CN107382785B - 一种沙库必曲关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种沙库必曲关键中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107382785B
CN107382785B CN201710675740.9A CN201710675740A CN107382785B CN 107382785 B CN107382785 B CN 107382785B CN 201710675740 A CN201710675740 A CN 201710675740A CN 107382785 B CN107382785 B CN 107382785B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
key intermediate
preparation
coupling
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710675740.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107382785A (zh
Inventor
孙光祥
张云然
王兵
孙海江
王敏峰
俞风山
顾斌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHANGZHOU PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Original Assignee
CHANGZHOU PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHANGZHOU PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd filed Critical CHANGZHOU PHARMACEUTICAL FACTORY Co Ltd
Priority to CN201710675740.9A priority Critical patent/CN107382785B/zh
Publication of CN107382785A publication Critical patent/CN107382785A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107382785B publication Critical patent/CN107382785B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种新的沙库必曲关键中间体的制备方法。使用本发明提供的的方法来制备沙库必曲关键中间体，反应条件温和，绿色环保，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。

Description

一种沙库必曲关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种沙库必曲关键中间体的制备方法。
背景技术
2015年7月，FDA批准上市诺华有史以来最振奋人心的抗心衰药物沙库必曲/Valsartan(沙库必曲/缬沙坦)，商品名Entresto，将挑战目前市面上最成功的心血管药物。
Entresto是第一个试验成功的ARNI抑制剂类药物。ARNI抑制剂是一种血管紧张素抑制剂，但其同时可以增强内源性利钠肽(血管扩张剂)的作用。该药是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。Entresto结合了诺华的代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物AHU-377(沙库必曲)。AHU377(沙库必曲)可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，Diovan则可改善血管舒张，刺激身体***钠和水,两者通过反应连接在一起共同发挥药理作用。
J.Med.Chem.1995,38,1689-1700.公开了一种沙库必曲中间体的制备方法，其合成路线如下:
该方法的原料D-络氨酸为非天然氨基酸，价格较为昂贵；过程中用到三氟甲磺酸酐，不仅价格昂贵，而且活性很强，对生产操作要求很高。
专利WO2014032627公开了一种沙库必曲中间体的制备方法，合成路线如下：
该方法虽然路线较短，原辅料的价格相对低廉，但是氨化过程中使用大量有毒有害试剂三苯基磷，环境污染大；同时格氏试剂活性较高，反应操作要求高，大生产困难。
专利CN200780002319.6公开了一种沙库必曲中间体的制备方法，合成路线如下：
该方法用到的生物酶拆分技术对反应条件要求高，不适合工业化生产，而且生物酶的价格很昂贵，成本较高。
WO2011035569公开了一种沙库必曲中间体的制备方法，其合成路线如下:
该方法路线较长，利用传统的拆分方法就行拆分，收率较低，竞争力弱。
鉴于沙库必曲良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全的沙库必曲中间体的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种经济、安全的沙库必曲关键中间体的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种沙库必曲关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)式I化合物经还原得到式II化合物；
其中，R1为卤素或磺酸酯基；R2为C1～6烷基、苄基或H；所述C1～6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；所述磺酸酯基包括三氟甲磺酸酯基和对甲苯磺酸酯基等；
(2)式II化合物的氨基在碱性条件下经Boc保护得到式III化合物；
(3)式III化合物经偶联得到式IV化合物；
优选的，所述R1为氯、溴、碘、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酸酯基。
优选的，所述R2为C1～4烷基、苄基或H。
优选的，所述步骤(1)中还原使用的还原剂包括氢化铝锂、硼氢化物及其衍生物；硼氢化物/金属盐体系；硼氢化物/硫酸***体系；其中，所述硼氢化物包括：硼氢化锂、硼氢化钠以及硼氢化钾；金属盐体系包括：碱土金属卤化物、镧系金属卤化物以及过渡金属卤化物；所述硼氢化物衍生物包括氰基硼氢化钠、三异丙氧基硼氢化钾或三乙基硼氢化锂等。
优选的，所述步骤(1)中还原使用的溶剂为四氢呋喃或甲醇。
优选的，所述步骤(2)中所用的溶剂包括四氢呋喃/水、乙腈/水、二氯甲烷或二氧六环。
优选的，所述步骤(2)中所用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺。
优选的，所述步骤(3)的偶联方式包括Suzuki偶联、Negishi偶联、Kumada偶联、Stille偶联或Hiyama偶联。
优选的，所述步骤(3)中使用的催化剂包括：钯催化剂和镍催化剂；配体包括：磷配体、氮配体或碳配体。
优选的，所述步骤(3)中使用的苯基底物包括：苯硼酸及其衍生物、苯基锌试剂、苯基镁试剂、苯基锡试剂或苯基硅试剂。
优选的，所述步骤(3)中使用的溶剂包括***、四氢呋喃、二氧六环或甲苯。
本发明还提供了第二种沙库必曲关键中间体的制备方法，包含如下步骤：
(1)式I化合物经Boc保护得到式IIa化合物；
其中，R1为R1为卤素或磺酸酯基；R2为C1～6烷基、苄基或H；所述C1～6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；所述磺酸酯基包括三氟甲磺酸酯基和对甲苯磺酸酯基等；
(2)式IIa化合物经还原得到式Ⅲ化合物；
(3)式III化合物经偶联得到式Ⅳ化合物
优选的，所述步骤(1)中所用的溶剂包括四氢呋喃/水、乙腈/水、二氯甲烷或二氧六环。
优选的，所述步骤(1)中所用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺。
优选的，所述步骤(2)中还原使用的还原剂包括氢化铝锂、硼氢化物及其衍生物；硼氢化物/金属盐体系；硼氢化物/硫酸***体系；其中，所述硼氢化物包括：硼氢化锂、硼氢化钠以及硼氢化钾；金属盐体系包括：碱土金属卤化物、镧系金属卤化物以及过渡金属卤化物；所述硼氢化物衍生物包括氰基硼氢化钠、三异丙氧基硼氢化钾或三乙基硼氢化锂。
优选的，所述步骤(2)中还原使用的溶剂为四氢呋喃或甲醇。
优选的，所述步骤(3)的偶联方式包括Suzuki偶联、Negishi偶联、Kumada偶联、Stille偶联或Hiyama偶联。
优选的，所述步骤(3)中使用的催化剂包括：钯催化剂和镍催化剂；配体包括：磷配体、氮配体或碳配体。
优选的，所述步骤(3)中使用的苯基底物包括：苯硼酸及其衍生物、苯基锌试剂、苯基镁试剂、苯基锡试剂或苯基硅试剂。
优选的，所述步骤(3)中使用的溶剂包括***、四氢呋喃、二氧六环或甲苯。
本发明的有益效果是，本发明提供的沙库必曲关键中间体的制备方法，其三步反应条件温和、绿色环保，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。
附图说明
图1为化合物Ⅱ的核磁共振氢谱图；
图2为化合物Ⅲ的核磁共振氢谱图；
图3为化合物Ⅳ的核磁共振氢谱图；
图4为化合物IIa的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：式I化合物经还原得到式Ⅱ化合物(R1为I，R2为H)
将9.75g硼氢化钠加入1L三口瓶中，加入300mL四氢呋喃中，冰盐浴降温至0℃，加入30g化合物I，搅拌打散；另取50mL单口瓶，加入10mL***，冰盐浴下滴加7.2mL浓硫酸；0℃下，将配置好的硫酸***溶液，缓慢滴加到上述1L三口瓶中，滴毕，室温搅拌24h。向反应液中加入10mL甲醇，控制温度不超过10℃，然后加入300mL 5N NaOH水溶液，再将有机溶剂蒸除，残留物回流3h，冷却至室温，100mL二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体，即化合物(II)22.3g，收率78％。化合物Ⅱ的核磁分析数据如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,1H),3.26(dd,J＝10.4,5.0Hz,1H),3.17(dd,J＝10.4,6.3Hz,1H),2.82(p,J＝5.8Hz,1H),2.64(dd,J＝13.3,5.4Hz,1H),2.36(dd,J＝13.3,7.9Hz,1H),1.33(s,1H).图谱如图1所示。
实施例2：式Ⅱ化合物的氨基经Boc保护得到式Ⅲ化合物(R1为I)
将10g化合物Ⅱ溶于100mL四氢呋喃中，加入50mL水和3.8g碳酸钠，搅拌打散。降温至0～5℃，滴加8.7g Boc酸酐，滴毕，自然升温至室温，搅拌过夜。加入100mL水，100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，加入50mL正己烷打浆，0～5℃下析晶过夜，抽滤，40℃鼓风干燥3h，得到白色固体，即化合物Ⅲ12.2g，收率90％。化合物Ⅲ的核磁分析数据如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.70–6.36(m,1H),4.69(s,1H),3.72–3.46(m,1H),3.45–3.15(m,1H),2.85–2.68(m,1H),2.58–2.34(m,1H),1.50–0.98(m,9H).图谱如图2所示。
实施例3:式Ⅲ化合物经偶联得到式Ⅳ化合物(R1为I)
将4.2g苯硼酸，10g化合物Ⅲ，0.2g[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯加入100mL四氢呋喃中，搅拌打散，再加入配置好的碳酸钠溶液(8.4g碳酸钠溶于50mL水)，升温至回流，反应四个小时。旋干有机溶剂，加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，加入0.5g活性炭，室温脱色1h，抽滤，100mL乙酸乙酯洗滤饼，旋干，用甲苯/正己烷重结晶得白色固体，即化合物(Ⅳ)8.2g，收率83％。化合物(Ⅳ)的核磁分析数据如下：7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.56(d,J＝8Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝8Hz,2H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),4.70(t,J＝5Hz,1H),3.62(m,1H),3.36-3.40(m,1H),3.28-3.32(m,2H),2.85-2.88(m,1H),2.59-2.63(m,1H),1.25(m,9H).图谱如图3所示。
实施例4：式I化合物Boc保护得到式Ⅱa化合物(R1为I，R2为甲基)
将50g化合物I溶于500mL四氢呋喃中，加入250mL水和38.8g碳酸钠，降温至0℃，滴加Boc酸酐，加毕自然升温至室温，反应搅拌过夜。反应完毕，蒸出四氢呋喃，用750mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥除水，蒸出乙酸乙酯，加入150mL正己烷打浆，0℃到5℃下析晶过夜，得到49g白色固体，即化合物Ⅱa，收率83％。'H NMR(CDCl3)δ7.61(d,2H),6.86(d,2H),4.98-4.96(m,lH),4.59-4.55(m,lH),3.72(s,3H),3.08(q,lH),2.98(q,lH),1.41(s,9H)图谱如图4所示。
实施例5：式Ⅱa化合物还原反应得到式Ⅲ化合物(R1为I)
将20g化合物Ⅱa溶于400mL四氢呋喃中，搅拌下加入14g氯化锌，随后加入8g硼氢化钠，有气泡产生，温度稍有上升。升温至回流，反应4h。加入600mL水，200ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机溶剂，加入40mL乙酸乙酯和80mL正己烷打浆，抽滤，鼓风干燥得15.6g白色固体，即化合物Ⅲ，收率79％。化合物Ⅲ的核磁分析数据同实施例2，图谱如图2所示。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种沙库必曲关键中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)式I化合物经还原得到式II化合物；
其中，R1为卤素或磺酸酯基；R2为C1～6烷基、苄基或H；
(2)式II化合物的氨基在碱性条件下经Boc保护得到式III化合物；
(3)式III化合物经偶联得到式IV化合物；
2.如权利要求1所述的沙库必曲关键中间体的制备方法，其特征在于，所述R1为氯、溴、碘或磺酸酯基，所述磺酸酯基为三氟甲磺酸酯基和对甲苯磺酸酯基。
3.如权利要求1所述的沙库必曲关键中间体的制备方法，其特征在于，所述R2为C1～4烷基、苄基或H。
4.如权利要求1所述的沙库必曲关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还原使用的还原剂包括氢化铝锂、硼氢化物及其衍生物，硼氢化物/金属盐体系，硼氢化物/硫酸***体系；其中，所述硼氢化物包括：硼氢化锂、硼氢化钠及硼氢化钾；所述金属盐体系包括：碱土金属卤化物、镧系金属卤化物及过渡金属卤化物；所述硼氢化物衍生物包括氰基硼氢化钠、三异丙氧基硼氢化钾或三乙基硼氢化锂。
5.如权利要求1所述的沙库必曲关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还原使用的溶剂为四氢呋喃或甲醇。
6.如权利要求1所述的沙库必曲关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所用的溶剂包括四氢呋喃/水、乙腈/水、二氯甲烷或二氧六环；所述步骤(2)中所用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺。
7.如权利要求1～6任一项所述的沙库必曲关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的偶联方式包括Suzuki偶联、Negishi偶联、Kumada偶联、Stille偶联或Hiyama偶联。
8.如权利要求1～6任一项所述的沙库必曲关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中使用的催化剂包括：钯催化剂和镍催化剂；配体包括：磷配体、氮配体或碳配体；苯基底物包括：苯硼酸及其衍生物、苯基锌试剂、苯基镁试剂、苯基锡试剂或苯基硅试剂。
9.如权利要求1～6任一项所述的沙库必曲关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中使用的溶剂包括***、四氢呋喃、二氧六环或甲苯。
10.一种沙库必曲关键中间体的制备方法，包含如下步骤：
(1)式I化合物经Boc保护得到式IIa化合物；
其中，R1为卤素或磺酸酯基；R2为C1～6烷基、苄基或H；所述C1～6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；所述磺酸酯基为三氟甲磺酸酯基和对甲苯磺酸酯基；
(2)式IIa化合物经还原得到式Ⅲ化合物；
(3)式III化合物经偶联得到式Ⅳ化合物
CN201710675740.9A 2017-08-09 2017-08-09 一种沙库必曲关键中间体的制备方法 Active CN107382785B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710675740.9A CN107382785B (zh) 2017-08-09 2017-08-09 一种沙库必曲关键中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710675740.9A CN107382785B (zh) 2017-08-09 2017-08-09 一种沙库必曲关键中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107382785A CN107382785A (zh) 2017-11-24
CN107382785B true CN107382785B (zh) 2019-11-01

Family

ID=60345011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710675740.9A Active CN107382785B (zh) 2017-08-09 2017-08-09 一种沙库必曲关键中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107382785B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115745841B (zh) * 2021-09-03 2024-04-16 凯特立斯（深圳）科技有限公司 一种沙库必曲中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012065958A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
CN105017082A (zh) * 2015-07-31 2015-11-04 上海皓元化学科技有限公司 一种心衰药Entresto 关键中间体(R)-叔丁基 (1-([1,1`-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法
CN105753741A (zh) * 2016-04-26 2016-07-13 常州制药厂有限公司 一种抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012065958A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
CN105017082A (zh) * 2015-07-31 2015-11-04 上海皓元化学科技有限公司 一种心衰药Entresto 关键中间体(R)-叔丁基 (1-([1,1`-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法
CN105753741A (zh) * 2016-04-26 2016-07-13 常州制药厂有限公司 一种抗心衰药物Sacubitril中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors;Gary M. Ksander等;《J. Med. Chem.》;19951231;第38卷;1689-1700页 *
沙库必曲合成路线图解;吕训磊等;《中国医药工业杂志》;20161231;第47卷(第11期);1470-1473页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107382785A (zh) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111205327A (zh) 一种瑞德西韦的制备方法
CN109956870A (zh) 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物
CN106432030B (zh) 布瓦西坦的一种制备方法
CN104876995A (zh) 鹅去氧胆酸衍生物的制备方法
CN101107228B (zh) (z)-1-苯基-1-(n,n-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的制造方法
CN109232311A (zh) 一种绿色高效的普瑞巴林合成方法
CN106831737A (zh) 维帕他韦及其衍生物的制备
CN112062712A (zh) 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法
CN107382785B (zh) 一种沙库必曲关键中间体的制备方法
CN103509037B (zh) 一种氯吡格雷及其中间体的制备方法
CN106674248B (zh) 一种斑蝥素的合成工艺
CN102863361A (zh) 甲砜霉素的手性催化合成方法
CN105732648B (zh) 一种吡咯并呋喃的含氮杂环化合物及合成方法
CN112430208A (zh) 一种pf-06651600中间体的制备方法
CN108314688B (zh) 一种西他列汀的合成方法
CN109053496A (zh) 一种3-Boc-氨甲基环丁酮的合成方法
CN102746278B (zh) 手性伪核苷类化合物及其制备方法与应用
CN112430235B (zh) 一种pf-06651600中间体的制备方法
CN107216271A (zh) 酒石酸匹莫范色林杂质及其制备方法
CN106588739A (zh) 一种反‑3‑羟基‑l‑脯氨酸制备方法
CN107936034B (zh) 苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环丙烯酸类化合物与中间体及其应用
CN101792434B (zh) 一种四酰基葛根素的制备方法
CN106674085B (zh) N-1,3-二氟异丙基-4-氨基哌啶类化合物的合成方法
CN105732613B (zh) 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法
CN108299224A (zh) 一种n-乙酰基-1-环己基乙胺的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant