CN102040636A - α-D-葡萄糖五乙酸酯合成β-熊果苷 - Google Patents
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Abstract
本发明以α-D-葡萄糖五乙酸酯为原料合成关键中间体4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯,从而合成β-熊果苷。开发用以α-D-葡萄糖五乙酸酯这样的新原料或利用这样的副产物合成β-熊果苷的新方法和新工艺。
Description
技术领域
本发明属于合成β-熊果苷工艺中原料的开发,涉及以α-D-葡萄糖五乙酸酯为原料代替β-D-葡萄糖五乙酸酯合成β-熊果苷,作为新原料的α-D-葡萄糖五乙酸酯是合成β-D-葡萄糖五乙酸酯的副产物。
背景技术
熊果苷(Arbutin)化学名为4-羟基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷,是从植物中分离得到的天然活性物质。早在1930年就有报道,厚叶岩白菜(Bergenia Crassifolia)的叶中含有熊果苷,以后相继在鸟饭树(Blueberry)、越橘(Cranberry)、熊果(Bearberry)和梨树的叶中发现熊果苷。
长期以来许多学者研究熊果苷的化学合成。1980年代中期涌现大量有关专利,1990年代起,熊果苷开始用于化妆品。如今,熊果苷作为化妆品的皮肤美白剂,在化妆品美白功能性添加剂中占据重要地位。
早期采用葡萄糖为起始原料,经乙酰化得到β-D-葡萄糖五乙酸酯(以下简称β-五乙酰糖),进而经溴代糖合成熊果苷,这个方法原料贵、中间体不稳定,作为生产工艺是不可取的。
1938年Helferich和Reischel报道,以4-MeC6H4SO3H为催化剂,将4-HOC6H4OBz和β-五乙酰糖缩合得β-苄氧苯基四乙酰糖苷。后者经水解得熊果苷。
由于受β-五乙酰糖的2-乙酰氧基邻位基效应的影响,β-五乙酰糖的化学活泼性强于α-D-葡萄糖五乙酸酯(以下简称α-五乙酰糖),所以通常都采用β-五乙酰糖直接合成糖苷。其工业生产采用3步合成工艺:1)葡萄糖用乙酐乙酰化得β-五乙酰糖;2)后者与对苯二酚反应得4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯,为方便获得结晶和纯化,经乙酐乙酰化,得到关键中间体4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯;3)后者氨解得产物β-熊果苷。这已经成为经典的生产工艺。
该工艺的关键之处在于:1)熊果苷的中间体β-五乙酰糖的β-构型是必需的,它的纯度和质量十分重要,是第二步成苷好坏的关键因素;2)β-五乙酰糖的合成需要6~9倍的乙酐,乙酐的消耗是原料成本的关键。其中,β-五乙酰糖的合成采用乙酸钠为催化剂,在这样的条件下,得到β-五乙酰糖粗品,精制后,所得的β-五乙酰糖收率为65%,,副产物为α-五乙酰糖,约25%。
上述现状和分析表明,研发更易得、更便宜的原料用于合成关键中间体4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯。开发用这样的新原料合成β-葡萄糖苷的新方法和新工艺是十分有益的,同时符合国际上所倡导的低碳和清洁生产的方针,有很大的经济和社会效益。
发明内容
本发明通过周密的研究解决了上述关键问题,用α-五乙酰糖合成关键中间体4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯,从而合成β-熊果苷。开发用α-五乙酰糖这样的新原料或利用这样的副产物合成β-熊果苷的新方法和新工艺。
长期以来,许多文献关注用各种不同的催化剂获得所期望的α-或β-构型的糖及糖苷。通常用各种不同的酸作催化剂获得α-或β-构型的糖苷。有时在指定构型中发生误判。Kurosu等用微生物发酵方法获得α-熊果苷,将它的核磁共振氢谱与β-熊果苷的光谱作了比较,清楚地表明,可以用1HNMR中1-H的偶合常数判断熊果苷的α-或β-构型,即α-熊果苷1-H的J=3.7Hz,而β-熊果苷1-H的J=7Hz~9Hz。生产中得到的β-熊果苷,其核磁共振氢谱与上述结果一致。
由于受β-五乙酰糖的2-乙酰氧基邻位基效应的影响,β-五乙酰糖的化学活泼性强于α-五乙酰糖,所以现行生产工艺通常都采用β-五乙酰糖直接合成糖苷。β-五乙酰糖的合成需要6~9倍的乙酐,乙酐的消耗是原料成本的关键。其中,β-五乙酰糖的合成采用乙酸钠为催化剂,在这样的条件下,得到β-五乙酰糖粗品,精制后,所得的β-五乙酰糖收率为65%,,副产物为α-五乙酰糖,约25%。后者作为废物待处,极大地增加了原材料的消耗和生产成本。
β-熊果苷的合成,国内外均有大量文献报道,这些报道表明,β-熊果苷的合成多采用葡萄糖为起始原料,经乙酰化得到β-五乙酰糖,进而反应得到β-熊果苷。但以α-五乙酰糖为起始原料合成β-熊果苷,未见文献报道。
本发明采用α-五乙酰糖合成β-熊果苷。α-五乙酰糖可以是生产β-五乙酰糖的副产物,也可以采用葡萄糖为起始原料,经乙酰化得到。催化剂为氯化锌等各种无机或有机的路易斯酸(Lewis acid),适当的溶剂包括甲苯等各种非极性、极性的有机溶剂,或它们的混合溶剂。同时应该理解,本发明并不限于所例举的那些特定的描述。
具有本发明特征的用α-五乙酰糖合成关键中间体4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯,从而合成β-熊果苷,其合成路线如下。
α-五乙酰糖(1)得自β-熊果苷生产中合成β-五乙酰糖的副产物,或用葡萄糖为起始原料,经乙酰化得到。两种途径所得到的α-五乙酰糖(1)有相同的理化性质,熔点111~112℃,[α]D 20+102(C=1,CHCl3)。两种途径获得的α-五乙酰糖(1)分别用于合成关键中间体(2)继而合成β-熊果苷(3),获得同样的结果。
根据本发明,将溶剂如甲苯、己烷、其他溶剂或混合溶剂、α-五乙酰糖(1)、对苯二酚、催化剂氯化锌或对甲苯磺酸等反应,温度为30~160℃,反应1~6h,得到4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯,或在缩合反应完成后加入乙酐得到4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷(2)。用常规氨解得到β-熊果苷粗品,水精制得β-熊果苷(3)。
由α-五乙酰糖(1)合成的(2)继而合成的(3),所得化合物(2)和(3)的熔点和1HMR等理化性质与文献所示一致,与常规的以β-五乙酰糖为原料合成β-熊果苷所得的结果一致。(2)的熔点145~146℃,1HMR(400MHz,CDCl3):δ7.00(4H,s,Ph),5.23-5.27(1H,m),5.14-5.18(1H,m),5.03-5.04(1H,m),4.27-4.30(1H,m),4.15-4.18(1H,m),3.83-3.85(1H,m),2.28(3H,s,PhOCOCH3),2.04-2.07(12H,m,COCH3)。(3)的熔点199~200℃,1HMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.61(1H,S,Ar-OH),6.87(2H,d,ArH),6.67(2H,d,ArH),5.25(1H,d,2-OH),5.05(1H,d,3-OH),4.99(1H,d,4-OH),4.65(1H,d,J=7.4,1-H),4.56(1H,t,6-OH),3.69(1H,m,6-CH),3.46(1H,m,6-CH),3.24(1H,m,3-H),3.19(1H,m,5-H),3.15(1H,m,4-H)。
具体实施方式
以下实施例在于举例说明而非限制本发明。
实施例1 用α-五乙酰糖(1)合成4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯(2)
在反应瓶中加入甲苯45ml,β-五乙酰糖(1)18.8g(0.048mol),对苯二酚5.5g(0.05mol),氯化锌1.8g(0.013mol),加热反应4h。加入乙酐9.5g(0.093mol),继续反应1h,冷却等待固体充分析出。分出有机层。用30ml乙醇重结晶固体,干燥,得4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯(2)6.9g,熔点145~146℃,1HMR(400MHz,CDCl3):δ7.00(4H,s,Ph),5.23-5.27(1H,m),5.14-5.18(1H,m),5.03-5.04(1H,m),4.27-4.30(1H,m),4.15-4.18(1H,m),3.83-3.85(1H,m),2.28(3H,s,PhOCOCH3),2.04-2.07(12H,m,COCH3)。
实施例2 用4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯(2)合成β-熊果苷(3)
在反应瓶中加入甲醇25ml和(2)6.9g,冷却至5℃,通入氨气,维持温度10℃以下,反应3h,放置过夜。减压浓缩,加入氯仿90ml,搅拌,使β-熊果苷充分析出,水重结晶,得产物2.7g。熔点199~200℃,1HMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.61(1H,S,Ar-OH),6.87(2H,d,ArH),6.67(2H,d,ArH),5.25(1H,d,2-OH),5.05(1H,d,3-OH),4.99(1H,d,4-OH),4.65(1H,d,J=7.4,1-H),4.56(1H,t,6-OH),3.69(1H,m,6-CH),3.46(1H,m,6-CH),3.24(1H,m,3-H),3.19(1H,m,5-H),3.15(1H,m,4-H),[α]D 25=-64°(C=3.0,H2O)。
Claims (6)
1.一种以α-D-葡萄糖五乙酸酯为原料合成β-熊果苷的新方法和新工艺。
2.根据权利要求1所述的方法和工艺,原料α-D-葡萄糖五乙酸酯可以是生产β-五乙酰糖的副产物,也可以采用葡萄糖为起始原料,经乙酰化得到。
3.根据权利要求1和2所述工艺和原料,以α-D-葡萄糖五乙酸酯为原料合成4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯,进而合成β-熊果苷。
4.根据权利要求1和2所述工艺和原料,将以α-D-葡萄糖五乙酸酯为原料合成的4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯乙酰化,得4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯,进而合成β-熊果苷。
5.根据权利要求3和4所述工艺和原料,在以α-D-葡萄糖五乙酸酯为原料合成4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯的反应中,所用的溶剂为包括甲苯、己烷或各种非极性、极性的有机溶剂,或它们的混合溶剂。
6.根据权利要求3和4所述工艺和原料,在以α-D-葡萄糖五乙酸酯为原料合成4-羟基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯或4-乙酰氧基苯基-β-葡萄糖苷四乙酸酯的反应中,所用的催化剂为氯化锌或对甲苯磺酸等各种无机或有机的路易斯酸(Lewis acid)。
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