CN112358514A - 一种熊果苷的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于精细化工技术领域，具体公开了一种熊果苷的合成工艺，所述的熊果苷采用以下合成路径：以单乙酰对苯二酚和五乙酰葡萄糖为原料，二氯甲烷为溶剂，三氟化硼乙酸为催化剂，进行缩合反应得到五乙酰熊果苷；五乙酰熊果苷经过甲醇和甲醇钠脱乙酰基得到熊果苷；具体工艺流程包括缩合工段和醇解工段，缩合工段包括缩合、洗涤和结晶步骤，得到的五乙酰熊果苷进入醇解工段使用，醇解工段包括醇解、中和脱色和重结晶步骤，得到熊果苷成品。本发明能够有效解决现有Helferich合成方法对苯二酚残留的问题，且使用的催化剂安全、环保、高效；按本发明方法制备熊果苷得率高，产品纯度好。

Description

一种熊果苷的合成工艺

技术领域

本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种熊果苷的合成工艺。

背景技术

熊果苷，又名熊果素，化学名为对羟基苯-β-吡喃葡萄糖苷，最初应用于药物中，有抗菌消炎的作用，后经研究发现能抑制黑色素的形成，具有美白作用，在护肤用品方面有广泛的用途。

熊果苷的制备方法主要有：天然植物提取法、植物组织培养法、化学合成法和酶转化法。天然植物提取法原料来源困难，熊果苷含量低，分离步骤多，提取产物纯度不高；植物组织培养法生产周期过长，有用物质含量少，后续分离困难；酶转化法寻找合适的酶源较为困难，还需长时间的研究；化学合成法原料易得，工艺相对简单，产品纯度较高，因此目前来看，化学合成仍是首选途径。

熊果苷化学合成的一般步骤是葡萄糖和对苯二酚在适当保护后，进行糖苷化反应，然后脱保护基而得。糖苷化反应是熊果苷合成的基础，根据反应中糖基供体的不同，可分为两类方法：以溴代糖苷为供体的Koenigs-Knorr合成方法和以酰基为供体的Helferich合成方法。

经典的Koenigs-Knorr反应，是将葡萄糖乙酰化，经溴取代后得到溴代四乙酰葡萄糖，然后与单侧链保护对苯二酚在碱性催化剂作用下缩合得到五乙酰葡萄糖，再脱乙酰基得到熊果苷；该法中间体溴代四乙酰葡萄糖不稳定，分离手段复杂，不适合大规模生产。

Helferich合成方法是将葡萄糖乙酰化得到五乙酰葡萄糖，与对苯二酚在催化剂作用下缩合得到五乙酰熊果苷，最后脱乙酰基得到熊果苷（如专利申请CN105968149A）；与Koenigs-Knorr合成方法相比，这种方法中间体更加稳定，是目前工业化生产熊果苷的主要方法，但该方法产物存在以下缺陷：①对苯二酚残留量较大，对苯二酚对皮肤有刺激作用，其含量需严格控制；②催化剂普遍为三氟化硼***和三乙胺，三氟化硼***毒性大，易燃易爆，存在安全隐患，而三乙胺会产生氨氮化合物，增加废水处理难度和成本。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种熊果苷的合成工艺，能够有效解决现有Helferich合成方法对苯二酚残留的问题，且使用的催化剂安全环保；按本发明方法制备熊果苷得率高，产品纯度好。

为达到上述目的，本发明采用的具体技术方案如下：

一种熊果苷的合成工艺，以单乙酰对苯二酚和五乙酰葡萄糖为原料，二氯甲烷为溶剂，三氟化硼乙酸为催化剂，进行缩合反应得到五乙酰熊果苷；五乙酰熊果苷经过甲醇和甲醇钠脱乙酰基得到熊果苷。

本发明以单乙酰对苯二酚替代传统的对苯二酚，避免了终产物中对苯二酚的残留，提高了熊果苷的应用安全性；以三氟化硼乙酸替代传统的三氟化硼***和三乙胺，提高了反应的安全性，也不会产生氨氮，更加环保，有效降低控制和废水处理成本；并且三氟化硼乙酸催化单乙酰对苯二酚和五乙酰葡萄糖的缩合反应催化效率高，反应平稳，缩合产物五乙酰熊果苷得率高，为后续醇解反应奠定良好基础。

优选的，所述熊果苷的合成工艺具体包括以下步骤：

S1.缩合：将二氯甲烷1200~1500kg打入反应釜中，投入单乙酰对苯二酚200~230 kg、五乙酰葡萄糖510~540kg，加盖密封，降温至5~10 ℃滴加三氟化硼乙酸溶液，滴加一小时，滴完之后停冷却液，夹套温度升至40~50℃进行加热回流反应，反应时间5~7小时；

S2.洗涤：缩合反应结束温度降至20℃以下后，在反应产物中加入纯化水550~650kg进行水洗；分液，弃去水层，在有机层中加入350~450kg浓度1~3%的NaOH水溶液进行碱洗，控制水层pH在7~8；分液，弃去水层，有机层经过蒸馏回收二氯甲烷；

S3.结晶：在有机层中加入无水乙醇800~1200kg，45~55℃下搅拌1.5~2.5小时，然后冷却结晶；温度降至5~10 ℃时离心，离心母液通过蒸馏回收乙醇，回收的乙醇套用至结晶，离心固体为五乙酰熊果苷，经双锥干燥后待用；

S4.醇解：将甲醇1900~2200kg打入反应釜中，再投入五乙酰熊果苷560~600kg，然后升温，釜内温度达到45~55℃时加入甲醇钠2~5kg，升温至60~70℃进行加热回流反应，反应时间3~4小时；

S5.中和脱色：将醇解反应产物降温至23~28℃，用乙酸调节pH值至6~7，加入活性炭0.5~1.5kg脱色，搅拌0.5~1.5小时；然后过滤，滤液经蒸馏脱除甲醇和乙酸甲酯；

S6.重结晶：将乙酸甲酯800~1200 kg加入滤液中，加热至45~55℃打浆1.5~2.5小时，随后搅拌降温至5~10℃离心，得到的滤饼为熊果苷粗品；在熊果苷粗品中加入800~1200g纯化水，加热至60~70℃溶解，过滤，然后冷却结晶，结晶过程伴随搅拌；当温度降至5~10℃时离心，离心出的固体经干燥得熊果苷成品。

优选的，步骤S2中，所述的有机层依次经过常压蒸馏、减压蒸馏脱除二氯甲烷，常压蒸馏的温度控制在45℃，常压蒸馏和减压蒸馏的总时间控制在6~8小时。

优选的，步骤S5中，所述的滤液依次经过常压蒸馏、减压蒸馏脱除甲醇和乙酸甲酯，常压蒸馏的温度控制在70℃。

优选的，步骤S5中，脱除的甲醇和乙酸甲酯经精馏后分别回收。

优选的，步骤S4中，加入甲醇钠前在反应釜中充入氮气，充入氮气可以使甲醇钠快速充分地溶解于甲醇，有助于醇解反应的进行。

优选的，步骤S6中，所述的冷却结晶过程经自然降温、冷盐水降温至5~10℃。

优选的，所述的冷却液为冷盐水，冷盐水温度在0℃以下，相比于冷却水冷却速度更快。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明提供了新的熊果苷合成路径：以单乙酰对苯二酚和五乙酰葡萄糖为原料，二氯甲烷为溶剂，三氟化硼乙酸为催化剂，进行缩合反应得到五乙酰熊果苷；五乙酰熊果苷经过甲醇和甲醇钠脱乙酰基得到熊果苷。该合成路径与现有的Helferich合成方法相比，产物不会有对苯二酚残留，能够安全应用；使用的催化剂安全高效，也不会产生氨氮，更加环保。

2、本发明采用上述合成路径进行熊果苷的合成，具体工艺流程包括缩合工段和醇解工段，缩合工段包括缩合、洗涤和结晶步骤，得到的五乙酰熊果苷进入醇解工段使用，醇解工段包括醇解、中和脱色和重结晶步骤，得到熊果苷成品；该工艺流程各工段产物得率高（五乙酰熊果苷得率70%以上，熊果苷得率80%以上），熊果苷成品纯度高（98%以上）。

3、本发明采用常压蒸馏和减压蒸馏结合的方式对有机溶剂二氯甲烷、甲醇和乙酸甲酯进行回收，能够确保这些有机溶剂去除完全，同时避免五乙酰熊果苷和熊果苷的过多损失。

4、本发明回收的无水乙醇、二氯甲烷、甲醇和乙酸甲酯都可进行套用，实现资源的循环利用，降低了成本，减少了废弃物的排放，环保节能。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行进一步的说明。

实施例1

一种熊果苷的合成工艺，以单乙酰对苯二酚和五乙酰葡萄糖为原料，二氯甲烷为溶剂，三氟化硼乙酸为催化剂，进行缩合反应得到五乙酰熊果苷；五乙酰熊果苷经过甲醇和甲醇钠脱乙酰基得到熊果苷，具体包括以下步骤：

S1.缩合：将二氯甲烷1200~1500kg从计量槽通过泵打入3000 L反应釜中，投入单乙酰对苯二酚200~230 kg、五乙酰葡萄糖510~540kg，加盖密封，降温至5~10 ℃滴加三氟化硼乙酸溶液，滴加一小时，滴完之后停冷盐水，夹套温度升至40~50℃进行加热回流反应，反应时间5~7小时；

S2.洗涤：缩合反应结束温度降至20℃以下后，将反应产物打入水洗釜中，在反应产物中加入纯化水550~650kg进行水洗；分液，弃去水层，有机层打入水洗釜中，在有机层中加入350~450kg浓度1~3%的NaOH水溶液进行碱洗，控制水层pH在7~8；分液，弃去水层，有机层入脱溶打浆釜中，外温控制在45℃常压蒸馏，脱出大部分二氯甲烷，再减压蒸馏脱出剩余二氯甲烷，总时间控制在6~8小时，回收二氯甲烷；

S3.结晶：在有机层中加入无水乙醇800~1200kg，45~55℃下搅拌1.5~2.5小时，然后冷却结晶；温度降至5~10 ℃时离心，离心母液通过蒸馏回收乙醇，回收的乙醇套用至结晶，离心固体为五乙酰熊果苷，经双锥干燥后待用，五乙酰熊果苷得率在70%以上；

S4.醇解：将甲醇1900~2200kg从计量槽通过泵打入3000 L反应釜中，再迅速投入五乙酰熊果苷560~600kg，充氮气，然后升温，釜内温度达到45~55℃时加入甲醇钠2~5kg，升温至60~70℃进行加热回流反应，反应时间3~4小时；

S5.中和脱色：将醇解反应产物打入中和脱色釜中，降温至23~28℃，用乙酸调节pH值至6~7，加入活性炭0.5~1.5kg脱色，搅拌0.5~1.5小时；然后通入过滤器过滤，将滤液打入蒸馏釜中，夹套温度升至70℃常压脱溶至大部分脱完，开真空泵减压脱除剩余溶剂，脱除的甲醇和乙酸甲酯经精馏后分别回收；

S6.重结晶：将乙酸甲酯800~1200 kg以及完成脱溶的滤液加入到打浆釜中，

加热至45~55℃打浆1.5~2.5小时，随后搅拌降温至5~10℃离心，得到的滤饼为熊果苷粗品；在熊果苷粗品中加入800~1200g纯化水，加热至60~70℃溶解，过滤，然后冷却结晶（经自然降温、冷盐水缓慢降温），结晶过程伴随搅拌；当温度降至5~10℃时离心，离心出的固体经干燥得熊果苷成品，熊果苷成品的得率在80%以上，纯度在98%以上。

实施例2

本实施例提供一种熊果苷的合成工艺，为实施例1方案的进一步优选，具体包括以下步骤：

S1.缩合：将二氯甲烷1300kg从计量槽通过泵打入3000 L反应釜中，投入单乙酰对苯二酚220 kg、五乙酰葡萄糖530kg，加盖密封，降温至5~10 ℃滴加三氟化硼乙酸溶液，滴加一小时，滴完之后停冷盐水，夹套温度升至45℃进行加热回流反应，反应时间6小时；

S2.洗涤：缩合反应结束温度降至20℃以下后，将反应产物打入水洗釜中，在反应产物中加入纯化水600kg进行水洗；分液，弃去水层，有机层打入水洗釜中，在有机层中加入400kg浓度2%的NaOH水溶液进行碱洗，控制水层pH在7~8；分液，弃去水层，有机层入脱溶打浆釜中，外温控制在45℃常压蒸馏，脱出大部分二氯甲烷，再减压蒸馏脱出剩余二氯甲烷，总时间控制在7小时，回收二氯甲烷；

S3.结晶：在有机层中加入无水乙醇1000kg，45~55℃下搅拌2小时，然后冷却结晶；温度降至5℃时离心，离心母液通过蒸馏回收乙醇，回收的乙醇套用至结晶，离心固体为五乙酰熊果苷，经双锥干燥后待用，五乙酰熊果苷的得率为88.5%；

S4.醇解：将甲醇2000kg从计量槽通过泵打入3000 L反应釜中，再迅速投入五乙酰熊果苷580kg，充氮气，然后升温，釜内温度达到50℃时加入甲醇钠3kg，升温至65℃进行加热回流反应，反应时间3.5小时；

S5.中和脱色：将醇解反应产物打入中和脱色釜中，降温至25℃，用乙酸调节pH值至6.5，加入活性炭1kg脱色，搅拌1小时；然后通入过滤器过滤，将滤液打入蒸馏釜中，夹套温度升至70℃常压脱溶至大部分脱完，开真空泵减压脱除剩余溶剂，脱除的甲醇和乙酸甲酯经精馏后分别回收；

S6.重结晶：将乙酸甲酯1000kg以及完成脱溶的滤液加入到打浆釜中，加热至50℃打浆2小时，随后搅拌降温至5℃离心，得到的滤饼为熊果苷粗品；在熊果苷粗品中加入1000g纯化水，加热至65℃溶解，过滤，然后冷却结晶（经自然降温、冷盐水缓慢降温），结晶过程伴随搅拌；当温度降至5℃时离心，离心出的固体经干燥得熊果苷成品，熊果苷的得率为89.0%，高效液相色谱法测定熊果苷成品的纯度为99.5%。

对比例1

一种熊果苷的合成工艺，基本同实施例1，区别仅在于：步骤S1中，采用三氟化硼***和三乙胺作为催化剂。五乙酰熊果苷的得率不到65%；熊果苷的得率在80%以上，熊果苷的纯度不到95%，可见三氟化硼乙酸作为催化剂相比于三氟化硼***和三乙胺具有明显优势。

对比例2

一种熊果苷的合成工艺，基本同实施例2，区别仅在于：步骤S4中，在甲醇中加入甲醇钠前，未充氮气。熊果苷的得率为78.9%，纯度99.3%，可见充氮气有助于醇解反应的充分进行。

对比例3

一种熊果苷的合成工艺，基本同实施例2，区别仅在于：步骤S2中，有机层经过减压蒸馏回收二氯甲烷，步骤S5中，滤液经减压蒸馏脱除甲醇和乙酸甲酯。五乙酰熊果苷的得率为73.4%；熊果苷的得率为75.6%，熊果苷的纯度为98.1%，可见常压蒸馏结合减压蒸馏进行脱溶，能够有效减少产物损失。

本具体实施方式仅仅是对本发明的解释，并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读了本发明的说明书之后所做的任何改变，只要在本发明权利要求书的范围内，都将受到专利法的保护。

Claims (8)

1.一种熊果苷的合成工艺，其特征在于：熊果苷采用以下合成路径：以单乙酰对苯二酚和五乙酰葡萄糖为原料，二氯甲烷为溶剂，三氟化硼乙酸为催化剂，进行缩合反应得到五乙酰熊果苷；五乙酰熊果苷经过甲醇和甲醇钠脱乙酰基得到熊果苷。

2.根据权利要求1所述的熊果苷的合成工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：

S1.缩合：将二氯甲烷1200~1500kg打入反应釜中，投入单乙酰对苯二酚200~230 kg、五乙酰葡萄糖510~540kg，加盖密封，降温至5~10 ℃滴加三氟化硼乙酸溶液，滴加一小时，滴完之后停冷却液，夹套温度升至40~50℃进行加热回流反应，反应时间5~7小时；

S2.洗涤：缩合反应结束温度降至20℃以下后，在反应产物中加入纯化水550~650kg进行水洗；分液，弃去水层，在有机层中加入350~450kg浓度1~3%的NaOH水溶液进行碱洗，控制水层pH在7~8；分液，弃去水层，有机层经过蒸馏回收二氯甲烷；

S3.结晶：在有机层中加入无水乙醇800~1200kg，45~55℃下搅拌1.5~2.5小时，然后冷却结晶；温度降至5~10 ℃时离心，离心母液通过蒸馏回收乙醇，回收的乙醇套用至结晶，离心固体为五乙酰熊果苷，经双锥干燥后待用；

S4.醇解：将甲醇1900~2200kg打入反应釜中，再投入五乙酰熊果苷560~600kg，然后升温，釜内温度达到45~55℃时加入甲醇钠2~5kg，升温至60~70℃进行加热回流反应，反应时间3~4小时；

S5.中和脱色：将醇解反应产物降温至23~28℃，用乙酸调节pH值至6~7，加入活性炭0.5~1.5kg脱色，搅拌0.5~1.5小时；然后过滤，滤液经蒸馏脱除甲醇和乙酸甲酯；

S6.重结晶：将乙酸甲酯800~1200 kg加入滤液中，加热至45~55℃打浆1.5~2.5小时，随后搅拌降温至5~10℃离心，得到的滤饼为熊果苷粗品；在熊果苷粗品中加入800~1200g纯化水，加热至60~70℃溶解，过滤，然后冷却结晶，结晶过程伴随搅拌；当温度降至5~10℃时离心，离心出的固体经干燥得熊果苷成品。

3.根据权利要求2所述的熊果苷的合成工艺，其特征在于：步骤S2中，所述的有机层依次经过常压蒸馏、减压蒸馏脱除二氯甲烷，常压蒸馏的温度控制在45℃，常压蒸馏和减压蒸馏的总时间控制在6~8小时。

4.根据权利要求2所述的熊果苷的合成工艺，其特征在于：步骤S5中，所述的滤液依次经过常压蒸馏、减压蒸馏脱除甲醇和乙酸甲酯，常压蒸馏的温度控制在70℃。

5.根据权利要求2或4所述的熊果苷的合成工艺，其特征在于：步骤S5中，脱除的甲醇和乙酸甲酯经精馏后分别回收。

6.根据权利要求2所述的熊果苷的合成工艺，其特征在于：步骤S4中，加入甲醇钠前在反应釜中充入氮气。

7.根据权利要求2所述的熊果苷的合成工艺，其特征在于：步骤S6中，所述的冷却结晶过程经自然降温、冷盐水降温至5~10℃。

8.根据权利要求2所述的熊果苷的合成工艺，其特征在于：步骤S1中，所述的冷却液为冷盐水。