CN108017601B - 一种精制雷尼替丁碱的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及精细化学品的分离提纯技术领域，更具体而言，涉及一种精制雷尼替丁碱的方法。本发明通过使用强极性溶剂和弱极性溶剂组成的混合溶剂，使雷尼替丁碱与其中的杂质在这种溶剂中的溶解度存在较大差异，从而在析晶过程中使雷尼替丁碱和杂质能得到有效的分离，得到的精制品纯度高，性状稳定。经本发明方法精制的雷尼替丁碱，用液相色谱仪分析，雷尼替丁碱纯度在99.9%以上，总杂质不大于0.15%，单个杂质不大于0.05%。用本发明提供的方法制备提纯的雷尼替丁碱再成盐得到的盐酸雷尼替丁产品，其纯度达到和优于原研药的质量水平，从而进一步提高该药物在使用过程中的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及精细化学品的分离提纯技术领域，更具体而言，涉及一种精制雷尼替丁碱的方法。
背景技术
雷尼替丁是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品。由英国葛兰素（glaxo）公司开发。1976年由英国普赖斯（price）等合成，1979年布拉德肖（bradshaw）阐明其药理，1980年贝斯塔（berstad）报告用于十二指肠溃疡有效，1981年上市，在世界近百个国家应用。我国于1985年由上海第六制药厂生产。
本品种原料药在国内外使用已达20多年，制剂已有胶囊和片剂等口服剂型，其质量标准已收载入USP,BP,EP,JP，CP等药典，并临床使用20多年，安全性和有效性得到充分验证，十分明确。但在国内该品种的质量与原研药比较仍有差距，产品纯度低，析晶过程雷尼替丁碱和杂质不能有效的分离。
发明内容
为了克服现有技术中所存在的不足，本发明提供一种工艺简单，精制品纯度高的精制雷尼替丁碱的方法。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
一种精制雷尼替丁碱的方法：
S1、将雷尼替丁碱粗品置于混合剂中溶解，搅拌升温至溶液变清澈，得混合溶液；
S2、混合溶液缓慢降温至析出晶体，继续降温至0℃，保温结晶；
S3、抽滤得湿品，自然晾干得精制雷尼替丁碱。
所述混合剂组成为强极性溶剂，弱极性溶剂，其重量比为1:2.5-3。
所述雷尼替丁碱粗品与混合剂的重量比为1：（2.4-3.2）。
所述强极性溶剂包括异丁醇，无水乙醇和甲醇；所述弱极性溶剂包括，石油醚，甲基异丁酮，甲基叔丁基醚和甲基异丁酮。
溶液变清澈后保温30min。
所述保温结晶时间为3小时。
雷尼替丁碱可直接投料用于制备盐酸雷尼替丁，其制备方法为：
S1、向精制雷尼替丁碱加入无水乙醇和纯化水，搅拌溶解；
S2、15℃开始滴加盐酸乙醇，过程控温在15℃-25℃，滴定后控制PH在6.0-6.5；
S3、降温至10℃，加入200g盐酸雷尼替丁晶种；
S4、降温结晶至0℃，保温析晶4-5小时；
S5、离心干燥后得盐酸雷尼替丁。
所述投料重量比为：雷尼替丁碱：无水乙醇：纯化水=10：30：0.9。
所述盐酸乙醇滴加至盐酸乙醇的90%时，测PH控制在6.0-6.5，搅拌5mim，再测PH，确认控制在6.0-6.5，否则，补加剩余的盐酸乙醇直至PH在6.0-6.5。
所述干燥采用双锥干燥器。
与现有技术相比，本发明所具有的有益效果为：
本发明精制雷尼替丁碱的方法，采用强极性溶剂和弱极性溶剂的混合剂，能够使雷尼替丁碱与其中的杂质在这种溶剂中的溶解度存在较大差异，从而在析晶过程中使雷尼替丁碱和杂质能得到有效的分离，雷尼替丁碱的纯度大幅提高，且性状稳定，从而达到精制的目的。用本发明提供的方法制备提纯的雷尼替丁碱再成盐得到的盐酸雷尼替丁产品，其纯度达到和优于原研药的质量水平，从而进一步提高该药物在使用过程中的安全性。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将雷尼替丁碱粗品100g（纯度99.6%），异丙醇60g，石油醚180g，加入反应瓶中，升温至42℃加热溶解后变清澈，保温30分钟，缓慢降温至20℃，溶液开始析出晶体，继续降温至0℃，保温结晶3小时，抽滤得湿品，自然晾干得精制的雷尼替丁碱。液相色谱仪分析，精制后的雷尼替丁碱最大单杂0.020%，纯度为99.95%。
实施例2
将雷尼替丁碱粗品100g（纯度99.6%），异丙醇80g，甲基异丁醇200g，加入反应瓶中，升温至42℃加热溶解后变清澈，保温30分钟，缓慢降温至20℃，溶液开始析出晶体，继续降温至0℃，保温结晶3小时，抽滤得湿品，自然晾干得精制的雷尼替丁碱。液相色谱仪分析，精制后的雷尼替丁碱最大单杂0.013%，纯度为99.95%。
实施例3
将雷尼替丁碱粗品100g（纯度99.6%），无水乙醇60g，甲基叔丁基醚180g，加入反应瓶中，升温至40℃加热溶解后变清澈，保温30分钟，缓慢降温至20℃，溶液开始析出晶体，继续降温至0℃，保温结晶3小时，抽滤得湿品，自然晾干得精制的雷尼替丁碱。液相色谱仪分析，精制后的雷尼替丁碱最大单杂0.010%，纯度为99.95%。
实施例4
将雷尼替丁碱粗品100g（纯度99.6%），甲醇70g，甲基异丁酮196g，加入反应瓶中，升温至45℃加热溶解后变清澈，保温30分钟，缓慢降温至20℃，溶液开始析出晶体，继续降温至0℃，保温结晶3小时，抽滤得湿品，自然晾干得精制的雷尼替丁碱。液相色谱仪分析，精制后的雷尼替丁碱最大单杂0.004%，纯度为99.96%。
实施例5
将雷尼替丁碱粗品100g（纯度99.6%），无水乙醇64g，甲基叔丁基醚192g，加入反应瓶中，升温至38℃加热溶解后变清澈，保温30分钟，缓慢降温至20℃，溶液开始析出晶体，继续降温至0℃，保温结晶3小时，抽滤得湿品，自然晾干得精制的雷尼替丁碱。液相色谱仪分析，精制后的雷尼替丁碱最大单杂0.02%，纯度为99.94%。
实施例6
实施例1~5制备的雷尼替丁碱可直接用于制备盐酸雷尼替丁，具体实施方式为：
向上述实施例制得的雷尼替丁碱加入无水乙醇和纯化水，搅拌均匀，15℃开始滴加盐酸乙醇，过程控温在15℃-25℃；滴加至盐酸乙醇的90%的量时测pH控制在6.0-6.5；搅拌5min，再测pH，确认pH控制在6.0-6.5，否则，补加剩余的盐酸乙醇直至PH在6.0-6.5；滴加完毕，降温至10℃加入100g盐酸雷尼替丁晶种；继续降温至0℃以下保温析晶4-5小时，离心，在室温下、-0.09MPa条件下，双锥干燥器静止干燥4小时；再升温至30-40℃，-0.09MPa转速20r/min转动，干燥4小时，再升温至40-50℃，-0.09MPa干燥2小时，再升温至50-55℃，-0.09MPa干燥2小时，降温到40℃以下，用氮气破真空出料，得盐酸雷尼替丁，使用液相色谱仪分析，盐酸雷尼替丁中最大单杂0.012%，纯度为99.94%。
反应物重量比为：雷尼替丁碱：无水乙醇：纯化水=10：30：0.9。
在上述实施例中，液相色谱仪分析的检测条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，
色谱柱：C18色谱柱（4.6*150mm，5um）
检测波长：230nm
柱温：35℃
进样量：10μl
流速：1.5ml/min
空白溶剂：水
梯度设置：
| t(min) | 流动相A% | 流动相B% |
| 0 | 100 | 0 |
| 10 | 0 | 100 |
| 25 | 0 | 100 |
| 25.10 | 100 | 0 |
| 33 | 100 | 0 |
流动相配制：
磷酸盐缓冲液的配制：称取磷酸二氢钾6.8g于950ml水中溶解后，加50%NaOH溶液调节pH至7.10±0.05，再加水稀释至1000ml。
流动相A：磷酸盐缓冲液：乙腈=98:2
流动相B：磷酸盐缓冲液：乙腈=78:22
上面仅对本发明的较佳实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施例，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化，各种变化均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种精制雷尼替丁碱的方法，其特征在于：
S1、将雷尼替丁碱粗品置于混合剂中溶解，搅拌升温至溶液变清澈，得混合溶液；
S2、混合溶液缓慢降温至析出晶体，继续降温至0℃，保温结晶；
S3、抽滤得湿品，自然晾干得精制雷尼替丁碱；
所述混合剂组成为强极性溶剂，弱极性溶剂，其重量比为1：（2.5-3）；
所述强极性溶剂选自异丁醇，无水乙醇和甲醇；所述弱极性溶剂选自石油醚，甲基异丁酮和甲基叔丁基醚。
2.根据权利要求1所述的一种精制雷尼替丁碱的方法，其特征在于：所述雷尼替丁碱粗品与混合剂的重量比为1：（2.4-3.2）。
3.根据权利要求1所述的一种精制雷尼替丁碱的方法，其特征在于：溶液变清澈后保温30min。
4.根据权利要求1所述的一种精制雷尼替丁碱的方法，其特征在于：所述保温结晶时间为3小时。
5.一种盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于：以权利要求1所述的一种精制雷尼替丁碱的方法为基础，还包括如下步骤：
S1、向精制雷尼替丁碱加入无水乙醇和纯化水，搅拌溶解；
S2、15℃开始滴加盐酸乙醇，过程控温在15℃-25℃，滴定后控制pH 在6.0-6.5；
S3、降温至10℃，加入200g盐酸雷尼替丁晶种；
S4、降温结晶至0℃，保温析晶4-5小时；
S5、离心干燥后得盐酸雷尼替丁。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于，投料重量比为：雷尼替丁碱：无水乙醇：纯化水=10：30：0.9。
7.根据权利要求5所述的一种盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于：所述盐酸乙醇滴加至pH 在6.0-6.5，搅拌5mim，再测pH ，确认控制在6.0-6.5，否则，补加剩余的盐酸乙醇直至pH 在6.0-6.5。
8.根据权利要求5所述的一种盐酸雷尼替丁的制备方法，其特征在于：所述干燥采用双锥干燥器。
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