，其结构式如下式（I）：
目前制备来特莫韦主要有两种方法：
①以WO2013127970专利文献为代表的方法：以2-(8-氟-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-4-基)乙酸甲酯为关键中间体，经过氯代，与侧链对接，拆分、水解等步骤，最终得到来特莫韦。其特点是先进行关环，然后利用手性拆分的方法得到关键中间体，进而得到来特莫韦，制备步骤如下所示：
②以WO2015088931专利文献为代表的方法：以2-氟-6-溴苯胺为起始原料，经过钯催化偶联，氨基保护，2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺取代，氯代，与侧链对接，手性合成、水解等步骤，最终得到来特莫韦。其特点是利用了手性合成方法，得到关键手性化合物，进而得到来特莫韦，制备步骤如下所示：
通过以上不同方法得到的化合物—来特莫韦主要被用来生产两种制剂，一种是片剂，另一种是注射剂，其利用的均是无定型状态的来特莫韦粉末状固体，但该产品不溶于水，做成注射剂时需要加入一定量的氢氧化钠形成钠盐，再用羟丙基-β-环糊精进行增容，再实施静脉注射；而做成片剂时，需要加入亲水性的物质如聚维酮，来增加来特莫韦的溶出度。
增加来特莫韦钠盐在水中的溶解度是制备来特莫韦注射制剂的关键。
发明内容
为了解决上述问题，提供了一种来特莫韦钠盐的制备方法，该方法制备的来特莫韦钠盐可直接溶解在水中，溶解度可以达到5%，可以很好的满足现有已公布的商业化制剂溶解度为2%的要求；且该制备方法操作简单、收率高、成本低，适合工业化生产。
根据本申请的一方面，提供了一种来特莫韦钠盐的制备方法，包括以下步骤：
（1）使来特莫韦和碳酸钠在水中充分反应以制得含来特莫韦钠盐的水溶液；
（2）至少萃取一次步骤（1）含来特莫韦钠盐的水溶液，保留有机相，析晶，过滤，制得来特莫韦钠盐粗制品；
（3）溶解步骤（2）的来特莫韦钠盐粗制品，去除不溶物后，析晶，过滤，制得来特莫韦钠盐精制品。
优选的，步骤（1）中的反应温度为50-60℃。
优选的，所述步骤（2）萃取含来特莫韦钠盐水溶液所使用的萃取剂为二氯甲烷或者二氯甲烷和乙醇的混合溶剂。
优选的，所述萃取剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂。
优选的，步骤（1）中的水与所述步骤（2）中的二氯甲烷以及乙醇的体积比为2.5：1：0.1。
优选的，向步骤（2）的有机相中加入饱和食盐水。通过加入饱和食盐水可以降低来特莫韦钠盐在水相中的溶解度。
优选的，加入饱和食盐水后，分层，继续保留有机相，向有机相中加入无水硫酸钠。
优选的，所述步骤（2）以及步骤（3）析晶时加入的析晶剂为含醚溶剂。
优选的，所述含醚溶剂为异丙醚或者甲叔醚或者***。
优选的，所述含醚溶剂为异丙醚。
优选的，步骤（2）中加入所述含醚溶剂的体积与有机相的体积比为2:1。
优选的，步骤（3）中溶解来特莫韦钠盐粗制品的溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、或异丙醇中的一种。
优选的，步骤（3）中溶解来特莫韦钠盐粗制品的溶剂和含醚溶剂的体积比为1：（1-1.4）。
优选的，所述步骤（2）过滤后及所述步骤（3）过滤后，均将滤饼在真空条件下，在温度为50-60℃的条件下烘干24-48小时。
根据本申请的又一个方面，提供了经过上述制备方法制备的来特莫韦钠盐在制备预防或治疗疾病药物中的应用。
本申请的有益效果包括但不限于：
1.本申请提供的来特莫韦钠盐的制备方法，操作简单，收率高，成本低，且通过该方法制备的来特莫韦钠盐具有好的水溶性，为后续制剂的开发及应用提供了保障。
2.本申请提供的来特莫韦钠盐的制备方法，不仅适用于实验室制备来特莫韦钠盐，也适用于工业上大规模生产来特莫韦钠盐，为后续制剂的开发及应用提供了保障。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料、溶剂和试剂均通过商业途径购买。
本申请制备来特莫韦钠盐的原理如下方程式所示：
其中来特莫韦可在市面上购买也可以通过自制途径获得，均为无定型状态的来特莫韦粉末状固体。
实施例1
本实施例提供了一种来特莫韦钠盐的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）将500g来特莫韦和500g无水碳酸钠加入反应瓶中，并向反应瓶中加入5L去离子水，搅拌加热，在温度为50-60℃的条件下保温3小时，制得含来特莫韦钠盐的水溶液；
（2）将步骤（1）制得的含来特莫韦钠盐的水溶液的温度降至30℃以下，并向上述水溶液中加入2L二氯甲烷和200mL乙醇的混合溶剂，搅拌均匀，静置1-2小时，分层，保留有机相，继续向水层中加入2L二氯甲烷和200mL乙醇的混合溶剂，静置、分层，合并两次有机相，用1L饱和食盐水洗涤有机相，搅拌均匀后静置2-3小时，分层，继续保留有机相，向有机相中加入2kg无水硫酸钠，干燥过夜，过滤，取有机相，常压蒸馏，当有机相剩余1.4L左右时，加入1.4L异丙醚，搅拌2小时，过滤，将滤饼在真空下，温度为50-60℃的条件下烘干24-48小时，制得来特莫韦钠盐粗制品；
（3）在室温条件下，取350g步骤（2）制备的来特莫韦钠盐粗制品加入烧瓶中，并向烧瓶中加入1.8L二氯甲烷，搅拌溶解，大约1小时后，过滤，去除不溶物，得澄清母液，向澄清母液中加入2.5L异丙醚，析出白色固体，搅拌15分钟后，过滤，用异丙醚洗涤滤饼，将滤饼在真空下，温度为50-60℃的条件下烘干24-48小时，制得来特莫韦钠盐精制品。
实施例2
本实施例提供了一种来特莫韦钠盐的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）将2.5kg来特莫韦和2.5kg无水碳酸钠加入反应瓶中，并向反应瓶中加入25L去离子水，搅拌加热，在温度为50-60℃的条件下保温3小时，制得含来特莫韦钠盐的水溶液；
（2）将步骤（1）制得的含来特莫韦钠盐的水溶液的温度降至30℃以下，并向上述水溶液中加入10L二氯甲烷和1L乙醇的混合溶剂，搅拌均匀，静置1-2小时，分层，保留有机相，继续向水层中加入10L二氯甲烷和1L乙醇的混合溶剂萃取，静置、分层，合并两次有机相，用5L饱和食盐水洗涤有机相，搅拌均匀后静置2-3小时，分层，继续保留有机相，向有机相中加入10kg无水硫酸钠，干燥过夜，过滤，分层，取有机相，并将有机相常压蒸馏，当有机相剩余7L左右时，加入7L异丙醚，搅拌2小时，过滤，将滤饼在真空下，温度为50-60℃的条件下烘干24-48小时，制得来特莫韦钠盐粗制品；
（3）在室温条件下，取1.5kg步骤（2）制备的来特莫韦钠盐粗制品加入烧瓶中，并向烧瓶中加入7.5L二氯甲烷，搅拌溶解，大约1小时后，过滤，去除不溶物，得澄清母液，向澄清母液中加入10L异丙醚，析出白色固体，搅拌15分钟后，过滤，用异丙醚洗涤滤饼，将滤饼在真空下，温度为50-60℃的条件下烘干24-48小时，制得来特莫韦钠盐精制品。
通过实施例1和实施例2的来特莫韦钠盐的制备方法制备的产品的质量和收率如表1所示。
表1
| 样品编号 | 来特莫韦钠盐粗制品的质量 | 来特莫韦钠盐粗制品的收率 | 来特莫韦钠盐精制品的质量 | 来特莫韦钠盐精制品的收率 |
| 实施例1 | 400-450g | 77%-87% | 280-320g | 80%-92% |
| 实施例2 | 1.98-2.25kg | 76%-87% | 1.20kg-1.36kg | 80%-91% |
通过表1可以看出，本申请提供的来特莫韦钠盐的制备方法，操作简单，具有收率高及成本低的优点；通过实施例1和实施例2对比发现，该制备方法不仅适用于实验室制备来特莫韦钠盐，也适用于工业上大规模生产来特莫韦钠盐，且为后续制剂的开发及应用提供了保障。
水溶性测试
取0.5g通过本申请提供的制备方法制备的来特莫韦钠盐，与10g水混合后，通过本领域技术人员普遍使用的搅拌方式搅拌，搅拌10分钟。
可得到澄清透明的来特莫韦钠盐水溶液，现有已公布的商业化制剂的溶解度要求是2%（即240毫克/12毫升），而本申请的制备方法制备的来特莫韦钠盐的溶解度可以达到5%，为后续新型制剂的开发提供了保障。
以上所述，仅为本申请的实施例而已，本申请的保护范围并不受这些具体实施例的限制，而是由本申请的权利要求书来确定。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的技术思想和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种来特莫伟钠盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）使来特莫伟和碳酸钠在水中充分反应以制得含来特莫伟钠盐的水溶液；
（2）至少萃取一次步骤（1）含来特莫伟钠盐的水溶液，保留有机相，析晶，过滤，制得来特莫伟钠盐粗制品；
（3）溶解步骤（2）的来特莫伟钠盐粗制品，去除不溶物后，析晶，过滤，制得来特莫伟钠盐精制品；
所述步骤（2）萃取含来特莫伟钠盐水溶液所使用的萃取剂为二氯甲烷或者二氯甲烷和乙醇的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述萃取剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的水与所述步骤（2）中的二氯甲烷以及乙醇的体积比为2.5:1:0.1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）以及步骤（3）析晶时加入的析晶剂为含醚溶剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含醚溶剂为异丙醚或者甲叔醚或者***。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中加入所述含醚溶剂的体积与有机相的体积比为2:1。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中溶解来特莫伟钠盐粗制品的溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、或异丙醇中的一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中溶解来特莫伟钠盐粗制品的溶剂和含醚溶剂的体积比为1：（1-1.4）。
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