CN112778332B

CN112778332B - 一种巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮的合成方法

Info

Publication number: CN112778332B
Application number: CN202011642486.0A
Authority: CN
Inventors: 袁建勇; 王强; 胡雪原; 吴惠丽; 匡秋林
Original assignee: Chongqing Medical University
Current assignee: Chongqing Medical University
Priority date: 2020-12-31
Filing date: 2020-12-31
Publication date: 2021-12-14
Anticipated expiration: 2040-12-31
Also published as: CN112778332A

Abstract

本发明提供一种巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮的合成方法，该方法以1‑氨基‑3‑(苄氧基)‑N‑(2‑羟乙基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢吡啶‑2‑羧酰胺与氯乙醛在碱作用下进行关环，一步得到巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮。与现有技术相比，本发明方法将1‑氨基‑3‑(苄氧基)‑N‑(2‑羟乙基)‑4‑氧代‑1,4‑二氢吡啶‑2‑羧酰胺和氯乙醛在碱作用下进行关环得到多环氨基甲酰基吡啶酮，该发明方法将传统的多步合成改进为一锅法，明显地简化了反应操作，具有生产效率高、成本低、污染小、适合工业化生产的优势。

Description

一种巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮的合成方法

技术领域

本发明涉及巴洛沙韦酯，具体涉及一种巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮的合成方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

巴洛沙韦酯(baloxavir marboxil)，是由日本盐野义制药(Shionogi)研发的一种新型抗流感药物。巴洛沙韦酯作用于流感病毒基因组转录所必需的聚合酶酸性蛋白的内切酶，它能抑制流感病毒从宿主细胞中获得宿主mRNA 5’端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录，对甲型和乙型流感病毒均有很强的抑制活性。由于宿主细胞内不存在类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。巴洛沙韦酯于2018年2月23日首先在日本上市，然后于2018年10月24日被美国FDA批准上市。巴洛沙韦酯结构式如下：

多环氨基甲酰基吡啶酮是合成巴洛沙韦酯的重要中间体，专利WO2019/196891A1采用吗啉酮为起始原料，经Alloc保护，DIBAL-H还原和甲基化得到3-甲氧基吗啉-4-羧酸烯丙酯，之后与1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸乙酯偶联，最后在钯作用下合环得到多环氨基甲酰基吡啶酮化合物。反应式如下：

该合成方法步骤长，操作繁琐，有的步骤还需控制无水无氧，反应条件苛刻，原材料价格昂贵，且使用不利于环保要求的试剂，不利于大规模生产。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮的合成方法。

除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮的合成方法，其特征在于：1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与氯乙醛在碱作用下进行关环反应制得巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮。

反应路线如下：

上述方法中，所述碱为无机碱或有机碱。

进一步，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种组合；更进一步，所述碱选自碳酸氢钠。

上述方法中，1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与氯乙醛的摩尔比为1:(1.0～2.0)，较佳为1:(1.2～1.5)。1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与碱的摩尔比为1:(1.0～3.0)，较佳为1:(1.2～2.0)。

本发明巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮的合成方法，其特征在于，采用如下步骤：将1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺、氯乙醛和有机溶剂加入反应瓶中，控制温度-40℃～100℃，反应0.5～10小时后加入碱，继续反应0.5～10小时后终止反应，过滤，浓缩，纯化，烘干后得到本发明多环氨基甲酰基吡啶酮。

所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸异丙酯、2-丁酮、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二氯乙烷中的一种或几种组合，优选四氢呋喃。进一步，所述的有机溶剂和1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺的重量比为1～30倍。

一种巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮的合成方法，其特征在于，采用如下步骤：将1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺、氯乙醛和有机溶剂加入反应瓶中，控制温度40～60℃，反应2～4小时后加入碱，继续反应2～4小时后终止反应，过滤，浓缩，纯化，烘干后得到本发明巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮；所述碱为碳酸氢钠；所述溶剂为四氢呋喃，溶剂和1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺的重量比为1～30倍；1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与氯乙醛的摩尔比为1:(1.2～1.5)；1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与碱的摩尔比为1:(1.2～2.0)。

有益效果：

本发明提供一种巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮的合成方法，该方法以1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与氯乙醛在碱作用下进行关环，一步得到巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮。与现有技术相比，本发明方法将1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺和氯乙醛在碱作用下进行关环得到多环氨基甲酰基吡啶酮，该发明方法将传统的多步合成改进为一锅法，明显地简化了反应操作，具有生产效率高、成本低、污染小、适合工业化生产的优势。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。

实施例1

将1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺(1.0g，3.30mmol)、氯乙醛(0.39g，4.95mmol)和四氢呋喃(20ml)加入干燥洁净的反应瓶中，搅拌升温至60℃反应4h后加入碳酸氢钠(0.55g，6.59mmol)继续反应2h，TLC点板监测反应完全，待体系冷却至室温，将反应液过滤，收集滤液，减压浓缩，纯化得白色固体0.84g，产率为78％。

白色固体的表征数据如下：¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ:3.21(dd,J＝12.0,9.8Hz,1H),3.47–3.66(m,4H),3.85(dd,J＝12.1,3.0Hz,1H),4.91(dd,J＝5.8,2.9Hz,2H),5.02(d,J＝10.6Hz,1H),5.22(d,J＝10.6Hz,1H),6.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(dt,J＝27.4,7.2Hz,3H),7.46(d,J＝7.1Hz,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H).¹³C-NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ:173.83,155.11,147.80,140.03,137.35,131.10,128.43,128.01,127.73,115.59,72.45,71.17,58.75,48.02,40.18.ESI-MS[M+H]⁺＝328.1.

参照上述实施例，发明人进行了1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与氯乙醛环化合成多环氨基甲酰基吡啶酮的反应条件探索，结果列于表1中。结果显示，当分别使用1.2当量的NaHCO₃、Na₂CO₃、NaO_tBu和Et₃N作为催化剂且其他条件不变时(表1,条目1,2,4,5)，该反应可获得中等及以上的收率，当使用NaOH作为催化剂时，产物的收率是痕量的(表1,条目3)，同时，没有催化剂时产率较低(表1,条目6)，说明催化剂在该反应体系中起着至关重要的作用；当使用2.0当量催化剂时收率没有明显提高(表1,条目7)。此外，将氯乙醛的用量从1.2当量增加至2.0当量，产物收率也没有得到进一步提高(表1,条目8)。在此基础上，考察了反应温度的影响，尝试了从-15℃-60℃不同温度下的反应，转化率升高，升高温度有利于反应的进行。具体来说，在-15℃反应目标产物收率较低，将温度升高至60℃，可将目标产物收率达到中等(表1,条目9-11)。因此，选择60℃为反应体系的最适宜温度(表1,条目1)。另外，对反应溶剂的筛选表明四氢呋喃是反应的最佳溶剂，而其他溶剂比如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈和DMF得到较低收率(表1,条目13-16)。最终确定了反应的最佳条件，在60℃下，以NaHCO₃(1.2当量)为催化剂和氯乙醛(1.2当量)在四氢呋喃中反应6h，反应收率最高，达到80％。反应路线为：

表1反应条件筛选^a。

^a用1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺(1mmol)、氯乙醛(1.2当量)进行反应。

^b分离得到的收率。

^c痕量收率。

Claims

1.一种巴洛沙韦酯中间体多环氨基甲酰基吡啶酮的合成方法，其特征在于：1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与氯乙醛在碱作用下进行关环反应制得；反应路线如下：

所述碱为无机碱或有机碱。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙中的一种或几种组合；所述有机碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或两种组合。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述无机碱选自碳酸氢钠。

4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与氯乙醛的摩尔比为1:(1.0～2.0)。

5.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与氯乙醛的摩尔比为1:(1.2～1.5)。

6.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与碱的摩尔比为1:(1.0～3.0)。

7.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与碱的摩尔比为1:(1.2～2.0)。

8.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，采用如下步骤：将1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺、氯乙醛和有机溶剂加入反应瓶中，控制温度-40℃～100℃，反应0.5～10小时后加入碱，继续反应0.5～10小时后终止反应，过滤，浓缩，纯化，烘干后得到多环氨基甲酰基吡啶酮。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸异丙酯、2-丁酮、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二氯乙烷中的一种或几种组合。

10.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃。

11.如权利要求9或10所述的方法，其特征在于：有机溶剂和1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺的重量比为1～30倍：1。

12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，采用如下步骤：将1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺、氯乙醛和有机溶剂加入反应瓶中，控制温度40～60℃，反应2～4小时后加入碱，继续反应2～4小时后终止反应，过滤，浓缩，纯化，烘干后得到多环氨基甲酰基吡啶酮；所述碱为碳酸氢钠；所述溶剂为四氢呋喃，溶剂和1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺的重量比为1～30倍：1；1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与氯乙醛的摩尔比为1:(1.2～1.5)；1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-羟乙基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酰胺与碱的摩尔比为1:(1.2～2.0)。