CN1123144A - 3-取代-2-羟基吸吲哚作为病毒复制抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些下式的3-取代-3-羟基吲哚-1-甲酰胺及其可药用碱盐在抑制病毒复制以及治疗或预防被这些病毒感染的哺乳动物中的应用。下式中X是H、Cl或F；Y是H或Cl;并且R是苄基或噻吩基，所述苄基或噻吩基各自可以任意地被Cl或F取代。

Description

3-取代-2-羟基吲哚作为 病毒复制抑制剂
本发明涉及某些下式的3-取代-2-羟基吲哚-1-甲酰胺及其可药用碱盐在抑制病毒复制以及治疗或预防被这些病毒感染的哺乳动物中的应用，
Figure A9511529100081
其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；R是苄基或噻吩基，所述苄基或噻吩基各自可以任意地被Cl或F取代。
US 4,569,942公开了某些下式的2-羟基吲哚-1-甲酰胺
Figure A9511529100082
其中，特别是，X是H、氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、三氟甲基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、硝基、苯基、(C2-C4)链烷酰基、苯甲酰基、噻吩甲酰、(C1-C4)链烷酰氨基、苯甲酰氨基或N，N-二烷基氨磺酰(每个所述烷基含有1-3个碳原子)；Y是H、氟、氯、溴、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基和三氟甲基、R1是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、苯基、取代苯基、苯烷基(所述烷基含有1-3个碳原子)、(取代的苯基)烷基(所述烷基含有1-3个碳原子)、(取代的苯氧基)烷基(所述烷基含有1-3个碳原子)、(噻吩氧基)烷基(所述烷基含有1-3个碳原子)、萘基、双环-[2.2，1]庚烷-2-基，双环-[2.2.1]庚-5-烯-2-基或-(CH2)n-Q-R；n是0、1或2；Q是从呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、四氢噻喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩衍生的二价基；R是H或(C1-C3)烷基；并且R2是(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或下式基团：
Figure A9511529100091
其中R3和R4各自为H、氟、氯、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基。该专利还公开了所述2-羟基吲哚-1-甲酰胺是环加氧酶与脂氧合酶的抑制剂，对哺乳动物具有止痛活性，并且适用于治疗疼痛和缓解慢性疾病状如炎症以及与类风湿性关节炎和骨关节炎有关的疼痛。
US 4,556,672公开了某些下式的3-酰基取代的-2-羟基吲哚-1-甲酰胺其中X、Y和R1如对上述US 4,569,942的化合物所定义。US4,556,672公开的化合物具有与上述讨论的US 4,569,942的化合物相同的活性。
US 4,861,794公开了下式化合物及其可药用碱盐用于抑制白介素-1(IL-1)的生物合成以及治疗IL-1介导的疾病和机能障碍的用途，
Figure A9511529100102
其中X是H、Cl或F，Y是H或Cl，R是苄基或噻吩基。
US 5,118,70 3描述了下式的非甾族抗炎剂
Figure A9511529100111
其中X和Y各自为氢、氟或氯；R1是2-噻吩基或苄基；R是链烷酰基、环烷基羰基、苯基链烷酰基、苯甲酰基和某些取代的苯甲酰基、噻吩甲酰、Ω-烷氧基羰基链烷酰基、烷氧羰基、苯氧羰基、1-烷氧羰基氧、烷基磺酰基、甲基苯磺酰基和二烷基膦酸酯基。
US 5,290,802公开了下式化合物及其可药用盐其中
X是H、F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、NO2、CF3、CN、SH、S(O)mR3、OR4、COR4或CONR4R5；
Y是H、F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、NO2、CF3、CN、SH、S(O)qR17、OR18或CONR18R19；
R1是H、2-10个碳原子的链烷酰基、5-7个碳原子的环烷基羰基、7-10个碳原子的苯基链烷酰基、氯苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、噻吩甲酰、Ω-烷氧基羰基链烷酰基(所述烷氧基含有1-3个碳原子，所述链烷酰基含有3-5个碳原子)、2-10个碳原子的烷氧羰基、苯氧羰基、1-(酰氧基)烷基(其中酰基具有1-4个碳原子，所述烷基具有2-4个碳原子)、1-(烷氧羰基氧)烷基(其中所述烷氧基具有2-5个碳原子，所述烷基具有1-4个碳原子)、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷基磺酰基、甲苯基磺酰基或二烷基膦酸酯基(其中每个所述烷基含有1-3个碳原子)；
R2是COR6、CONR7R8、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、苯基或者一或二取代苯基，其中取代基各自为Cl、F、Br、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或CF3；
Q是
Figure A9511529100121
A是H、F、Cl、Br、I、CF3、OR9、S(O)pR10、COOR11、CONR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR9R11、N(R9)COR11、SO2NR9R11、
Figure A9511529100122
B是H、F、Cl、Br、I、CF3、OR13、S(O)tR14、COOR15、CONR13R15、CN、NO2、CO14、CH2OR15、OCOR14、NR13R15、N(R13)COR15或SO2NR13R15、
条件是A和B不能都是氢；或者当A不是H，B如上所定义或者是(C1-C4)烷基，或者A和B一起与Q1的同一个环碳原子结合并且相当于氧代；
A1是F、Cl、Br、I、CF3、OR9、S(O)pR10、COOR11、CONR9R11、CN、NO2、CO10、CH2OR11、OCOR10、NR9R11、N(R9)COR11或SO2NR9R11
Q1是
Figure A9511529100131
Q2是m、n、p、q和t各自为0、1或2；
W和Z各自为O、S或NR11；
W1和W2各自为O、S或NR10，条件是当W1或W2之一是O、S或NR10时，另一个是O或S；
R3、R6、R10、R14和R17各自为(C1-C6)烷基或苯基；R5、R8、R11、R15和R19各自为H、(C1-C6)烷基或苯基；R4、R7、R9R13和R18各自为H或(C1-C6)烷基；并且R12为H、F、Cl、Br、CF3或(C1-C6)烷基。
US 4,596,942、4,556,672、4,861,794和5,290,802结合在本文中作为参考。
Breen等在J.Immunol，144：480,1990中教导说HIV感染患者的血浆IL-6含量升高，并且其单细胞培养物中IL-6的产量增加。
Littman等在Arch Rheum 36：512，1993中指出，经用tenidap，即5-氯-3-(2-噻吩甲酰)-2-羟基吲哚-1-甲酰胺治疗的类风湿性关节炎患者，其血浆IL-6含量下降。
本发明涉及被病毒感染的哺乳动物的治疗方法，该方法包括给所述哺乳动物施用抑制病毒复制有效量的式I化合物或其可药用碱盐：
Figure A9511529100151
其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代。
另一方面，本发明涉及在被这类病毒感染的哺乳动作中抑制病毒复制的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用抑制病毒复制有效量的式I化合物。
本发明还涉及患AIDS的哺乳动物的治疗方法，该方法包括给所述哺乳动物施用抑制人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)复制有效量的式I化合物或其可药用碱盐；其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代。
另一方面，本发明涉及在被HIV-1感染的哺乳动物中抑制HIV-1复制的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用抑制HIV-1复制有效量的式I化合物。
在US 4,556,672和5,29 0,802中公开了下式的本发明化合物及其药用碱盐和制备方法其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代。这两篇专利有关的内容结合在本发明中作为参考。本发明涉及这些化合物的新用途，包括抑制病毒复制的方法和治疗被这些病毒包括HIV-1感染的哺乳动物的方法。本发明化合物不影响劳斯肉瘤病毒的活性。不受任何具体的作用机理约束，这说明本发明化合物具有特殊的作用方式和对成活力非一般性的抑制作用。
在上述方法中，本发明优选的是使用下列的上式化合物，其中X是Cl，Y是H并且R是噻吩基；其中X是F，Y是Cl并且R是噻吩基或4-氯噻吩-2-基；其中X是F，Y是Cl并且R是2-噻吩基；以及其中X是H，Y是Cl并且R是苄基。特别优选的方法是使用其中X是Cl、Y是H并且R是2-噻吩基的上式化合物。
如US 4,556,672和5,290,802所公开的那样，上述本发明化合物是酸性的，并且形成碱盐。所有这些碱盐均包括在本发明的范围内，并且可以按照上述专利的指导进行制备。在本发明范围内的合适的盐包括有机盐和无机盐，并且包括(但不限于)与下列化合物形成的盐：氨、有机胺、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属氢化物和碱土金属醇盐。形成这些碱盐的有代表性的碱的实例包括氨、伯胺如正丙胺、正丁胺、苯胺、环己胺、苄胺、对甲苯胺、乙醇胺和葡糖胺；仲胺如二乙胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、N-甲基苯胺、吗啉、吡咯烷和哌啶；叔胺如三乙胺、三乙醇胺、N，N-二甲基苯胺、N-乙基哌啶和N-甲基吗啉；氢氧化物如氢氧化钠；醇盐如乙醇钠和甲醇钾；氢化物如氢化钙和氢化钠；以及碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠。优选的盐是钠盐、钾盐、铵盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐和三乙醇胺盐。特别优选的是钠盐。
上文所述化合物的溶剂化物如半水合物和一水合物也包括在本发明的范围内。
本发明方法包括给哺乳动物施用本发明化合物及其可药用碱盐。按照常规的药物实践，可以将这些化合物及其盐单独给所述的哺乳动物施用，或者优选地可以将其与可药用载体或稀释剂结合，以组合物的形式施用。所述施用可以是口服或经非肠道途径给药。本文所用的非肠道施用包括，但不限于，静脉注射、肌内注射、腹膜内注射、皮下注射、经皮和局部(包括、但不限于口腔灌洗施用)施用。但是，一般优选口服这些化合物及其盐。
尽管需要根据接受治疗患者的体重改变化合物的用量，但是一般来说，这些化合物及其盐最适合以每天约40mg至约200mg的剂量口服施用，和以每天约1mg至约200mg的剂量经非肠道施用。本发明化合物及其盐抑制哺乳动物中病毒复制和缓解病毒感染症状的合适剂量，可以容易地通过本领域那些开处方和施用这些化合物的专业人员来确定。然而，显而易见，仍然可以根据接受治疗的哺乳动物的物种及其对所述药物的个体反应，以及根据所选择的具体药物制剂类型和用药的时间与间隔，对剂量进行其它的改变。在某些情况下，剂量水平低于上述下限更为合适，而在另外一些情况下，可以使用更大的剂量，而不会引起有害的副作用，条件是，这些更高的剂量含量首先分成几个在一天内施用的更小的剂量。
对于口服施用，可以使用同时含有下列成分的片剂：赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸氢二钙，各种崩解剂如淀粉以及优选土豆淀粉或木薯淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、庶糖、明胶和***胶。此外，通常润滑剂极适用于制片，这些润滑剂是例如、但不限于硬脂酸镁、月桂烷基硫酸钠和滑石。类似的固体组合物还可以用作装填弹性软明胶胶囊和硬填充明胶胶囊的填料；与此有关的优选物质还包括(仅为例举，而非限制)乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当口服悬浮液和/或酏剂时，可将基本成分与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料，以及如果需要，与乳化剂和/或悬浮剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油等及其混合物结合在一起。
尽管本发明化合物或其可药用碱盐的优选施用形式是口服，但是也可以通过非肠道施用。
对于非肠道施用来说，可以使用这些具体化合物在芝麻油或花生油中的溶液或者在丙二醇水溶液中的溶液，以及上述相应水溶性碱盐的无菌水溶液。如果需要，这些水溶液应该是适当缓冲的，并且用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特定的水溶液尤其适用于静脉、肌内和皮下注射。与此相关，可以通过本领域专业人员众所周知的标准技术容易地得到所用的无菌水溶液介质。例如，通常用蒸馏水作液体稀释剂，并且使最终的制剂通过合适的细菌过滤器如烧结玻璃器或硅藻土或不上釉的陶瓷滤器。优选的这类滤器包括Berkefeld、Chamberland和Asbestos Disk-Metal Seitz滤器，其中液体被吸泵吸入无菌容器中。在制备注射液的整个过程中都要进行这些必需的步骤，以确保在无菌条件下得到最终的产品。对于经皮施用来说，具体化合物的剂型包括例如溶剂、洗剂、油膏、乳膏、凝胶、栓剂、限速缓释剂及其装置。这种剂型含有该具体化合物，并且可以包括乙醇、水、渗透促进剂和惰性载体如成胶物质、矿物油、乳化剂和苄醇等。在US 5,196,410公开了具体的经皮流动增强组合物，该专利被转让给本发明的受让人，该专利中有关的内容结合在本文中作为参考。对于局部施用来说，具体化合物的剂型可以包括(仅用于例举，而非限制)溶液、洗剂、油膏、软膏和凝胶。
当用酮表示上述式I化合物时，应该理解，该化合物可以为其互变异构的烯醇形式。所有这些互变异构形式均包括在本发明范围内。再者，在烯醇形式的式I的3-位的环外双键上的取代基可以是顺式、反式或二者的混合物。所有这些异构体都用式I描述，并且都包括在所附的权利要求范围内。
通过下列实施例证明本发明化合物抑制HIV-1复制和缓解AIDS症状的活性。
实施例1
细胞和病毒。在补充有10％小牛血清(BCS)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、2μg/ml环丙沙星、600μg/ml L-谷氨酰胺和100μM非必需氨基酸的Roswell Park Memorial Institute培养基(RPMI-1640)中培养CD4+T-淋巴细胞系H9和Jurkat以及单核细胞系U937(美国典型培养物保藏中心(ATCC)，Rockville，MD)。HIVMN产于H9细胞。在对数生长期，收集无细胞的上清液，使其通过0.22μm的滤器，并分成等份在70℃进行冷冻。以合胞体形成作为终点，通过终点稀释法对HIVMN作用于H9细胞进行滴度测定(参见Marshall等，J.Virol 66：5492，1992)。在感染7天后测定50％组织培养物感染的剂量(TCID50)。
试剂。对于每一实验，在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中新鲜配制式I化合物，并过滤除菌。在PBS中重新配制冻干的重组人IL-6(Endogen Inc.，Boston，MA)，浓度为2500单位/ml；活性为5×106单位/mg。
式I化合物对HIV-1 p24核心抗原的抑制。用HIVMN使所有细胞在0.10感染复数(MOI)感染1-1.5小时。感染后，用RPMI-1640、10％BCS洗涤细胞3次，以除去残余的病毒，并在各种浓度式I化合物的存在下、在37℃，5％CO2中进行培养。在第3天(H9)、第7天(Jurkat)或第11天(U937)，通过p24 ELISA(DuPont NEN，Boston，MA)测量无细胞上清液中的p24抗原，并通过台盼蓝染色测量细胞的存活力。
HIV-1 LTR(长末端重复序列(Lons terminal repeat)介导的基因表达的负调节。通过用含有连接于氯霉素乙酰转移酶(CAT)报道基因的LTR的合适载体临时转染Jurkat细胞，测量HIV-1LTR或劳斯肉瘤病毒(RSV)LTR造成的基因活性。HIV-1 LTR CAT载体由GaryNabel博士和David Baltimore博士构建，并从Howard HughesMedical Institute，University of Michigan Medical Center的Nabel博士那里得到。RSV LTR载体是从Dana-Farber CancerInstitute的Debajit Biswas博博士那里得到的。Biswas等，J.Acquir.Immune Defic.Syndr，6：778，1993。在开始转染前，在37℃和5％CO2中，使Jurkat细胞(106细胞/ml)于150mm培养板上，在20 ml RPMI-1640和10％胎牛血清中生长12-18小时过夜。然后使细胞沉淀，再悬浮于预先平衡好的10ml转染培养基中(参见Somapyrac等，Proc，Nat，Acad，Sci USA 78：7575，1981)，并通过二乙基氨基乙基(DEAE)葡聚糖方法，用每板2.5μg表达质粒和12.5μg声处理的鲑***DNA载体进行转染(Somapyrac等，Proc，Natl，Acad，Sci，USA 78：7575，1981)。在37℃保持1小时后，用二甲基亚砜将细胞震荡5分钟，洗涤，并在新的培养板上再次悬浮于完全培养基中。48小时后，加入5ml新鲜培养基，并使细胞再生长8小时。转染后54小时，在各种浓度式I化合物(0.3、1.0、3.0、30和90μg/ml)存在下或无式I化合物存在下，用20ng/ml佛波醇12-豆蔻酸13-乙酸酯(PMA)刺激细胞，并使其过夜生长12-18小时。转染后72小时并加入药物12-18小时后，收集细胞，并按照Dignauc等人在Nucleic Acid Res.11：1475，1983中所述方法制备胞浆提取物。在使细胞提取物的蛋白含量标准化之后(Bradford，Amal，Biochem.72：248，1976)，根据Sodroski等人在Science227：171，1985中所述方法，通过薄层层析法测定CAT活性。将薄层层析片(Baker-Flex Silica Gel 1B，J.T.Baker，Phillipsbu-rg，NJ)与X-胶片过夜曝光。通过用LKB 2222-020 Ultro Scan XLLaser Densitometer(LKB Instruments，Houston，TX)对膜进行光密度扫描，然后对峰下信号的表面积进行积分，对未反应的[14C]氯霉素(50-60 mCi/mM，DuPont NEN，Boston，MA)及其酰化衍生物的相对含量进行定量分析。
结果
正如对急性感染的H9、Jurkat和U937细胞中p24核心抗原测定所示的那样，式I化合物以剂量依赖的方式降低HIV-1的复制。典型的50％抑制浓度(IC50)，对于Jurkat细胞来说小于μg/ml，对于H9和U937细胞则是3-5μg/ml。通过台盼蓝染色测得的50％致死剂量(LD50)在25-40μg/ml范围之内。因此，由LD50与IC50之比确定的治疗指数估计为7(H9和U937细胞)至大于25(Jurkat细胞)。

Claims (40)

1、在哺乳动物中抑制HIV-1复制的方法，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用抑制HIV-1复制量的下式化合物或其可药用碱盐：
Figure A9511529100021
其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代。
2、按照权利要求1的方法，其中X是Cl；Y是H；并且R是噻吩基。
3、按照权利要求2的方法，其中R是2-噻吩基。
4、按照权利要求3的方法，其中该可药用碱盐是钠盐。
5、按照权利要求1的方法，其中X是F；Y是Cl；并且R是噻吩基或4-氯噻吩-2-基。
6、按照权利要求5的方法，其中R是4-氯噻吩-2-基。
7、按照权利要求1的方法，其中X是H；Y是Cl；并且R是苄基。
8、按照权利要求1的方法，其中该化合物或其可药用碱盐通过口服施用。
9、按照权利要求1的方法，其中该化合物或其可药用碱盐经非肠道途径施用。
10、治疗或预防哺乳动物AIDS的方法，所述方法包括给需要这种治疗或预防的哺乳动物施用有效量的下式化合物或其可药用碱盐：
Figure A9511529100031
其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代。
11、按照权利要求10的方法，其中X是Cl；Y是H；并且R是噻吩基。
12、按照权利要求11的方法，其中R是2-噻吩基。
13、按照权利要求12的方法，其中该可药用碱盐是钠盐。
14、按照权利要求10的方法，其中X是F；Y是Cl；并且R是噻吩基或4-氯噻吩-2-基。
15、按照权利要求14的方法，其中R是4-氯噻吩-2-基。
16、按照权利要求10的方法，其中X是H；Y是Cl；并且R是苄基。
17、按照权利要求10的方法，其中该化合物或其可药用碱盐通过口服施用。
18、按照权利要求10的方法，其中该化合物或其可药用碱盐经非肠道途径施用。
19、在哺乳动物中抑制病毒复制的方法，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用抑制病毒复制量的下式化合物或其可药用碱盐：其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代；条件是所述病毒不是劳斯肉瘤病毒。
20、按照权利要求19的方法，其中X是Cl；Y是H；并且R是噻吩基。
21、按照权利要求20的方法，其中R是2-噻吩基。
22、按照权利要求19的方法，其中该可药用碱盐是钠盐。
23、按照权利要求19的方法，其中X是F；Y是Cl；并且R是噻吩基或4-氯噻吩-2-基。
24、按照权利要求23的方法，其中R是4-氯噻吩-2-基。
25、按照权利要求19的方法，其中X是H；Y是Cl；并且R是苄基。
26、按照权利要求19的方法，其中该化合物或其可药用碱盐通过口服施用。
27、按照权利要求19的方法，其中该化合物或其可药用碱盐经非肠道途径施用。
28、治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗或预防的哺乳动物施用有效量的下式化合物或其可药用碱盐：其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代；条件是所述病毒不是劳斯肉瘤病毒。
29、按照权利要求28的方法，其中X是Cl；Y是H；并且R是噻吩基。
30、按照权利要求29的方法，其中R是2-噻吩基。
31、按照权利要求30的方法，其中该可药用碱盐是钠盐。
32、按照权利要求28的方法，其中X是F；Y是Cl；并且R是噻吩基或4-氯噻吩-2-基。
33、按照权利要求32的方法，其中R是4-氯噻吩-2-基。
34、按照权利要求28的方法，其中X是H；Y是Cl；并且R是苄基。
35、按照权利要求28的方法，其中该化合物或其可药用碱盐通过口服施用。
36、按照权利要求28的方法，其中该化合物或其可药用碱盐经非肠道途径施用。
37、下式化合物或其可药用碱盐作为制备抑制哺乳动物中HIV-1复制的药物的应用，包括使用抑制HIV-1复制量的下式化合物或其可药用碱盐：
Figure A9511529100061
其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代。
38、下式化合物或其可药用碱盐作为制备治疗或预防哺乳动物中AIDS的药物的应用，包括使用有效量的下式化合物或其可药用碱盐：其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代。
39、下式化合物或其可药用碱盐作为制备抑制哺乳动物中病毒的药物的应用，包括使用抑制病毒复制量的下式化合物或其可药用碱盐：其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代，条件是该病毒不是劳斯肉瘤病毒。
40、下式化合物或其可药用碱盐作为制备治疗或预防哺乳动物中病毒感染的药物的应用，包括使用有效量的下式化合物或其可药用碱盐：
Figure A9511529100072
其中X是H、Cl或F；Y是H或Cl；并且R是苄基或噻吩基，它们各自任意地被Cl或F取代；条件是该病毒不是劳斯肉瘤病毒。
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