CN112441976A - 罗沙司他重要中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物中间体制备领域，具体涉及一种罗沙司他重要中间体3e的制备方法；该方法以3c为起始原料，在溶剂中，与乙酸和金属粉末作用下反应制得3e，该方法反应条件温和，无需高温高压，在常压下即可进行反应，且该方法适合工业放大，并且收率和纯度与对比文件CN103435546B相当。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体制备领域，具体涉及一种罗沙司他重要中间体的制备方法。
背景技术
罗沙司他，商品名：爱瑞卓，是由FibroGen公司(中文名珐博进)开发的全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF—PH)抑制剂，通过刺激红细胞生成，调节铁代谢，降低铁调素治疗肾性贫血，2018年12月17日，该药在国内通过优先审评审批程序全球首发上市，为1类创新药，该药目前在美国、日本均暂未上市，其化学名称为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉基)羰基]甘氨酸，化学结构如下：
CN103435546B说明书第【0633】段实施例3公开了化合物3c在无水碳酸钠、钯碳体系下和氢气在加热加压下反应制备化合物3e的方法，反应式如下：
制备化合物3e的具体操作为：
向反应器装入3c(16.0g)、Pd/C(2.08g)、无水碳酸钠(2.56g)和乙酸乙酯(120ml)。将所述烧瓶用氮气(3X)真空净化和用氢气(3X)真空净纯化。所述烧瓶然后可以用氢气加压，并且在大约60℃搅拌直到反应完成。将所述烧瓶冷却到20-25℃，压力释放到环境，将顶部空间用氮气净化三次并过滤混合物。将滤出液浓缩。加入甲醇。搅拌所述混合物，然后冷却。产物沉淀，过滤并在炉子中干燥(产率：90％，HPLC:99.7％)。
化合物3e是制备罗沙司他的重要中间体，但现有技术介绍的该反应均采用钯碳和氢气高压反应，有时还需要加热，高温高压条件苛刻，对场地、安全性有较高要求，难以推广用于生产大批量罗沙司他原料。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的罗沙司他重要中间体3e的制备方法，该方法反应条件温和，无需高温高压，在常压下即可进行反应，且该方法适合工业放大，并且收率和纯度与对比文件CN103435546B相当。
具体的，本发明公开了一种罗沙司他重要中间体3e的制备方法，该方法包括：以3c为起始原料，在溶剂中，与乙酸和金属粉末作用下反应制得3e，制备过程如下：
优选的，所述金属粉末与3c原料的摩尔比为1～50。
优选的，所述金属粉末与3c原料的摩尔比为3～15。
更优选的，所述金属粉末与3c原料的摩尔比为5-10。
优选的，所述乙酸与3c原料的摩尔比为2～100。
优选的，所述乙酸与3c原料的摩尔比为5～35。
更优选的，所述乙酸与3c原料的摩尔比为10～20。
优选的，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或多种。
优选的，所述溶剂与3c原料的体积摩尔比为1～20ml/mmol。
优选的，所述溶剂与3c原料的体积摩尔比为3～8ml/mmol。
优选的，所述反应温度为40～100℃。
优选的，所述反应时间为1h～2天。
优选的，所述反应时间为2h～2天。
优选的，所述反应时间为4～12h。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件进行。
实施例1
取原料3c(1g，2.7mmol)，加入四氢呋喃20ml，加入铁粉(0.89g，15.9mmol)，室温滴加乙酸(3.0g，50mmol)，滴加完毕加热60℃反应12小时，TLC检测原料反应完全，降温至室温，垫硅藻土过滤，10ml THF洗涤，收集滤液，向滤液内滴加入180ml水，固体析出，抽滤，干燥，得到终产物3e 0.75g，收率：90％。
实施例2
取原料3c(1g，2.7mmol)，加入四氢呋喃20ml，加入锌粉(0.89g，13.6mmol)，室温滴加乙酸(1.7g，28.3mmol)，滴加完毕加热60℃反应4小时，TLC检测原料反应完全，降温至室温，垫硅藻土过滤，10ml THF洗涤，收集滤液，向滤液内滴加入180ml水，固体析出，抽滤，干燥，得到终产物3e 0.77g，收率：93％。
实施例3
取原料3c(1g，2.7mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺10ml，加入锌粉(0.89g，13.6mmol)，室温滴加乙酸(1.7g，28.3mmol)，滴加完毕加热40℃反应4小时，TLC检测原料反应完全，降温至室温，垫硅藻土过滤，2ml N,N-二甲基甲酰胺洗涤，收集滤液，向滤液内滴加入180ml水，固体析出，抽滤，干燥，得到终产物3e 0.76g，收率：91％。
实施例4
取原料3c(1g，2.7mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺10ml，加入锌粉(1.6g，24.5mmol)，室温滴加乙酸(1.7g，28.3mmol)，滴加完毕加热100℃反应4小时，TLC检测原料反应完全，降温至室温，垫硅藻土过滤，2ml N,N-二甲基甲酰胺洗涤，收集滤液，向滤液内滴加入180ml水，固体析出，抽滤，干燥，得到终产物3e 0.76g，收率：91％。
Claims (9)
1.一种罗沙司他重要中间体3e的制备方法，该方法包括：以3c为起始原料，在溶剂中，与乙酸和金属粉末作用下反应制得3e，制备过程如下：
所述金属粉末为锌粉和/或铁粉。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述金属粉末与3c原料的摩尔比为1～50。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述金属粉末与3c原料的摩尔比为3～15，更优选为5-10。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述乙酸与3c原料的摩尔比为2～100。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述乙酸与3c原料的摩尔比为5～35，更优选为10～20。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂与3c原料的体积摩尔比为1～20ml/mmol，优选为3～8ml/mmol。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度为40～100℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应时间为1h～2天，优选为2h～2天，更优选为4～12h。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115124467A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-09-30 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种罗沙司他关键中间体的制备方法 |
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