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Abstract

本发明公开了由下述通式(I)代表的苯并咪唑、其3H互变异构体、光学活性对映异构体或其药学上可接受的酸加成盐在制备用于治疗风湿病、肝炎或胰腺炎的药物中的应用，其中，R代表一个具有1至5个碳原子的烷基，一个羟苯基或一个甲氧苯基。

Description

用于免疫调节的药物组合物
技术领域
本发明涉及苯并咪唑类、3H互变异构体、光学活性对映异构体或其药学上可接受的上述物质的酸加成盐在制备用于治疗风湿病、肝炎或胰腺炎的药物中的应用。
背景技术
欧洲专利No.0,008,391特别公开了由下式I代表的、在其第2位发生取代的5-(5-甲基-3-氧代-4，5-二氢-2H-6-哒嗪基)-苯并咪唑、其3H互变异构体、光学活性对映异构体或其药学上可接受的酸加成盐。
在式I中，R代表具有1至5个碳原子的烷基，羟苯基或甲氧苯基。这些化合物具有有用的药学特性，尤其是，不仅显示出抗病毒活性、产生干扰素的活性和抑制溃疡的活性，而且具有抗心血管***的活性或者作为强心剂、抗高血压和/或抗凝血酶的活性。
根据定义，术语“抗心血管***的活性”是指对心脏和血管产生影响的活性，但在本案中，在这个欧洲专利中，该活性是由抗凝血酶活性和强心剂活性以及对血压的影响而表现出来的。
根据这些药理学性质，在这个欧洲专利中公开的化合物、3H互变异构体、光学活性对映异构体及其药学上可接受的与无机酸和有机酸形成的盐，适用于治疗慢性心力衰竭或心绞痛和/或预防动脉血栓栓塞及动脉梗阻性疾病，还可用于溃疡和杀灭病毒以及病毒性疾病的治疗。
更具体地说，由于具有强心剂活性，这些化合物已被用作治疗心力衰竭的治疗剂。同样地，由于具有抗凝血酶活性，尤其是抗血小板的活性，这些化合物已被用于治疗动脉血栓栓塞及动脉梗阻性疾病。
而且，欧洲专利No.0,330,052特别公开了一种包含上述苯并咪唑的治疗剂，其由通式I表示，并具有对心脏的抗缺血活性。此外，欧洲专利No.0,387,762同时公开了苯并咪唑与β-阻断剂的用途，它们不仅能够抵消影响肌肉收缩力的正面和负面影响，而且可以在身体受到压力的情况下提高心脏功能。
发明内容
本发明的一个目的是提供由下列通式I表示的苯并咪唑，其3H互变异构体、光学活性对映异构体或其药学上可接受的酸加成盐在制备用于治疗风湿病、肝炎或胰腺炎的药物中的应用：
Figure C9881428100041
在式I中，R代表一个具有1至5个碳原子的烷基，一个羟苯基或一个甲氧苯基。
具体实施方式
令人惊讶的是，通式I表示的苯并咪唑通过降低相当高水平的CRP值显示出免疫调节作用，CRP值的正常水平在健康成人中不高于0.3mg/dl(见Robey Frank A.等：生物化学杂志(J.Biol.Chem.)262：7053-7057(1987)；和Kottgen Eckart等：免疫学杂志(J.Immumol.) 149：445-453(1992))。相应地，发现该化合物适用于治疗细胞因子相关性疾病，如风湿病、炎症、过敏、动脉粥样硬化、胶原性疾病、肝炎、胰腺炎、肠道炎症、血管球性肾炎、中毒性休克综合症、扩散性肠内凝结综合症、移植物抗宿主疾病、肿瘤和免疫缺陷性疾病。
已知表现出免疫调节作用的药剂在这些细胞因子相关性疾病的治疗中通常是有效的。
在本说明书中，术语“CRP”表示C反应蛋白或者与肺炎双球菌细胞体上的呈现的多糖反应的蛋白。CRP在来自正常人的血浆中检测不到，当炎症或组织分解发生时，CRP立即出现在血流中。在多种感染性疾病中，感染后几个小时内血流中出现大量CRP。当病人从感染性疾病中恢复时，CRP减少或消失。而且，在组织退化性疾病如风湿热、慢性关节风湿病、心肌梗塞和恶性肿瘤中，CRP的阳性率很高。测定CRP值可以估计和判断病症的变化和严重程度。
式I代表的优选的苯并咪唑是，例如，R是甲基、2-戊基、4-甲氧苯基或4-羟基苯基的苯并咪唑，特别是，R是4-甲氧苯基或4-羟苯基的苯并咪唑，特别是，R是4-甲氧苯基的苯并咪唑。其优选的例子还包括3H互变异构体、光学活性对映异构体和药学上可接受的上述物质的酸加成盐。
R为4-甲氧苯基或4-羟苯基的通式I化合物的急性毒性可以从相关文献中得知。
为达到本发明的理想效果，通式I化合物对成人的用药剂量是从0.1至5.0mg，当每日用药一或二次时，优选1.0至2.5mg，特别是，以1.25mg的剂量每日服用二次。但是，当考虑到各种情况时，如需要治疗的患者的症状和体重，选择用药的化合物种类和选取的给药途径，应当由医生决定给药剂量。因此，本发明并不限于上述特定的剂量范围。
为将此类化合物用作药剂，上述活性物质与至少一种选自化学性质不活泼的常规使用的载体和/或稀释剂混合，如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙烯乙二醇、丙烯乙二醇、十六烷基硬脂酰醇、羧甲基纤维素或脂肪类物质，如氢化油，形成常规的制剂，如未包衣的片剂、包衣的片剂、胶囊剂、粉剂、悬浮剂、滴剂、安瓿剂、糖浆或栓剂。本发明的组合物可经多种给药途径用药，如口服或直肠给药途径以及局部用药或胃肠外用药的途径，如注射或吸入。
按照下述方法检测这些组合物的效果。
2-(4-甲氧苯基)-5-(5-甲基-3-氧代-4，5-二氢-2H-6-哒嗪基)-苯并咪唑(以下称为“匹莫苯”(Pimobendan))经口服途径用于一个患心力衰竭和慢性风湿性关节炎并发症的患者，测定其不同时间的CRP值。
按照Claus David R.等人在实验临床医药杂志(J.Lab.Clin.Med.)87：120-128(1976)中公开方法的等同方法，用Senju Osamu等人在临床实验免疫学杂志(J.Clin.Lab.Immunol.)19：99-103(1986)中公开的乳胶凝集试验测定CRP值。
服用匹莫苯前患者的CRP值为4.7mg/dl。当匹莫苯以1.25mg的剂量用于患者时，其CRP值降低。而且在第二天和第二天之后(由起始用药的日子确定)，以1.25mg的剂量，每日二次服用该化合物。
用心回波描记术检测患者，结果发现其心脏功能提高。这样，中止匹莫苯的给药。其后，再将匹莫苯以1.25mg的剂量每日二次对病人用药，以证实该药物降低CRP值的效果。结果发现CRP值再次降低，由慢性风湿性关节炎引发的炎症得到治疗。
下表1显示了在上述试验期间测得的部分CRP值。
              表1
起始用药后的天数 CRP值(mg/dl)
 12  1.7
 28  6.1
 61  3.0
 71  3.3
 (89)  (5.0)
 (90)  (2.7)
 (97)  (2.4)
 (105)  (3.6)
 (113)  (3.2)
 (119)  (2.9)
 126  3.0
 127  4.3
 130  3.8
 132  2.1
 137  1.3
注：括号内的数值表示未进行匹莫苯给药的日子。
表1的结果清楚地表明，使用该化合物能够适当降低CRP值至临床满意的水平。
这一新发现清楚地揭示本发明的组合物，特别是匹莫苯适用于治疗细胞因子相关性疾病。
因此，根据本发明，提供了一种通过降低异常高的CRP值表现出免疫调节作用的药物组合物。
以下将参照实施例更详细地描述本发明，但本发明并不限于这些具体的
实施例。
实施例1：制备含有0.5mg 2-(4-甲氧苯基)-5-(5-甲基-3-氧代-4，5-二氢-2H-6-哒嗪基)-苯并咪唑的片剂
组成：
(01)活性成份 0.50mg
(02)乳糖 47.50mg
(03)玉米淀粉 70.00mg
(04)聚乙烯吡咯烷酮 8.00mg
(05)Aerosil 3.00mg
(06)硬脂酸镁 1.00mg
总量 130.00mg
制备：将上述(01)至(03)物质混合在一起，随后将得到的混合物和物质(04)乙醇溶液一起制成颗粒，干燥并分粒得到的颗粒，将颗粒与组份(05)和(06)混合并将得到的混合物压制成片。
实施例2：制备含有1.25mg 2-(4-甲氧苯基)-5-(5-甲基-3-氧代-4，5-二氢-2H-6-哒嗪基)-苯并咪唑的片剂
组成：
(01)活性成份 1.25mg
(02)乳糖 66.75mg
(03)玉米淀粉 70.00mg
(04)聚乙烯吡咯烷酮 8.00mg
(05)Aerosil 3.00mg
(06)硬脂酸镁 1.00mg
总量 150.00mg
制备：将上述(01)至(03)物质混合在一起，随后将所得的混合物和物质(04)乙醇溶液一起制成颗粒，干燥并分粒得到的颗粒，将颗粒与组份(05)和(06)混合并将得到的混合物压制成片。
实施例3：制备含有2.00mg 2-(4-甲氧苯基)-5-(5-甲基-3-氧代-4，5-二氢-2H-6-哒嗪基)-苯并咪唑的胶囊剂
组成：
(01)活性成份 2.00mg
(02)乳糖 95.00mg
(03)玉米淀粉 40.00mg
(04)Aerosil 2.00mg
(05)硬脂酸镁 1.00mg
总量 140.00mg
制备：将上述(01)至(05)物质混合在一起，然后将所得混合物填充入4号胶囊。
实施例4：制备含有2.50mg 2-(4-甲氧苯基)-5-(5-甲基-3-氧代-4，5-二氢-2H-6-哒嗪基)-苯并咪唑的片剂
组成：
(01)活性成份 2.50mg
(02)乳糖 59.50mg
(03)玉米淀粉 50.00mg
(04)聚乙烯吡咯烷酮 5.00mg
(05)Aerosil 2.00mg
(06)硬脂酸镁 1.00mg
总量 120.00mg
制备：将上述(01)至(03)物质混合在一起，随后将得到的混合物和物质(04)乙醇溶液一起制成颗粒，干燥并分粒所得的颗粒，将颗粒与组份(05)和(06)混合并将得到的混合物压制成片，每片的直径为7mm。
实施例5：制备带有刻痕可以切成小片的、含有1.00mg 2-(4-甲氧苯基)-5-(5-甲基-3-氧代-4，5-二氢-2H-6-哒嗪基)-苯并咪唑的包衣片
组成：
(01)活性成份 1.00mg
(02)乳糖 61.00mg
(03)玉米淀粉 50.00mg
(04)聚乙烯吡咯烷酮 5.00mg
(05)Aerosil 2.00mg
(06)硬脂酸镁 1.00mg
总量 120.00mg
制备：将上述(01)至(03)物质混合在一起，随后将得到的混合物和物质(04)乙醇溶液一起制成颗粒，干燥并分粒所得的颗粒，将颗粒与组份(05)和(06)混合并将得到的混合物压制成直径7mm的包衣片的内核。然后按照常规方法用包衣剂包覆得到的内核。

Claims (4)

1.由下述通式(I)代表的苯并咪唑、其3H互变异构体、光学活性对映异构体或其药学上可接受的酸加成盐在制备用于治疗风湿病、肝炎或胰腺炎的药物中的应用：
其中，R代表一个具有1至5个碳原子的烷基，一个羟苯基或一个甲氧苯基。
2.权利要求1所述的应用，其中式(I)中的取代基R是甲基、2-戊基、4-甲氧苯基或4-羟苯基。
3.权利要求1所述的应用，其中式(I)中的取代基R是4-甲氧苯基或4-羟苯基。
4.权利要求1所述的应用，其中式(I)中的取代基R是4-甲氧苯基。
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