CN112500446B - 一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法 - Google Patents

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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Abstract

本申请公开了一种2’‑氟‑2’‑脱氧尿苷的合成方法，包括如下步骤：步骤1)将尿苷、碳酸二苯酯加于二甲基甲酰胺中，升温溶解，溶液澄清后，保持温度条件下加入催化剂碳酸氢钠，第二次升温反应，反应完成后，自然降温至室温，搅拌，过滤，滤饼烘干得化合物2；步骤2)将化合物2、无水氟化钾、催化剂三氟化硼***溶于溶剂中，升温反应，反应完成后过滤浓缩，得化合物3，即2’‑氟‑2’‑脱氧尿苷。本申请方法反应转化率更高，收率更好，也避免了使用氟化氢吡啶，氟气等高毒性试剂。

Description

一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法。
背景技术
2’-氟-2’-脱氧尿苷是一个重要的医药化工中间体，一般通过尿苷合成而来，先让2’-位和1-位酮基脱水缩合，再用氟化试剂在2’-位引入氟基团，US2004/77567 A1报道尿苷2’-位和1-位酮基脱水缩合后，在70％氟化氢的吡啶溶液中反应合成2’-氟-2’-脱氧尿苷，该反应对设备要求高，危险程度也高，并且会产生大量含氟的酸性废水，不适宜放大生产。
发明内容
本申请的主要目的是提供一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法。
技术方案如下：
一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法，其包括以下步骤：
步骤1)将尿苷、碳酸二苯酯加于二甲基甲酰胺中，升温溶解，溶液澄清后，保持温度条件下加入催化剂碳酸氢钠，第二次升温反应，反应完成后，自然降温至室温，搅拌，过滤，滤饼烘干得化合物2；
步骤2)将化合物2、无水氟化钾、催化剂三氟化硼***溶于溶剂中，升温反应，反应完成后过滤浓缩，得化合物3，即2’-氟-2’-脱氧尿苷。
进一步的，所述步骤1)中化合物1：碳酸二苯酯的摩尔比为1：1.1。
进一步的，步骤1)中升温溶解的温度为58～62℃。
进一步的，步骤1)中第二次升温温度为78～82℃。
进一步的，步骤1)中室温为20～30℃。
进一步的，步骤1)中搅拌时间为1～3小时。
进一步的，步骤2)中溶剂为二甲基甲酰胺或氯苯。
进一步的，步骤2)中化合物2：无水氟化钾的重量比为1～2:1。
进一步的，步骤2)中升温反应温度为120℃。
进一步的，步骤2)中反应时间为10-14小时。
本发明通过先将尿苷(下式中化合物1)2’-位和1-位酮基脱水缩合后，生成化合物2，在溶剂中，加入高活性氟化钾和三氟化硼***，高温下开环生成2’-氟-2’-脱氧尿苷(下式化合物3)，该方法反应转化率更高，收率更好，也避免了使用氟化氢吡啶，氟气等高毒性试剂，反应式如下:
Figure BDA0002832104380000021
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
实施例1化合物2的合成
于反应瓶中加入69.0g尿苷，加入69.0g(1.1eq)碳酸二苯酯，加入163.0g DMF，开启搅拌，逐渐升温至58～62℃，升温过程中固体不断溶解，在60℃左右，溶液澄清溶液澄清后，控制温度在58～62℃,再加入1.7g碳酸氢钠逐渐升温到78～82℃，反应完成后，自然降温至20℃～30℃，搅拌1～3小时，过滤，滤饼烘干得57.2g化合物2，收率：89.5％，纯度99.57％。
实施例2化合物3的合成
于反应瓶加入20g化合物2，加入12.5g高活性无水氟化钾，0.2g三氟化硼***，200mlDMF，升温至120℃反应12小时，反应完成后过滤，滤液浓缩，用四氢呋喃和乙酸乙酯重结晶，得2’-氟-2’-脱氧尿苷11.6g，收率53.2％，纯度98.2％。
实施例3化合物3的合成
于反应瓶加入20g化合物2，加入12.5g高活性无水氟化钾，0.2g三氟化硼***，200ml氯苯，升温至130℃反应12小时，反应完成后过滤，滤液浓缩，用四氢呋喃和乙酸乙酯重结晶，得2’-氟-2’-脱氧尿苷10.8g，收率49.8％，纯度99.0％。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (5)

1.一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤1)将化合物1、碳酸二苯酯加于二甲基甲酰胺中，升温溶解，溶液澄清后，保持温度条件下加入催化剂碳酸氢钠，第二次升温反应，反应完成后，自然降温至室温，搅拌，过滤，滤饼烘干得化合物2；
步骤2)将化合物2、无水氟化钾、催化剂三氟化硼***溶于溶剂中，升温反应，反应完成后过滤浓缩，得化合物3，即2’-氟-2’-脱氧尿苷；
步骤1)中升温溶解的温度为58～62℃；步骤1)第二次升温温度为78～82℃；
步骤1)中室温为20～30℃；步骤1)中搅拌时间为1～3小时；
步骤2)中升温反应温度为120℃；
反应式如下：
Figure FDA0003665943000000011
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中化合物1：碳酸二苯酯的摩尔比为1：1.1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中溶剂为二甲基甲酰胺或氯苯。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中化合物2：无水氟化钾的重量比为1～2:1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中反应时间为10-14小时。
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