CN115942934A - 卟啉症的预防或治疗剂 - Google Patents
卟啉症的预防或治疗剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115942934A CN115942934A CN202180041935.2A CN202180041935A CN115942934A CN 115942934 A CN115942934 A CN 115942934A CN 202180041935 A CN202180041935 A CN 202180041935A CN 115942934 A CN115942934 A CN 115942934A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrrolidin
- day
- porphyria
- methoxyphenyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
用于治疗或预防卟啉症的药物,其将1‑{2‑[(3S,4R)‑1‑{[(3R,4R)‑1‑环戊基‑3‑氟‑4‑(4‑甲氧基苯基)吡咯烷‑3‑基]羰基}‑4‑(甲氧基甲基)吡咯烷‑3‑基]‑5‑(三氟甲基)苯基}哌啶‑4‑甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分,1‑{2‑[(3S,4R)‑1‑{[(3R,4R)‑1‑环戊基‑3‑氟‑4‑(4‑甲氧基苯基)吡咯烷‑3‑基]羰基}‑4‑(甲氧基甲基)吡咯烷‑3‑基]‑5‑(三氟甲基)苯基}哌啶‑4‑甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为50~500mg/天。
Description
技术领域
本发明涉及使用了具有黑皮质素受体(MCR)激动活性(激动剂活性)的化合物的用于治疗或预防卟啉症的药物组合物。
背景技术
由太阳照射的光之中,波长300nm以下的光线被平流层的臭氧层吸收,因此到达地面上的太阳光为300nm以上的紫外线、可见光线、红外线。作为晒到太阳光线时所产生的生理反应,有由于日光性皮肤炎(晒伤)、长期曝露而产生的被称为光老化的皮肤变化(皱纹、松弛、色素斑)等。另一方面,由于健康人不会起反应的程度的光照射而产生皮肤炎等病变的疾病被称为光照性皮肤病。已知卟啉症为光照性皮肤病中的一种。
卟啉症是由于血红素代谢酶的活性降低使得卟啉体或其前体蓄积而发病的疾病。作为症状,除了光线过敏(晒伤、烫伤样症状)之外,有时还伴有消化道症状、神经症状等。若一旦发病,则症状持续终生的情况较多,而另一方面,并没有根治疗法,遮光等对症疗法为主要的治疗方法。
例如,在专利文献1中,公开了以红细胞生成性原卟啉症等光照性皮肤病的治疗为目的而使用阿法诺肽(Afamelanotide)等MCR激动剂肽,但由于阿法诺肽并非MC1R选择性激动剂,因此担心会出现副作用。另外,由于其为肽,因此不能经口施予,另外,存在半衰期短而需要由医疗从业者定期实施皮下埋植等问题。
另一方面,在专利文献2中,公开了1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸等吡咯烷化合物或其医药上可容许的盐、它们的溶剂合物或水合物、共晶等具有优异的MCR、尤其是MC1R的激活作用。另外,在专利文献2中,公开了该化合物在与MCR、尤其是MC1R的激活相关的各种疾病或症状的预防或治疗中有用,还记载了原卟啉症作为对象疾病,但对于具体的施予量并无记载。
此外,在专利文献3中,公开了1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸的共晶。但是,并未记载将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸的共晶用于卟啉症的治疗时的具体的施予量。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO2008/025094
专利文献2:WO2015/182723
专利文献3:WO2020/138481
发明内容
发明所要解决的课题
卟啉症的根本性的治疗方法少,为了避免症状的出现、或者缓解症状,防止皮肤曝露在日光下的方法已成为主流。特别是已知罹患了由可见光诱发的光照性皮肤病的患者还存在忌避白天的外出的倾向,显著损害患者的生活质量(QOL)。
如上所述,虽然开发了MCR的配体即α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)的类似物作为红细胞生成性原卟啉症等光照性皮肤病等的治疗剂(专利文献1),但其并非MC1R的选择性激动剂,另外,由于其为肽而不能经口施予,此外,由于在人体内的消失快而需要定期的埋植。
因此,正在寻求能更安全且对患者无负担地有效进行治疗的、用于治疗或预防卟啉症的药物组合物。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为解决上述课题而进行了深入研究。其结果是,针对1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶,发现了在人的临床试验中特别有效的施予量,发现在该施予量下,能够对包括红细胞生成性原卟啉症(Erythropoietic protoporphyria(EPP):也被称为红细胞生成性原卟啉症)、X连锁卟啉症的卟啉症发挥优异的治疗或预防效果。特别是成功发现了不仅在太阳光线强且日照时间也长的季节(例如北半球的春、夏等季节)、而且在太阳光线减弱且日照时间也变短的季节(例如北半球的秋、冬等季节)中也相对于安慰剂显著地发挥药效、即在一整年内都能有效地治疗或预防卟啉症的用量。此外,虽然在临床试验中确认了作为现有药物的阿法诺肽对曝露于直射日光时的症状的治疗效果,但已确认到:在本发明的用量下,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶不仅对于直射日光,而且对于因即使待在室内等也会被晒到的间接性的太阳光线(indirectsunlight)下的曝露而引起的症状也能发挥治疗效果。基于这些见解而完成了本发明。
本发明提供用于治疗或预防红细胞生成性原卟啉症、X连锁卟啉症等卟啉症的药物,所述药物将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为50~500mg/天,优选为100~300mg/天。
本发明提供用于治疗或预防红细胞生成性原卟啉症、X连锁卟啉症等卟啉症的方法,所述方法包括将有效量的1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶施予至需要治疗或预防的对象的工序,前述有效量为50~500mg/天,优选为100~300mg/天。
本发明提供1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶,其为用于治疗或预防红细胞生成性原卟啉症、X连锁卟啉症等卟啉症的、1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为50~500mg/天,优选为100~300mg/天。
本发明提供1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶在用于治疗或预防红细胞生成性原卟啉症、X连锁卟啉症等卟啉症的药物的制造中的用途,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为50~500mg/天,优选为100~300mg/天。
发明效果
根据本发明,在一整年内不论室内·室外而在任何环境中均能够治疗、预防卟啉症。1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶可经口施予,并且人的体内动态也良好,另外,由于是MC1R选择性的化合物,因此副作用少,能够安全且对患者无负担地有效进行卟啉症的治疗、预防。特别是通过以特定的用量施予1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶,从而在一整年内不论室内·室外均能够针对包括红细胞生成性原卟啉症、X连锁卟啉症的卟啉症发挥优异的治疗效果(其包括光毒性呈现时间(也称为到光毒性相关征兆呈现为止的时间、或到前驱症状为止的时间)的延长、疼痛事件的减少、QOL提高等)。
具体实施方式
以下,对本发明进行说明。
<有效成分>
关于作为本发明的药物的有效成分的、1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶,记载于专利文献2中,可以利用专利文献2中记载的方法等进行制造。另外,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸与磷酸的共晶可以利用常规方法取得,例如,也可以利用专利文献3中记载的方法得到。
需要说明的是,本说明书中,称为“1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶”的施予量或“化合物A”的施予量的情况下,表示以1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸即游离体计的量。
<医药用途>
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶具有优异的MC1R激动剂活性,由此,在一整年内在任何环境中均对卟啉症发挥包括光毒性呈现时间的延长、疼痛事件的减少、QOL提高等在内的优异的治疗及预防效果。
另外,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶在特定的患者组(红细胞原卟啉IX水平的基线中值为1980.50mcg/dL以上的患者组)中显示出特别优异的对光毒性呈现时间的延长效果,对卟啉症发挥优异的治疗及预防效果。
此外,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶在特定的患者组(黑色素密度的中值为3.0915以上的患者组)中不依赖于用量地显示出优异的对光毒性呈现时间的延长效果,另外,在特定的患者组(黑色素密度的中值小于3.0915的患者组)中在特定的用量(优选单日用量为300mg)下显示出优异的对光毒性呈现时间的延长效果,对卟啉症发挥优异的治疗及预防效果。
因此,含有1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分的药物对于治疗或预防卟啉症而言是有用的。
作为卟啉症,可举出红细胞生成性原卟啉症、X连锁卟啉症、先天性红细胞生成性卟啉症、变异性卟啉症、急性间歇性卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、遗传性粪卟啉症等。
需要说明的是,此处所谓的红细胞生成性原卟啉症中也包括先天性红细胞生成性原卟啉症。
所谓光毒性呈现时间,是指到呈现光毒性相关征兆(或者也简称为征兆)为止的时间。也称为到前驱症状为止的时间。作为光毒性相关征兆、征兆或前驱症状,可举出灼热感(Burning)、刺痛感(Tingling)、发痒感(Itching)、螫刺感(Stinging)等。
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸可以以游离的形态、或者以它们的医药上可容许的盐或共晶的形态供于医药用途。
此处,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶包括分子内盐、加成物、以及它们的溶剂合物或水合物、多晶型等中的任意。
作为医药上可容许的盐、共晶、分子内盐、加成物等,例如,可举出包含盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸这样的无机酸、乙酸、富马酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或马来酸这样的有机酸等的物质。特别优选为与磷酸的共晶。
可以将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶中的1种或2种以上直接施予至患者,但优选可以将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶与医药及制剂学上可容许的添加物混合,以本领域技术人员公知的形态的制剂的形式提供。
作为医药及制剂学上可容许的添加物,可以使用通常用于制造医药的适当的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质及等渗剂等。例如,作为赋形剂,可以使用葡萄糖、乳糖、D-甘露糖醇、淀粉、或结晶纤维素等,作为崩解剂,可以使用羧甲基纤维素、淀粉、或羧甲基纤维素钙等,作为粘合剂,可以使用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或明胶等,作为润滑剂,可以使用硬脂酸镁或滑石等,作为包衣剂,可以使用羟丙基甲基纤维素、白糖、聚乙二醇或氧化钛等,作为基材,可以使用凡士林、液体石蜡、聚乙二醇、明胶、高岭土、甘油、纯化水、或硬脂等。除此以外,在适合于注射或点滴用途的制剂中,可以使用:注射用蒸馏水、生理盐水、丙二醇等水性或可构成用时溶解型注射剂的溶解剂或助溶剂;葡萄糖、氯化钠、D-甘露糖醇、甘油等等渗剂;无机酸、有机酸、无机碱或有机碱等pH调节剂等制剂用添加物。
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶可以与上述的添加物一起制备成适当的施予形态(粉末剂、注射剂、片剂、胶囊剂或局部外用剂等),然后利用与该施予形态相应的适当的施予方法(例如静脉内施予、经口施予、经皮施予或局部施予等)施予至患者(人或动物)。其中,优选经口施予。
包含1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的药物的施予量是低毒性且能够安全使用、并且在一整年内不论室内·室外均能够对卟啉症发挥治疗效果或预防效果的量,以1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的量计,为50~500mg/天,更优选为80~400mg/天,特别优选为100~300mg/天,例如,可例示100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或它们之间的施予量。
特别优选经口施予,包含1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的药物以经口的方式、按照以1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的量计为50~500mg/天、优选为80~400mg/天、更优选为100~300mg/天、具体而言为100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或它们之间的施予量来施予。特别优选按照100mg/天、200mg/天或300mg/天的施予量来施予。
进一步优选将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸与磷酸的共晶按照以1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸的量计为100mg/天或300mg/天的施予量来施予。
另外,还优选将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸与磷酸的共晶按照以1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸的量计为100mg/天或200mg/天的施予量来施予。
作为其他方式,可举出:将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸与磷酸的共晶按照以1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸的量计为100mg/天的施予量来施予。
作为其他方式,可举出:将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸与磷酸的共晶按照以1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸的量计为200mg/天的施予量来施予。
作为其他方式,可举出:将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸与磷酸的共晶按照以1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸的量计为300mg/天的施予量来施予。
如以下的实施例中记载的那样,表明了与安慰剂相比,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的单日用量100mg或300mg对于红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者发挥光毒性呈现时间的延长、疼痛事件的减少、QOL提高等治疗效果。特别是在红细胞原卟啉IX水平的基线中值为1980.50mcg/dL以上的患者组中,对光毒性呈现时间的延长的效果在单日用量100mg及300mg中的任意用量下均较之安慰剂在统计学上显著。另外,在黑色素密度的中值为3.0915以上的患者组与小于3.0915的患者组之间进行比较时,在前者中,在单日用量100mg及300mg中的任意用量下均同样地延长了光毒性呈现时间,但在后者中,在单日用量300mg的患者组中进一步延长了光毒性呈现时间。
另外,在1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的单日用量100mg或200mg下也确认到了对红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者的治疗效果。
虽然在专利文献2或专利文献3中也记载了红细胞生成性原卟啉症作为对象疾病,但对于具体的施予量并无记载,没有任何关于本发明中通过按照包含此次临床试验中所确定的100mg/天或300mg/天的用量、例如50~500mg/天、优选80~400mg/天、更优选100~300mg/天这样的施予量来施予从而在一整年内不论室内·室外均有效地对红细胞生成性原卟啉症发挥优异的治疗效果(其包括光毒性呈现时间的延长、疼痛事件的减少、QOL提高等)的记载。
即,在本发明的一个方式中,可提供用于治疗或预防卟啉症的药物,其被施予至卟啉症患者,所述药物将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分,对于卟啉症患者而言,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为:50~500mg/天、优选为80~400mg/天、更优选为100~300mg/天、具体而言为100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或它们之间的施予量。
作为本发明的另一个方式,可提供用于治疗或预防红细胞生成性原卟啉症、X连锁卟啉症的药物,其被施予至红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者,所述药物将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分,对于红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者而言,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为:50~500mg/天、优选为80~400mg/天、更优选为100~300mg/天、具体而言为100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或它们之间的施予量。
作为本发明的另一个方式,可提供用于延长红细胞生成性原卟啉症、X连锁卟啉症中的光毒性呈现时间(或到前驱症状为止的时间)、以及/或者减少疼痛事件的药物,其被施予至红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者,所述药物将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分,对于红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者而言,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为:50~500mg/天、优选为80~400mg/天、更优选为100~300mg/天、具体而言为100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或它们之间的施予量。
作为本发明的另一个方式,可提供用于治疗或预防包括红细胞生成性原卟啉症、X连锁卟啉症等的卟啉症的药物,其被施予至红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者,所述药物将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分,特别是对于红细胞原卟啉IX水平的基线中值为1980.50mcg/dL以上的红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者而言,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为:50~500mg/天、优选为80~400mg/天、更优选为100~300mg/天、具体而言为100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或它们之间的施予量。
作为本发明的另一个方式,可提供用于治疗或预防包括红细胞生成性原卟啉症、X连锁卟啉症等的卟啉症的药物,其被施予至红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者,所述药物将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分,特别是对于黑色素密度的中值为3.0915以上的红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者而言,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为:50~500mg/天、优选为80~400mg/天、更优选为100~300mg/天、具体而言为100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或它们之间的施予量。
作为本发明的另一个方式,可提供用于治疗或预防包括红细胞生成性原卟啉症、X连锁卟啉症等的卟啉症的药物,其被施予至红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者,所述药物将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分,特别是对于黑色素密度的中值小于3.0915的红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者而言,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为50~500mg/天、优选为80~400mg/天、更优选为100~300mg/天、进一步优选为200~300mg/天、具体而言为100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或它们之间的施予量,更优选为150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天或它们之间的施予量。
实施例
以下,举出实施例来具体说明本发明,但本发明的方式并不限定于以下实施例的方式。
实施例中使用的化合物A为以下的化合物。
包含1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸和磷酸的共晶
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸利用专利文献2中记载的方法来制造,与磷酸的共晶利用以下的方法来制造。
即,向1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸1/2乙烷-1,2-二磺酸(19.3kg)的乙酸乙酯(86.6kg)悬浮液中,于20~30℃依次加入碳酸钾(3.4kg)的水(77.0L)溶液及水(19.3L),将混合物搅拌10分钟。静置后,除去水层,将有机层用水(96.3L)清洗2次。将有机层浓缩至35L后,加入乙醇(75.9kg),浓缩至35L。用乙醇(30.3kg)稀释后,过滤不溶物,用乙醇(75.6kg)清洗。将滤洗液浓缩至35L,用乙醇(17.9kg)稀释。于20~30℃依次加入24%氢氧化钠水溶液(6.1kg)及水(15.6kg),于20~30℃将混合物搅拌5小时。于20~40℃依次加入磷酸(8.5kg)的水(28.9L)溶液及水(115.5L)。于30~40℃加入化合物A(0.48kg)作为晶种,搅拌19.5小时后,冷却至20℃。滤出固体,将该固体用水(96.3L)清洗。于50℃以下对固体进行干燥后,进行粉碎,得到化合物A(17.5kg)。
所取得的化合物A使用IR进行鉴定。
实施例1
以红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者为对象的化合物A的临床试验中的到呈现光毒性相关征兆为止的时间
以成年男女的红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者为对象,在随机双盲临床试验中施予化合物A16周。作为临床效果的主要评价项目,评价了在日出后1小时至日落前1小时之间直到由光线曝露(其不限于直接日光,还包括间接日光)引起的征兆最初呈现为止的时间。
对于红细胞原卟啉IX水平的基线中值而言,分出血液中的红细胞,测定原卟啉IX水平从而求出。
对于黑色素密度的中值而言,在前额、左脸颊、右内侧上臂部、左内侧前臂部、腹部右侧及臀部左侧这6个部位的皮肤上,使用分光光度计进行测定从而求出。
将服用安慰剂的35例、1天1次经口服用化合物A 100mg的33例、1天1次经口服用化合物A 300mg的34例在16周的时间点的评价结果示于表1。在化合物A的100mg及300mg施予组中,与施予安慰剂相比分别观察到53.8分钟、62.5分钟这样显著的时间延长。
[表1]
在红细胞原卟啉IX水平的基线中值为1980.50mcg/dL以上的患者组中对上述项目进行分析时可知,施予化合物A 100mg时的一天中到最初呈现征兆为止的时间的最小二乘均值(分钟)为69.3分钟(P值为0.020),施予300mg时的一天中到最初呈现征兆为止的时间的最小二乘均值(分钟)为82.6分钟(P值为0.003),即均在统计学上是显著的。在红细胞原卟啉IX水平的基线中值小于1980.50mcg/dL的患者组中也确认到延长一天中到最初呈现征兆为止的时间的倾向。
另外,分成黑色素密度的中值为3.0915以上的患者组和小于3.0915的患者组来对上述项目进行分析时可知,在前者中,施予100mg时的一天中到最初呈现征兆为止的时间的最小二乘均值(分钟)为85.0分钟(P值<0.001),在施予300mg时为80.3分钟(P值为0.002),与之相对,在后者中,施予100mg时的一天中到最初呈现征兆为止的时间的最小二乘均值(分钟)为23.2分钟(P值为0.499),在施予300mg时为63.7分钟(P值为0.051),即在300mg时延长到呈现光毒性相关征兆为止的时间的效果更大。
实施例2
在春夏初次服用了化合物A的亚组和在秋冬初次服用了化合物A的亚组的红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者中的、到呈现光毒性相关征兆为止的时间(临床主要评价项目)
在北半球实施了以下的试验。将在春夏初次服用了化合物A的亚组(服用安慰剂的20例,1天1次经口服用化合物A 100mg的18例,1天1次经口服用化合物A 300mg的18例)及在秋冬初次服用了化合物A的亚组(服用安慰剂的15例,1天1次经口服用化合物A 100mg的15例,1天1次经口服用化合物A 300mg的16例)在16周的时间点的评价结果示于表2。在春夏的亚组中,在化合物A的100mg及300mg施予组中,与施予安慰剂相比分别观察到54.4分钟、42.2分钟这样的时间延长,在秋冬的亚组中,在化合物A的100mg及300mg施予组中,与施予安慰剂相比分别观察到52.8分钟、95.8分钟这样显著的时间延长。与季节无关地,化合物A的100mg及300mg施予组均观察到时间延长。
[表2]
实施例3
在以红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者为对象的化合物A的临床试验中的16周评价期间内患者记录于电子日记中的疼痛事件数
以成年男女的红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者为对象,在随机双盲临床试验中施予化合物A16周。作为其他的临床效果的评价项目,由患者自身在电子日记中记录16周评价期间内的疼痛事件数。
将服用安慰剂的23例、1天1次经口服用化合物A 100mg的24例、1天1次经口服用化合物A 300mg的24例的评价结果示于表3。评价期间内的疼痛发作率在安慰剂施予组、化合物A的100mg施予组、化合物A的300mg施予组各组中为7.5、3.3以及3.5,由此表明,与安慰剂施予组相比,在化合物A的100mg及300mg施予组中,疼痛事件显著地分别减少了60%、50%(表3)。
[表3]
项目 | 安慰剂 | 化合物A 100mg | 化合物A 300mg |
N数 | 23 | 24 | 24 |
疼痛发作率 | 7.5 | 3.3 | 3.5 |
与安慰剂的比率 | - | 0.4 | 0.5 |
P值 | - | 0.027 | 0.028 |
实施例4
以红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者为对象的化合物A的临床试验中的患者的健康相关QOL评价
以成年男女的红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者为对象,在随机双盲临床试验中施予化合物A16周。作为临床效果的次要评价项目,由患者自身记录16周的时间点的患者的健康相关QOL即PGIC(Patient Global Impression of Change,患者整体印象变化)评分。具体而言,制作将身体方面及精神方面的健康状态整体的改善度按7个阶段进行评分评价的问卷。此时,本实施例中的PGIC评分中的1表示无变化或恶化,7表示显著地改善。
将服用安慰剂的30例、1天1次经口服用化合物A100mg的25例、1天1次经口服用化合物A 300mg的24例的评价结果示于表4。16周的时间点的PGIC评分在安慰剂施予组、化合物A的100mg施予组、化合物A的300mg施予组各组中为2.9、6.4以及6.6,由此,与安慰剂施予组相比,在化合物A的100mg及300mg施予组中,PGIC评分显著地增加,表明受试者的整体印象度的改善(表4)。
[表4]
项目 | 安慰剂 | 化合物A 100mg | 化合物A 300mg |
N数 | 30 | 25 | 24 |
评分的最小二乘均值 | 2.9 | 6.4 | 6.6 |
P值 | - | <0.001 | <0.001 |
实施例5以化合物A为受试物质的III期试验
受试者
12岁至75岁的男女的红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者
试验概略
随机双盲临床试验
服用安慰剂的53例、1天1次经口服用化合物A 100mg的53例及1天1次经口服用化合物A 200mg的53例。
试验项目
(1)以红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者为对象的化合物A的临床试验中的到呈现光毒性相关征兆为止的时间
针对受试者,在随机双盲临床试验中施予化合物A 26周,根据情况追加施予26周、最多58周。作为临床效果的主要评价项目,在26周的时间点对由光线曝露引起的征兆在一天中最初呈现为止的时间进行评价。
(2)在以红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者为对象的化合物A的临床试验中的26周评价期间内患者记录于电子日记中的疼痛事件数
针对受试者,在随机双盲临床试验中施予化合物A 26周,根据情况追加施予26周、最多58周。作为其他的临床效果的评价项目,由患者自身在电子日记中记录26周评价期间内的疼痛事件数。
(3)以红细胞生成性原卟啉症患者及X连锁卟啉症患者为对象的化合物A的临床试验中的患者的健康相关QOL评价
针对受试者,在随机双盲临床试验中施予化合物A 26周,根据情况追加施予26周、最多58周。作为临床效果的次要评价项目,由患者自身记录26周的时间点的患者的健康相关QOL即PGIC(Patient Global Impression of Change,患者整体印象变化)评分。具体而言,制作将身体方面及精神方面的健康状态整体的改善度按7个阶段进行评分评价的问卷。此时,本实施例中的PGIC评分中的1表示显著地改善,7表示显著地恶化。
Claims (6)
1.用于治疗或预防卟啉症的药物,所述药物将1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶作为有效成分,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为50~500mg/天。
2.如权利要求1所述的药物,其中,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为100~300mg/天。
3.如权利要求1或2中任一项所述的药物,其中,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶的施予量为100mg/天、200mg/天或300mg/天。
4.如权利要求1~3中任一项所述的药物,其中,卟啉症为红细胞生成性原卟啉症、X连锁卟啉症、先天性红细胞生成性卟啉症、变异性卟啉症、急性间歇性卟啉症、迟发性皮肤卟啉症或遗传性粪卟啉症。
5.如权利要求4所述的药物,其中,卟啉症为红细胞生成性原卟啉症或X连锁卟啉症。
6.如权利要求1~5中任一项所述的药物,其中,1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸或其医药上可容许的盐或者共晶为1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸与磷酸的共晶。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020-100952 | 2020-06-10 | ||
JP2020100952 | 2020-06-10 | ||
JP2020134451 | 2020-08-07 | ||
JP2020-134451 | 2020-08-07 | ||
PCT/JP2021/022036 WO2021251450A1 (ja) | 2020-06-10 | 2021-06-10 | ポルフィリン症の予防又は治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115942934A true CN115942934A (zh) | 2023-04-07 |
Family
ID=78282128
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180041935.2A Pending CN115942934A (zh) | 2020-06-10 | 2021-06-10 | 卟啉症的预防或治疗剂 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230248713A1 (zh) |
EP (1) | EP4166140A4 (zh) |
JP (1) | JP6959478B1 (zh) |
KR (1) | KR20230016006A (zh) |
CN (1) | CN115942934A (zh) |
AU (2) | AU2021289913B2 (zh) |
BR (1) | BR112022025099A2 (zh) |
CA (1) | CA3186880A1 (zh) |
IL (1) | IL298952A (zh) |
MX (1) | MX2022015804A (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2024029599A1 (zh) * | 2022-08-03 | 2024-02-08 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2056855B1 (en) | 2006-08-31 | 2014-09-17 | Clinuvel Pharmaceuticals Limited | Alpha-msh derivatives for the treatment of photodermatoses |
MY193597A (en) * | 2014-05-29 | 2022-10-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Novel pyrrolidine compound and application as melanocortin receptor agonist |
CN113226314A (zh) | 2018-12-28 | 2021-08-06 | 田边三菱制药株式会社 | 吡咯烷化合物的晶体 |
-
2021
- 2021-06-10 CA CA3186880A patent/CA3186880A1/en active Pending
- 2021-06-10 US US18/009,107 patent/US20230248713A1/en active Pending
- 2021-06-10 IL IL298952A patent/IL298952A/en unknown
- 2021-06-10 CN CN202180041935.2A patent/CN115942934A/zh active Pending
- 2021-06-10 BR BR112022025099A patent/BR112022025099A2/pt unknown
- 2021-06-10 MX MX2022015804A patent/MX2022015804A/es unknown
- 2021-06-10 EP EP21821230.6A patent/EP4166140A4/en active Pending
- 2021-06-10 JP JP2021536017A patent/JP6959478B1/ja active Active
- 2021-06-10 KR KR1020227045682A patent/KR20230016006A/ko active Search and Examination
- 2021-06-10 AU AU2021289913A patent/AU2021289913B2/en active Active
-
2024
- 2024-06-12 AU AU2024203992A patent/AU2024203992A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL298952A (en) | 2023-02-01 |
AU2024203992A1 (en) | 2024-07-04 |
AU2021289913B2 (en) | 2024-03-28 |
EP4166140A4 (en) | 2024-07-10 |
JPWO2021251450A1 (zh) | 2021-12-16 |
AU2021289913A1 (en) | 2023-02-02 |
US20230248713A1 (en) | 2023-08-10 |
KR20230016006A (ko) | 2023-01-31 |
BR112022025099A2 (pt) | 2023-02-14 |
CA3186880A1 (en) | 2021-12-16 |
MX2022015804A (es) | 2023-04-05 |
EP4166140A1 (en) | 2023-04-19 |
JP6959478B1 (ja) | 2021-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11033532B2 (en) | Uses of benzimidazole derivative for nocturnal acid breakthrough | |
RU2007135991A (ru) | Лекарственная форма, содержащая оксикодон и налоксон | |
WO2004043389B1 (en) | Methods of treating cancer and related methods | |
SK16582002A3 (sk) | Liečivé produkty s cikatrizačným účinkom obsahujúce biguanidové deriváty | |
AU2024203992A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for porphyria | |
EP3370710A1 (en) | Treatments of accumulated fat with deoxycholic acid and salts thereof | |
KR20090120423A (ko) | 조루증 치료를 위한 경구용 의약 조성물 | |
WO2019214723A1 (zh) | 绿原酸及其组合物在制备治疗鳞状细胞癌的药物中的用途 | |
US20050256131A1 (en) | Pharmaceutical active substance combination and the use thereof | |
JP2004091473A (ja) | 色素沈着改善治療薬 | |
TW200418481A (en) | Method of treating movement disorders using barbituric acid derivatives | |
CN111643493B (zh) | 一种高浓度左旋多巴制剂及其制备方法及其应用 | |
RU2812653C1 (ru) | Профилактическое или терапевтическое средство при порфирии | |
WO2021251450A1 (ja) | ポルフィリン症の予防又は治療剤 | |
JP2001526217A (ja) | 血管性頭痛に対する局所麻酔薬の新規な使用 | |
RU2006110550A (ru) | Применение окскарбазепина для лечения диабетической нейропатической боли и для улучшения сна | |
RU2523792C9 (ru) | Лекарственное средство для лечения туберкулеза | |
WO2021104034A1 (zh) | 对羟基苯甲醛于治疗发炎性肠道疾病的用途 | |
TWI676477B (zh) | 苯并咪唑衍生物用於夜間酸突破的用途 | |
WO2024148291A1 (en) | Raf inhibitor and kras g12c inhibitor combination therapy | |
CN112358477A (zh) | 一种用于治疗胆囊炎的药物及其制备方法 | |
US20220401398A1 (en) | Creatine, its derivatives, compositions and methods of use thereof | |
DE102004040630A1 (de) | Kombinationstherapie mit Procain | |
CN112137992A (zh) | 一种用于治疗牙周炎的组合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |