CN112441975A - 一种罗沙司他重要中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物中间体制备领域，具体涉及一种罗沙司他重要中间体3e的制备方法；该方法以3c为起始原料，在溶剂中，与供氢化合物和钯碳或者雷尼镍作用下反应制得3e，其中，供氢化合物选自甲酸盐、甲酸、三乙基硅氢等的一种或多种；所述供氢化合物与3c原料的摩尔比为1～100，优选为5～50，更优选为10～30；该方法反应条件温和，无需高温高压，在常压下即可进行反应，且该方法适合工业放大，并且收率与对比文件CN103435546B相当。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体制备领域，具体涉及一种罗沙司他重要中间体的制备方法。
背景技术
罗沙司他，商品名：爱瑞卓，是由FibroGen公司(中文名珐博进)开发的全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF—PH)抑制剂，通过刺激红细胞生成，调节铁代谢，降低铁调素治疗肾性贫血，2018年12月17日，该药在国内通过优先审评审批程序全球首发上市，为1类创新药，该药目前在美国、日本均暂未上市，其化学名称为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉基)羰基]甘氨酸，化学结构如下：
CN103435546B说明书第【0633】段实施例3公开了化合物3c在无水碳酸钠、钯碳体系下和氢气在加热加压下反应制备化合物3e的方法，反应式如下：
制备化合物3e的具体操作为：
向反应器装入3c(16.0g)、Pd/C(2.08g)、无水碳酸钠(2.56g)和乙酸乙酯(120ml)。将所述烧瓶用氮气(3X)真空净化和用氢气(3X)真空净纯化。所述烧瓶然后可以用氢气加压，并且在大约60℃搅拌直到反应完成。将所述烧瓶冷却到20-25℃，压力释放到环境，将顶部空间用氮气净化三次并过滤混合物。将滤出液浓缩。加入甲醇。搅拌所述混合物，然后冷却。产物沉淀，过滤并在炉子中干燥(产率：90％，HPLC:99.7％)
化合物3e是制备罗沙司他的重要中间体，但现有技术介绍的该反应均采用钯碳和氢气高压反应，有时还需要加热，高温高压条件苛刻，对场地、安全性有较高要求，难以推广用于生产大批量罗沙司他原料。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的罗沙司他重要中间体3e的制备方法，该方法反应条件温和，无需高温高压，在常压下即可进行反应，且该方法适合工业放大，并且收率和纯度与对比文件CN103435546B相当。
具体的，本发明公开了一种罗沙司他重要中间体3e的制备方法，该方法包括：以3c为起始原料，在溶剂中，与供氢化合物和钯碳或者雷尼镍作用下反应制得3e，制备过程如下：
其中，供氢化合物选自甲酸盐、甲酸、三乙基硅氢等的一种或多种。
优选的，所述甲酸盐为甲酸胺。
优选的，所述供氢化合物与3c原料的摩尔比为1～100。
更优选的，所述供氢化合物与3c原料的摩尔比为5～50。
更优选的，所述供氢化合物与3c原料的摩尔比为10～30。
进一步优选的，所述供氢化合物与3c原料的摩尔比为15～25。
优选的，所述钯碳或者雷尼镍与3c原料的质量比为0.02～5。
更优选的，所述钯碳或者雷尼镍与3c原料的质量比为0.1～1。
进一步优选的，所述钯碳或者雷尼镍与3c原料的质量比为0.5～0.8。
优选的，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺等中的一种或多种。
更优选的，所述溶剂与3c原料的体积摩尔比为1～20ml/mmol。
更优选的，所述溶剂与3c原料的体积摩尔比为2～8ml/mmol。
进一步优选的，所述溶剂与3c原料的体积摩尔比为4～6ml/mmol。
优选的，所述反应温度为60℃～100℃，对于熔点较低的溶剂，反应温度为溶剂回流温度20℃以下～溶剂回流温度。
优选的，所述反应时间为4h～5天。
更优选的，所述反应时间为6h～2天。
进一步优选的，所述反应时间为6h～1天。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件进行。
实施例1
取原料3c(1g，2.7mmol)，加入乙酸乙酯5ml，甲醇5ml，加入钯碳(0.6g)，加入甲酸铵(4g，63.4mmol)，甲酸(5g，0.109mol)，加热60℃反应6小时，TLC检测原料反应完全，降温至室温，垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，收集滤液减压浓缩至干，甲醇打浆，抽滤，干燥，得到终产物3e 0.78g，收率：93％。
实施例2
取原料3c(1g，2.7mmol)，加入四氢呋喃(20mL)，加入钯碳(0.02g)，加入甲酸铵(4g，63.4mmol)，加热60℃反应52小时，TL C检测原料反应完全，降温至室温，垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，收集滤液减压浓缩至干，甲醇打浆，抽滤，干燥，得到终产物3e 0.74g，收率：88％。
实施例3
取原料3c(1g，2.7mmol)，加入乙酸10ml，加入钯碳(1.0g)，加入甲酸铵(0.85g，13.5mmol)，加热100℃反应6小时，TLC检测原料反应完全，降温至室温，垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，收集滤液减压浓缩至干，甲醇打浆，抽滤，干燥，得到终产物3e0.78g，收率：93％。
实施例4
取原料3c(1g，2.7mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺10ml，加入钯碳(0.5g)，室温滴加三乙基硅烷(15.7g，135mmol)，滴加完毕加热100℃反应48小时，TLC检测原料反应完全，降温至室温，垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，收集滤液减压浓缩至干，甲醇打浆，抽滤，干燥，得到终产物3e 0.76g，收率：91％。
Claims (10)
1.一种罗沙司他重要中间体3e的制备方法，该方法包括：以3c为起始原料，在溶剂中，与供氢化合物和钯碳或者雷尼镍作用下反应制得3e，制备过程如下：
其中，供氢化合物选自甲酸盐、甲酸、三乙基硅氢中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述甲酸盐为甲酸胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述供氢化合物与3c原料的摩尔比为1～100。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述供氢化合物与3c原料的摩尔比为5～50。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述供氢化合物与3c原料的摩尔比为10～30。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述钯碳或者雷尼镍与3c原料的质量比为0.02～5，更优选0.1～1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂与3c原料的体积摩尔比为1～20ml/mmol，优选为2～8ml/mmol。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度为60℃～100℃，对于熔点较低的溶剂，反应温度为溶剂回流温度20℃以下～溶剂回流温度。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应时间为4h～5天，优选6h～2天，更优选6h～1天。
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| SOREN ROSENDAL JENSEN, ET AL: "APPLICATION OF THE VILSMEIER FORMYLATION IN THE SYNTHESIS OF 11-13C LABELLED IRIDOIDS", 《TETRAHEDRON》, vol. 43, no. 8, 31 December 1987 (1987-12-31), pages 1949 - 1954, XP022057564, DOI: 10.1016/S0040-4020(01)81508-8 * |
| 刘鹰翔: "药物合成反应", vol. 1, 中国中医药出版社, pages: 258 - 260 * |
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| 周家成: "甲酸铵及其他甲酸衍生物在药物合成中的应用", 《中国药科大学学报》 * |
| 周家成: "甲酸铵及其他甲酸衍生物在药物合成中的应用", 《中国药科大学学报》, vol. 20, no. 5, 31 December 1989 (1989-12-31), pages 313 - 320 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115124467A (zh) * | 2022-07-11 | 2022-09-30 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种罗沙司他关键中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112441975B (zh) | 2023-10-31 |
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