CN112239428A

CN112239428A - 酮取代杂环化合物及其麻醉作用

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Publication number: CN112239428A
Application number: CN202011074987.3A
Authority: CN
Inventors: 刘进; 张文胜; 马海军; 王昌华; 解振彪
Original assignee: Chengdu Mabeisan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Chengdu Mabeisan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2020-10-09
Filing date: 2020-10-09
Publication date: 2021-01-19
Anticipated expiration: 2040-10-09
Also published as: CN112239428B

Abstract

本发明公开了一种酮取代杂环化合物及其麻醉作用。具体提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物。本发明提供的酮取代杂环化合物具有良好的中枢神经***的抑制效应，可以产生镇静、催眠和/或全身麻醉的作用，可以控制癫痫持续状态；该酮取代杂环化合物在保持优异的麻醉活性的同时，还具有起效迅速、快速恢复的特点；与此同时，该酮取代杂环化合物对肾上腺皮质功能几乎没有抑制作用，副作用小，解决了本领域的技术难题，为临床上筛选和/或制备镇静、催眠和/或全身麻醉的药物以及控制癫痫持续状态的药物提供了一种新的选择。

Description

酮取代杂环化合物及其麻醉作用

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类酮取代杂环化合物,以及该类化合物在制备镇静、催眠和/或全身麻醉的药物和制备能够控制癫痫持续状态的药物中的应用。

背景技术

杂环化合物是指组成环的原子中含有除碳以外的原子(包括但不限于N、O、S原子)的一类环状有机化合物。杂环化合物广泛存在于自然界，与生物学有关的重要化合物多数为杂环化合物，例如核酸、抗生素、激素、色素和生物碱等。杂环化合物结构多样，常见的杂环化合物有呋喃及其衍生物、噻吩及其衍生物、吡啶及其衍生物、吡咯及其衍生物、苯并呋喃及其衍生物、苯并噻吩及其衍生物等等。正是由于杂环化合物多样化的结构，其已经被广泛的应用于药物、杀菌剂、蛋白酶抑制剂等众多领域。

研究发现，一些特殊结构的杂环化合物具有镇静、麻醉的作用。中国专利申请CN111153851A公开了一种季铵盐类杂环化合物及其制备方法与用途。该类杂环化合物的麻醉作用起效快，单次给药后具有长时间局部麻醉的效果，感觉神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，可以用作长效局部麻醉剂。但是，对于一些需要进行大型手术的患者，需要使用全身麻醉剂让患者中枢神经***受到抑制，让患者意识消失。

依托咪酯作为一种含有五元杂环的咪唑类衍生物，具有镇静、催眠、麻醉的作用，曾是麻醉诱导常用的药物之一，临床应用已有30多年的历史。其药理特点突出：麻醉诱导迅速，单次注射或持续输注时，对呼吸影响小，血流动力学稳定(Br J Anaesth.1976；48(3):213-6.PubMed:1259887；Arch Int Pharmacodyn Ther.1975；214(1):92-132.PubMed:1156027；Acad Emerg Med.2006；13(4):378-83.PubMed:16531603)。依托咪酯的结构式如下，它是一种酯取代的杂环化合物：

但是，随着临床的使用，依托咪酯的缺点逐渐显现出来，并因此限制了其应用。例如其苏醒质量比另一种全身***物丙泊酚略差，可通过抑制肾上腺皮质功能从而降低危重症患者的存活率(Lancet.1983；1(8339):1434.PubMed:6134189；Crit Care.2007；11(3):145.PubMed:17610749；Anesthesiology.2011；114(3):695-707.PubMed:21263301)；(Cochrane Database Syst Rev.2015；1:CD010225.PubMed:25568981)。后续报道显示，单次注射依托咪酯也可抑制肾上腺皮质功能长达6到8小时，甚至增加住院病人的死亡率(Klin Wochenschr.1984；62(21):1014-7.PubMed:6096626)(Crit Care Med.2012；40(11):2945-53.PubMed:22971586；Anesth Analg.2013；117(6):1329-37.PubMed:24257383)；文献提示，依托咪酯可通过抑制肾上腺皮质激素合成途径中的关键酶(11β-羟化酶)来抑制肾上腺皮质功能(N Engl J Med.1984；310(22):1415-21.PubMed:6325910；JClin Endocrinol Metab.1984；59(6):1143-7.PubMed:6092411)。进一步研究表明，该抑制作用主要是由于依托咪酯分子结构中咪唑环上的碱性氮可以与11β-羟化酶上的血红素铁相结合，从而抑制该酶的活性(J Comput Aided Mol Des.2007；21(8):455-71.PubMed:48126)。但实际上并不是所有含有咪唑环的杂环化合物都会抑制肾上腺皮质功能，例如依托咪酯的代谢产物依托咪酯酸、cyclopropyl methoxycarbonyl metomidate(CPMM)等(Anesthesiology.2016；125(5):943-951.PubMed:27541316)。

因此，设计一种新的化合物，使其既可以保留优异的全身麻醉活性，又可以不抑制肾上腺皮质激素的合成，具有非常重要的临床意义和广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种酮取代杂环化合物及其在制备镇静、催眠、麻醉、和/或可用于控制癫痫持续状态的药物中的用途。

本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物：

其中，n选自0～3的整数；

R¹选自卤素、C_1～5烷基、C_1～5烷氧基；

R²选自卤素、C_1～5烷基、C_1～5烷氧基；

Y¹选自N或CR^5a，Y²选自N或CR^5b；

R^5a、R^5b、R³各自独立的选自氢、卤素、C_1～5烷基；

R⁰选自L³R⁴、L¹XL²R⁵；

L³选自无、取代或未取代的C_1～4亚烷基，所述C_1～4亚烷基上的取代基选自C_1～5烷基、C_1～5烷氧基、卤素、羟基；

R⁴选自取代或未取代的C_2～6烯基、取代或未取代的C_2～6炔基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基、COR^4d；所述取代基各自独立的选自L⁴R^4e；R^4d选自C_1～6烷基，L⁴选自无、取代或未取代的C_1～4亚烷基，R^4e选自C_1～5烷基、C_1～5烷氧基、卤素、羟基；

L¹选自取代或未取代的C_1～3亚烷基，所述取代基选自C_1～5烷基；

X为O或S；

L²选自无、取代或未取代的C_1～3亚烷基，所述取代基选自C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、L^2aR^5g；L^2a选自无、C_1～2亚烷基，R^5g选自卤素、C_1～4烷氧基；

R⁵选自氢、卤素、C_1～5烷基、C_2～4烯基、C_2～4炔基、COR^4d、C_3～6二烯基、C_1～5烷氧基、被一个或多个R^5c取代的3～6元饱和或不饱和杂环基、被一个或多个R^5c取代的3～6元饱和或不饱和环烷基；R^4d选自C_1～6烷基,R^5c选自卤素、＝R^5d、L^1aR^5e、C_3～6二烯基；R^5d为CH₂、O或S，L^1a为C_1～3亚烷基，R^5e为C_1～5烷基、C_1～5烷氧基。

进一步地，所述化合物的结构如式II所示：

式II中，R^4a选自取代或未取代的C_2～6烯基、取代或未取代的C_2～6炔基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和或不饱和环烷基；所述取代基各自独立的选自C_1～5烷基、C_1～5烷氧基、卤素、羟基；

Y¹选自N或CR^5a，Y²选自N或CR^5b；优选的，Y¹和Y²不同时为N；

R^5a、R^5b、R³各自独立的选自氢、卤素、C_1～5烷基。

进一步地，式II所示化合物的结构如式II-a或式II-b所示：

其中，R^4a选自取代或未取代的C_2～3烯基、取代或未取代的C_2～3炔基、取代或未取代的3～4元饱和氧杂环基；所述取代基各自独立的选自C_1～3烷基；

R^5a、R^5b、R³各自独立的选自氢、卤素、C_1～3烷基；所述卤素优选为氟。

进一步地，所述化合物的结构如式III-a或式III-b所示：

其中，X为O或S；

L¹选自取代或未取代的C_1～3亚烷基，所述取代基选自C_1～3烷基；优选的，L¹为亚甲基；

L²选自无、取代或未取代的C_1～2亚烷基，所述取代基选自C_1～3烷基；

A环为3～4元饱和杂环基、3～4元饱和环烷基；

m1选自0、1、2，R^5c选自卤素、＝R^5d、L^1aR^5e、丙二烯基；R^5d为CH₂，L^1a为C_1～3亚烷基，R^5e为C_1～3烷基、C_1～3烷氧基；所述卤素优选为氟；

进一步地，所述化合物的结构如式III-c或式III-d所示：

其中，X为O或S；

L¹选自取代或未取代的C_1～3亚烷基，所述取代基选自C_1～3烷基；优选的，L¹选自C_1～2亚烷基；

L²选自无、取代或未取代的C_1～2亚烷基，所述取代基选自C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、L^2aR^5g；L^2a选自无、C_1～2亚烷基，R^5g选自卤素、C_1～4烷氧基；

R^5f选自氢、卤素、C_1～4烷基、C_2～3烯基、C_2～3炔基、COR^4d、丙二烯基、C_1～4烷氧基；R^4d选自C_1～4烷基；

进一步地，所述化合物的结构如式IV所示：

式IV中，L³选自取代或未取代的C_1～4亚烷基，所述取代基选自C_1～5烷基、C_1～5烷氧基、卤素、羟基；

R^4c选自取代或未取代的C_2～6烯基、取代或未取代的C_2～6炔基、取代或未取代的3～6元饱和环烷基、取代或未取代的3～6元饱和杂环基、COR^4d；所述取代基各自独立的选自L⁴R^4e；R^4d选自C_1～5烷基，L⁴选自无或C_1～3亚烷基，R^4e选自C_1～5烷基、C_1～5烷氧基、卤素、羟基；

Y¹选自N或CR^5a，Y²选自N或CR^5b；优选的，Y¹和Y²不同时为N；

R^5a、R^5b、R³各自独立的选自氢、卤素、C_1～5烷基。

进一步地，所述式IV所示化合物的结构如式IV-a或式IV-b所示：

其中，L³选自取代或未取代的C_1～3亚烷基，所述取代基选自C_1～3烷基、C_1～3烷氧基；

R^4c选自取代或未取代的C_2～4烯基、取代或未取代的C_2～4炔基、取代或未取代的4元饱和环烷基、COR^4d；所述取代基各自独立的选自L⁴R^4e；R^4d选自C_1～3烷基，L⁴选自无或C_1～2亚烷基，R^4e选自C_1～3烷基、C_1～3烷氧基；

进一步地，所述化合物选自以下化合物之一：

本发明还提供了一种药物，它是以上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

本发明还提供了上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物在制备镇静、催眠、麻醉、和/或可用于控制癫痫持续状态的药物中的用途。

关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换，包括该分子中相同或不同原子上的1个、2个或多个氢原子被替换。

“氘”是指氢(H)的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。

“氘代衍生物”是指化合物中的一个或两个以上的原子被氘替换后得到的化合物。

碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(C_a～b)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C_1～5烷基是指包含1～5个碳原子的直链或支链的烷基。类似的，C_1～5烷氧基是指包含1～5个碳原子的直链或支链的烷氧基。

“烷基”是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，例如甲基-CH₃,乙基-CH₃CH₂等。

“亚烷基”是指烷烃分子中少掉两个氢原子而成的烃基，例如亚甲基-CH₂-,亚乙基-CH₂CH₂-等。“C_1～4亚烷基”是指含有1～4个碳原子的直链或支链的亚烷基。

“炔基”是指具有一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的。当炔基前具有碳原子数限定时，例如，“C_2-6炔基”指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基。

“烯基”是指具有一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的烯基可以是直链或支链的。当烯基前具有碳原子数限定时，例如，“C2-6烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基。

“二烯基”是指具有两个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的二烯基可以是直链或支链的。当二烯基前具有碳原子数限定时，例如，“C_3～6二烯基”指具有3-6个碳原子的直链或支链二烯基；比如“丙二烯基”结构为

和/或

“卤素”为氟、氯、溴或碘。

“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“3～6元饱和或不饱和环烷基”指环碳原子数为3～6的饱和或不饱和环烷基。

“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于O、S或N)。例如，“3～6元饱和或不饱和杂环基”指环原子数为3～6的饱和或不饱和杂环基。

实验结果表明，本发明提供的酮取代杂环化合物具有良好的中枢神经***的抑制效应，可以产生镇静、催眠和/或全身麻醉的作用，可以控制癫痫持续状态；该酮取代杂环化合物在保持优异的麻醉活性的同时，还具有起效迅速、快速恢复的特点；与此同时，该酮取代杂环化合物对肾上腺皮质功能几乎没有抑制作用，副作用小，解决了本领域的技术难题。本发明为临床上筛选和/或制备镇静、催眠和/或全身麻醉的药物以及控制癫痫持续状态的药物提供了一种新的选择。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为本发明化合物对体外肾上腺皮质功能的影响。

图2为本发明化合物对大鼠肾上腺皮质功能的影响；备注：*表示与0.9％NaCl组相比有统计学意义。

图3为本发明化合物对大鼠循环功能的影响(MAP)。

图4为本发明化合物对大鼠循环功能的影响(MAP，％)。

图5为本发明化合物对大鼠循环功能的影响(HR)。

图6为本发明化合物对大鼠循环功能的影响(HR，％)。

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(d₆-DMSO)或者氘代氯仿(CDCl₃)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

LCMS的测定用(Agilent LCMS 1260-6110)(ESI)，柱子:Waters X-Bridge C18(50mm x 4.6mm x 3.5μm)。柱温:40℃；流速:2.0mL/min；流动相:在3分钟时间内从95％[water+0.05％TFA]和5％[CH₃CN+0.05％TFA]梯度到0％[water+0.05％TFA]和100％[CH₃CN+0.05％TFA],在此条件下保持1分钟，再在0.05分钟内梯度到95％[water+0.05％TFA]和5％[CH₃CN+0.05％TFA]，再保持此条件0.7分钟。

1)药材与试剂

薄层层析硅胶板使用烟台新诺化工有限公司HSGF254硅胶板，厚度为1mm。

薄层色谱法(TLC)使用烟台江友硅胶开发有限公司的产品，其规格为0.2±0.03mm。

柱层层析一般采用乳山市太阳干燥剂有限公司(山东威海)100～200目或者200～300目硅胶为载体。

2)主要仪器

JA2003N电子天平(上海佑科仪器仪表有限公司)；

98-2磁力搅拌器(上海司乐仪器有限公司)；

接触式调压器(浙江天正电器股份有限公司)；

温控仪(上海禄霖电器有限公司)；

ZF-2三用紫外仪(上海安亭电子仪器厂)；

R-201旋转蒸发器(上海市申顺生物科技有限公司)；

W201D恒温水浴锅(上海市申顺生物科技有限公司)；

SHB-III循环水式真空泵(郑州汇成科工贸有限公司)；

SHB-B95移动水泵(郑州汇成科工贸有限公司)；

低温冷却循环泵(巩义市予华仪器有限公司)；

旋片式真空泵(临海市永昊真空设备有限公司)；

紫外线高压汞灯(北京天脉恒辉光源电器有限公司)。

实施例1本发明化合物C1～C7的制备

1、化合物A-1的制备

在冰水浴0℃下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(8.38g,68.6mmol)加入到ethyl1H-pyrazole-5-carboxylate(7.4g,52.8mmol)和PPh₃(20.8g,79.3mmol)的THF(50mL)溶液中，然后将DEAD(13.8g,79.2mmol)的THF(15mL)溶液以2mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物A-1(9.5g，收率73.7％)。ESI[M+H]⁺＝245.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.33–7.27(m,4H),7.25–7.18(m,1H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(q,J＝7.1Hz,1H),4.42–4.16(m,2H),1.92(d,J＝7.1Hz,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).

2、化合物A-2的制备

在室温下，将NaOH(3.1g,77.5mmol)一次性加至化合物A-1(9.5g,38.9mmol)的EtOH/H₂O(25mL,1/1)溶液，60℃搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应液浓缩，加H₂O(20mL)至体系，用1N的盐酸调pH＝4～5后，CH₂Cl₂(3×15mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到白色固体化合物A-2(6.7g，收率80％)。ESI[M+H]⁺＝217.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.39–7.16(m,5H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(q,J＝7.0Hz,1H),1.93(d,J＝7.1Hz,3H).

3、化合物A-3的制备

在室温下，将化合物A-2(3.5g,16.2mmol)，N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(2.4g,24.6mmol)，DIEA(3.2g,24.8mmol)和HATU(9.2g,24.2mmol)溶解在DMF(100mL)中，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将水(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×15mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物A-3(4.1g，收率64％)。ESI[M+H]⁺＝260.2。

4、化合物A-4的制备

在室温下，将化合物A-3(4.1g,15.8mmol)溶解在无水THF(20mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，将MeMgBr(23.7mL,1mol/L in THF,23.7mmol)以2mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后，将反应液缓慢升至室温，然后在室温下搅拌2小时。TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(50mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物A-4(3.1g，收率92％)。ESI[M+H]⁺＝215.1。

5、化合物A的制备

在室温下，将化合物A-4(3.1g,14.5mmol)，PhI(OAc)₂(7.0g,21.7mmol)溶解在MeOH(50mL)中，冰盐浴-10℃下，将KOH(9.8g,175mol)在30分钟内分批加至反应体系，加完后在-10℃继续搅拌3小时。TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物A(3.6g，收率90％)。ESI[M+H]⁺＝277.1。

5、目标化合物C1的制备

在冰水浴0℃下，将NaH(26.0mg,60％in mineral oil,0.65mmol)一次性加至化合物A(150mg,0.54mmol)的无水DMF(25mL)中，0℃搅拌30分钟。用注射器将1-溴-2-丁炔(108mg,0.81mmol)缓慢加至体系，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将冰水(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品1-1(171mg)，粗产品未经纯化，直接用于下一步反应。ESI[M+H]⁺＝329.1。

在室温下，将PTSA.H₂O(99mg,0.52mmol)加至粗品化合物1-1(171mg)的acetone(5mL)溶液，室温搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将冰水(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品(171mg)，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)并收集Rf＝0.4～0.6部分得到目标化合物C1(88mg，两步收率58％)。ESI[M+H]⁺＝283.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.35–7.27(m,3H),7.26–7.19(m,2H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(q,J＝7.1Hz,1H),4.59(q,J＝16.6Hz,2H),4.25(q,J＝2.3Hz,2H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H),1.83(t,J＝2.3Hz,3H).

6、目标化合物C2～C7的制备

目标化合物C2～C7制备方法类同目标化合物C1，使用中间体化合物A和相应的卤代物在NaH条件下反应生成中间体化合物2-1～7-1，再经PTSA.H₂O去保护得到相应的目标化合物C2～C7。

化合物C2：91mg，ESI[M+H]⁺＝259.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.35–7.18(m,5H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(q,J＝7.1Hz,1H),4.59–4.33(m,2H),3.65–3.42(m,2H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).

化合物C3：39mg，ESI[M+H]⁺＝299.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.37–7.19(m,5H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.62(q,J＝7.1Hz,1H),4.59–4.33(m,2H),3.48(d,J＝6.9Hz,2H),2.71–2.56(m,1H),2.12–2.01(m,2H),1.98–1.84(m,5H),1.79–1.69(m,2H).

化合物C4：37mg，ESI[M+H]⁺＝335.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.35–7.18(m,5H),6.87(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(q,J＝7.1Hz,1H),4.59–4.33(m,2H),4.28–4.14(m,2H),2.75–2.58(m,2H),2.58–2.29(m,3H),1.92(d,J＝7.1Hz,3H).

化合物C5：23mg，ESI[M+H]⁺＝297.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.35–7.18(m,5H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(q,J＝7.1Hz,1H),4.60–4.41(m,3H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.86–1.84(m,6H).

化合物C6：48mg，ESI[M+H]⁺＝313.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.37–7.18(m,5H),6.88(d,J＝2.1Hz,1H),6.62(q,J＝7.1Hz,1H),4.58–4.33(m,2H),3.42(t,J＝6.9Hz,2H),2.43–2.29(m,1H),2.11–1.96(m,2H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H),1.90–1.85(m,1H),1.81–1.77(m,1H),1.76–1.69(m,2H),1.68–1.58(m,2H).

化合物C7：46mg，ESI[M+H]⁺＝269.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.36–7.18(m,5H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(q,J＝7.1Hz,1H),4.56–4.31(m,2H),4.28(d,J＝2.4Hz,2H),2.45(t,J＝2.4Hz,1H),1.92(d,J＝7.1Hz,3H).

实施例2本发明化合物C8的制备

在室温下，将化合物C7(100mg,0.37mmol)和硫酸汞/硫酸/硅胶(200mg)溶解在CH₂Cl₂(5mL)中，室温下搅拌过夜。TLC监测体系反应完全，用饱和NaHCO₃溶液中和反应体系，用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状粗品，经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，收集Rf＝0.4～0.5部分得到无色油状目标化合物C8(69mg，收率65％)。ESI[M+H]⁺＝287.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.35–7.18(m,5H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),6.60(q,J＝7.1Hz,1H),4.57–4.33(m,2H),4.21(s,2H),2.15(s,3H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H).

实施例3本发明化合物C9～C10的制备

1、化合物9-1的制备

在室温下，将CuBr₂(4.17g,18.7mmol)加至A-4(2.0g,9.3mmol)的EtOH(50mL)体系中，将反应体系在60℃搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反映体系降至室温。将水(50mL)加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)在1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)检测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物9-1(2.2g，收率81％)。ESI[M+H]⁺＝293.0

2、目标化合物C9～C10的制备

在冰水浴0℃下，将NaSEt(631mg,7.5mmol)加至化合物9-1(2.2g,7.5mmol)的DMF(30mL)溶液，室温搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将冰水(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)在1/10～1/3)，并收集Rf＝0.4～0.6部分得到目标化合物C9(1.26g，收率61％)。ESI[M+H]⁺＝275.2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.34–7.20(m,5H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(q,J＝7.0Hz,1H),3.60(s,2H),2.49–2.35(m,2H),1.94(d,J＝7.1Hz,3H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H).

目标化合物C10制备方法类同目标化合物C9，使用化合物9-1和环丁基甲硫醇钠反应得到目标化合物C10(87mg，收率43％)，ESI[M+H]⁺＝315.2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.37–7.25(m,5H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.58(q,J＝7.0Hz,1H),3.61(s,2H),2.71–2.56(m,1H),2.48–2.36(m,2H),2.12–2.01(m,2H),1.98–1.84(m,5H),1.79–1.69(m,2H).

实施例4本发明化合物C11～C13的制备

1、化合物11-1的制备

在室温下，将A-1(854mg,3.5mmol)溶解在无水THF(20mL)中，冰水浴0℃下，将LAH(133mg,3.5mmol)在10分钟内分两批加至反应体系，然后将反应体系在0℃继续搅拌2小时。TLC监测反应完全后，在0℃下，将十水硫酸钠(1.12g,3.5mmol)缓慢加至反应体系，抽滤，滤饼用THF(3×10mL)洗涤，将滤液用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品11-1，粗产品未经纯化直接用于下一步反应。ESI[M+H]⁺＝203.1

2、化合物11-2的制备

在室温下，将活性MnO₂(12.2g,140mmol)一次性加至上一步得到的粗产品11-1的CH₂Cl₂(100mL)溶液中，将反应体系回流搅拌3小时。TLC监测反应完全后，降至室温，抽滤，滤饼用CH₂Cl₂(300mL)洗涤，将滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)在1/20～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)检测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物11-2(451mg，两步收率64％)。ESI[M+H]⁺＝201.1

3、化合物11-3的制备

在室温下，将11-2(451mg,2.25mmol)溶解在无水THF(10mL)中，用氮气置换反应体系，用冰盐浴将温度降至-15℃。维持反应温度在-15℃，用注射器将1-丙炔基溴化镁(3.4mL,0.5mol/L in THF,2.70mmol)以0.5mmol/min的速率滴加至体系，缓慢升至室温，继续搅拌2小时。TLC监测反应完全，将饱和氯化铵溶液(50mL)加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状粗品11-3。粗品未经纯化直接用于下一步反应。

4、目标化合物C11的制备

在室温下，将活性MnO₂(7.8g,90mmol)一次性加至上一步得到的粗产品11-3的dioxane(50mL)溶液中，将反应体系在80℃搅拌2小时。TLC监测反应完全后，将反应体系降至室温，抽滤，滤饼用CH₂Cl₂(300mL)洗涤，将滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)在1/20～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)检测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到目标化合物C11(365mg，两步收率68％)。ESI[M+H]⁺＝239.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.34–7.18(m,5H),6.88(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(q,J＝7.1Hz,1H),2.09(s,3H),1.92(d,J＝7.1Hz,3H).

5、目标化合物C12的制备

在室温下，将化合物C11(300mg,1.26mmol)和林德拉催化剂(15mg)溶解在THF(10mL)中，用氢气置换反应体系三次，将反应体系置于氢气环境中室温搅拌2小时。TLC监测反应完全后，减压浓缩得到粗品，粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，收集Rf＝0.4～0.5部分得到目标化合物C12(217mg，收率72％)。ESI[M+H]⁺＝241.2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.36–7.18(m,5H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.68(q,J＝7.1Hz,1H),6.73–6.53(m,1H),6.45–6.30(m,1H),2.15(dd,J＝7.3,1.7Hz,3H),1.89(d,J＝7.1Hz,3H).

6、目标化合物C13的制备

在室温下，将m-CPBA(162mg,0.94mmol)以0.5mmol/min的速率分批加至化合物C12(150mg,0.62mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中，加完后缓慢升至，室温搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将水(10mL)加至反应体系，用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取。合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，收集Rf＝0.4～0.5部分得到目标化合物C13(89mg，收率37％)。ESI[M+H]⁺＝257.2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.35–7.18(m,5H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(q,J＝7.1Hz,1H),3.42–3.28(m,1H),2.92–2.80(m,1H),1.92(d,J＝7.1Hz,3H),1.19–1.15(m,3H).

实施例5本发明目标化合物C14～C15的制备

1、化合物B-1的制备

在室温下，将3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(50g,318.3mmol)溶解在EtOH(300mL)中，在冰水浴0℃下滴加SOCl₂(49g,412mmol)，加完后回流搅拌8小时。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩得到粗产品，将浓缩液溶解在CH₂Cl₂(30mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液调pH＝8～9，经CH₂Cl₂(3×30mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到白色固体化合物B-1(58.7g，收率99.6％)。ESI[M+H]⁺＝186.1

2、化合物B-2的制备

在室温下，将B-1(58.7g,317mmol)和10％湿钯碳(6g)溶于EtOH(200mL)中，用氢气置换体系三次，将反应体系置于氢气环境中室温搅拌18小时。TLC监测反应完全后，抽滤，滤饼用EtOH(3×30mL)洗涤，将滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到灰色固体化合物B-2(43.5g，收率88％)。ESI[M+H]⁺＝156.1

3、化合物B-3的制备

在冰盐浴-10℃下，将B-2(43.5g,280mmol)溶于40％的HBF₄中，加入NaNO₂(20.3g,294mmol)水溶液(30mL)，在高压汞灯(302nm)照射下反应12小时。反应完全后，冰水浴下用1N NaOH水溶液调pH＝8～9，水层用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到灰色固体化合物B-3(3.4g，收率8％)。

4、化合物B-4的制备

在冰水浴0℃下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(3.4g,27.8mmol)加到B-3(3.4g,21.5mmol)和PPh₃(8.4g,32.0mmol)的THF(50mL)溶液中，然后DEAD(5.6g,32.2mmol)的THF(15mL)溶液以0.5mmol/min的速率滴加至反应体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(30mL)加至反应体系，用EtOAc(3×15mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物B-4(4.2g，收率74％)。ESI[M+H]⁺＝263.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35–7.21(m,5H),6.56–6.47(m,1H),6.33(d,J＝6.3Hz,1H),4.41–4.17(m,2H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).

5、化合物B-5的制备

在室温下，将NaOH(1.3g,32.5mmol)一次性加至化合物B-4(4.2g,16.0mmol)的EtOH/H₂O(20mL,1/1)溶液，60℃搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应液浓缩，加H₂O(20mL)至体系，用1N的盐酸调pH＝4～5后，用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩后得到白色固体化合物B-5(2.8g，收率75％)。ESI[M+H]⁺＝234.9

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41–7.14(m,6H),6.55–6.36(m,2H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H).

6、化合物B-6的制备

在室温下，将化合物B-5(2.0g,8.5mmol)，N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(1.2g,12.3mmol)，DIEA(1.7g,13.2mmol)和HATU(4.7g,12.4mmol)溶解在DMF(30mL)中，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将H₂O(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物B-6(1.8g，收率76％)。ESI[M+H]⁺＝278.1。

7、化合物B-7的制备

在室温下，将化合物B-6(1.8g,6.5mmol)溶解在无水THF(20mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，将MeMgBr(13mL,1mol/L in THF,13.0mmol)以2mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌2小时。TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(50mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物B-7(1.2g，收率79％)。ESI[M+H]⁺＝233.1。

8、化合物B的制备

在室温下，将化合物B-7(1.2g,5.2mmol)，PhI(OAc)₂(2.5g,7.8mmol)溶解在MeOH(30mL)中，冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(3.5g,62.4mol)在30分钟内分批加至反应体系，加完后在-10℃继续搅拌3小时。TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物B(1.3g，收率85％)。ESI[M+H]⁺＝295.2。

9、目标化合物C14～C15的制备

化合物C14和化合物C15制备方法类同实施例1化合物C1，使用化合物B和相应的溴代化合物在NaH条件下反应生成中间体化合物14-1和15-1，再经PTSA.H₂O去保护得到相应的目标化合物C14和C15。

化合物C14：85mg，ESI[M+H]⁺＝301.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39–7.19(m,5H),6.55–6.45(m,1H),6.41(d,J＝6.2Hz,1H),4.51(q,J＝16.6Hz,2H),4.24(q,J＝2.3Hz,2H),1.84(d,J＝7.0Hz,3H),1.83(d,J＝2.3Hz,3H).

化合物C15：34mg，ESI[M+H]⁺＝287.2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39–7.20(m,5H),6.55–6.44(m,1H),6.40(d,J＝6.2Hz,1H),4.54(q,J＝16.6Hz,2H),4.32–4.25(m,2H),2.43(t,J＝2.4Hz,1H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H).

实施例6本发明化合物C16的制备

在室温下，将化合物C15(66mg,0.23mmol)和硫酸汞/硫酸/硅胶(200mg)溶解在CH₂Cl₂(5mL)中，室温下搅拌过夜。TLC监测体系反应完全，用饱和NaHCO₃溶液中和反应体系，用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状粗品，粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，收集Rf＝0.4～0.5部分得到无色油状化合物C16(33mg，收率47％)。ESI[M+H]⁺＝305.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38–7.18(m,5H),6.52–6.43(m,1H),6.38(d,J＝6.2Hz,1H),4.54(q,J＝16.7Hz,2H),4.23–4.08(m,2H),2.15(s,3H),1.84(d,J＝7.0Hz,3H).

实施例7本发明化合物C17～C24的制备

1、化合物C-1的制备

在室温下，将4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(50g,318.3mmol)溶解在EtOH(300mL)中，在冰水浴0℃下滴加SOCl₂(49g,412mmol)，加完后回流反应8小时。TLC监测反应完全后，将反应液减压浓缩后得到粗产品，将其溶解在CH₂Cl₂(30mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液调pH＝8～9，经CH₂Cl₂(3×30mL)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，浓缩滤液得到白色固体化合物C-1(54.8g，收率93％)。ESI[M+H]⁺＝186.1

2、化合物C-2的制备

在室温下，将C-1(54.8g,296mmol)和10％湿钯碳(5g)溶于EtOH(200mL)中，用氢气置换体系三次，将反应体系置于氢气环境中室温搅拌18小时。TLC监测反应完全后，抽滤，滤饼用EtOH(3×30mL)洗涤，将滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到灰色固体化合物C-2(41.1g，收率89％)。ESI[M+H]⁺＝156.1

3、化合物C-3的制备

在冰盐浴-10℃下，将C-2(35g,226mmol)溶于40％的HBF₄中，加入NaNO₂(16.4g,238mmol)水溶液(30mL)，在高压汞灯(302nm)照射下反应12小时。反应完全后，冰水浴下用1N NaOH水溶液将反应体系调至pH＝8～9，水层用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，经过柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到灰色固体化合物C-3(6g，收率17％)。

4、化合物C-4的制备

在冰水浴0℃下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(6.0g,49.1mmol)加到C-3(6g,37.9mmol)和PPh₃(14.9g,56.8mmol)的THF(50mL)溶液中，然后将DEAD(9.9g,56.8mmol)的THF(15mL)溶液以0.5mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(30mL)加至反应体系，用EtOAc(3×15mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到化合物C-4(5.9g，收率59％)。ESI[M+H]⁺＝263.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44(d,J＝4.5Hz,1H),7.35–7.20(m,5H),6.46(q,J＝7.1Hz,1H),4.53–4.09(m,2H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).

5、化合物C-5的制备

在室温下，将NaOH(3.1g,77.5mmol)一次性加至化合物C-4(9.5g,38.9mmol)的EtOH/H₂O(25mL,1/1)溶液，60℃搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将反应液浓缩，加H₂O(20mL)至体系，用1N的盐酸调pH＝4～5后，用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到白色固体化合物C-5(6.7g，收率80％)。ESI[M+H]⁺＝217.1

6、化合物C-6的制备

在室温下，将化合物C-5(2.0g,8.5mmol)，N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(1.2g,12.3mmol)，DIEA(1.7g,13.2mmol)和HATU(4.7g,12.4mmol)溶解在DMF(30mL)中，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将水(100mL)加至反应体系，用EtOAc(3×30mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物C-6(1.8g，收率76％)。ESI[M+H]⁺＝278.1。

7、化合物C-7的制备

在室温下，将化合物C-6(1.8g,6.5mmol)溶解在无水THF(20mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，将MeMgBr(13mL,1mol/L in THF,13.0mmol)以2mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌2小时。TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(50mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物C-7(1.2g，收率79％)。ESI[M+H]⁺＝233.1。

8、化合物C的制备

在室温下，将化合物C-7(1.2g,5.2mmol)，PhI(OAc)₂(2.5g,7.8mmol)溶解在MeOH(30mL)中，冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(3.5g,62.4mol)在30分钟内分批加至反应体系，加完后在-10℃继续搅拌3小时。TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(100mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物C(1.3g，收率85％)。ESI[M+H]⁺＝295.2。

9、目标化合物C17～C24的制备

目标化合物C17～24制备方法类同实施例1目标化合物C1，使用中间体化合物C和相应的卤代物在NaH条件下反应生成中间体化合物17-1～24-1，再经PTSA.H₂O去保护得到相应的目标化合物C17～C24。

化合物C17：29mg，ESI[M+H]⁺＝301.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44(d,J＝4.5Hz,1H),7.35–7.20(m,5H),6.46(q,J＝7.1Hz,1H),4.54(q,J＝16.7Hz,2H),4.25(q,J＝2.3Hz,2H),1.90(d,J＝7.1Hz,3H),1.83(t,J＝2.3Hz,3H).

化合物C18：22mg，ESI[M+H]⁺＝317.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43(d,J＝4.5Hz,1H),7.34–7.20(m,5H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),4.54(q,J＝16.7Hz,2H),3.48(d,J＝6.9Hz,2H),2.71–2.56(m,1H),2.12–2.01(m,2H),1.98–1.84(m,5H),1.79–1.69(m,2H).

化合物C19：26mg，ESI[M+H]⁺＝263.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(d,J＝4.5Hz,1H),7.33–7.20(m,5H),6.44(q,J＝7.1Hz,1H),4.53(q,J＝16.7Hz,2H),3.45(s,3H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H).

化合物C20：66mg，ESI[M+H]⁺＝277.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46(d,J＝4.5Hz,1H),7.37–7.22(m,5H),6.46(q,J＝7.1Hz,1H),4.52(q,J＝16.7Hz,2H),3.65–3.42(m,2H),1.89(d,J＝7.1Hz,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).

化合物C21：36mg，ESI[M+H]⁺＝287.2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(d,J＝4.5Hz,1H),7.35–7.20(m,5H),6.44(q,J＝7.1Hz,1H),4.53(q,J＝16.7Hz,2H),4.32–4.25(m,2H),2.43(t,J＝2.4Hz,1H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H).

化合物C22：54mg，ESI[M+H]⁺＝319.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(d,J＝4.5Hz,1H),7.32–7.20(m,5H),6.43(q,J＝7.1Hz,1H),5.01–4.76(m,1H),4.52(q,J＝16.7Hz,2H),3.21(p,J＝5.8Hz,1H),1.86(d,J＝7.1Hz,3H),1.60–1.46(m,4H),0.93–0.78(m,6H).

化合物C23：36mg，ESI[M+H]⁺＝331.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(d,J＝4.5Hz,1H),7.35–7.20(m,5H),6.44(q,J＝7.1Hz,1H),4.54(q,J＝16.7Hz,2H),3.42(t,J＝6.9Hz,2H),2.43–2.29(m,1H),2.11–1.96(m,2H),1.90–1.85(m,4H),1.81–1.78(m,1H),1.76–1.69(m,2H),1.67–1.58(m,2H).

化合物C24：29mg，ESI[M+H]⁺＝303.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43(d,J＝4.5Hz,1H),7.34–7.20(m,5H),6.46(q,J＝7.1Hz,1H),4.53(q,J＝16.7Hz,2H),4.18–3.94(m,2H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H),1.26–1.09(m,1H),0.66–0.48(m,2H),0.40–0.21(m,2H).

实施例8本发明化合物C25的制备

在室温下，将化合物C21(100mg,0.35mmol)和硫酸汞/硫酸/硅胶(200mg)溶解在CH₂Cl₂(5mL)中，室温下搅拌过夜。TLC监测体系反应完全，用饱和NaHCO₃溶液中和反应体系，用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状粗产品，粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，收集Rf＝0.4～0.5部分得到目标化合物C25(65mg，收率61％)。ESI[M+H]⁺＝305.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46(d,J＝4.5Hz,1H),7.37–7.23(m,5H),6.46(q,J＝7.1Hz,1H),4.55(q,J＝16.7Hz,2H),4.21(s,2H),2.15(s,3H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H).

实施例9本发明化合物C26～C49的制备

1、化合物D-1的制备

在室温下，将LiOH.H₂O(6.9g,164.4mmol)一次性加至ethyl(R)-1-(1-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylate(20.0g,81.9mmol)的MeOH/THF/H₂O(80mL,1/1/1.5)溶液，室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩，加H₂O(50mL)至浓缩液，在0℃，用1N的盐酸调pH＝4～5后，析出固体，抽滤，滤饼用水洗，甲基叔丁基醚洗涤，转移至单口瓶，真空干燥。将母液用CH₂Cl₂(5×30mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗品，用甲基叔丁基醚洗涤得到纯品D-1。两次合并得到D-1(15g，收率85％)。ESI[M+H]⁺＝217.3

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.73(brs,1H),7.89(s,1H),7.87(s,1H),7.39–7.27(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.55(q,J＝7.1Hz,1H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H).

2、化合物D-2的制备

在室温下，将化合物D-1(13g,60mmol)，N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(11.7g,120mmol)，DIEA(15.5g,120mmol)和HATU(45.6g,120mmol)溶解在DMF(200mL)中，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将水(500mL)加至反应体系，用EtOAc(4×50mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物D-2(13g，收率84％)。ESI[M+H]⁺＝260.1。

3、化合物D-3的制备

在室温下，将化合物D-2(13g,50.1mmol)溶解在无水THF(100mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，将MeMgBr(100.2mL,1mol/L in THF,100.2mmol)以5mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌2小时。TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(100mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物D-3(9.1g，收率85％)。ESI[M+H]⁺＝215.1。

4、化合物D的制备

在室温下，将化合物D-3(9g,42mmol)，PhI(OAc)₂(20.3g,63mmol)溶解在MeOH(100mL)中，冰盐浴将反应体系降至-10℃，将KOH(28.3g,504mol)在50分钟内分批加至反应体系，加完后在-10℃继续搅拌3小时。TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(200mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物D(7.4g，收率64％)。ESI[M+H]⁺＝277.2。

5、目标化合物C26～C49的制备

目标化合物C26～C49制备方法类同实施例1化合物C1，使用化合物D和相应的卤代物在NaH条件下反应生成中间体化合物26-1～49-1，再经PTSA.H₂O去保护得到相应的目标化合物C26～C49。

化合物C26：37mg，ESI[M+H]⁺＝269.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.38–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.44(q,J＝7.1Hz,1H),4.32(s,2H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.80(s,3H).

化合物C27：70mg，ESI[M+H]⁺＝283.2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.24–7.17(m,2H),6.43(q,J＝7.1Hz,1H),4.54(q,J＝15.8Hz,2H),4.23(q,J＝2.3Hz,2H),1.86–1.84(m,6H).

化合物C28：16mg，ESI[M+H]⁺＝285.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.88(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.45(q,6.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.97(p,J＝7.1Hz,1H),2.26–2.12(m,2H),2.05–1.90(m,2H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.77–1.64(m,1H),1.55–1.39(m,1H).

化合物C29：23mg，ESI[M+H]⁺＝299.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.24–7.14(m,2H),6.45(q,J＝6.5Hz,1H),4.40(s,2H),3.45(p,J＝9.3Hz,2H),2.68–2.51(m,1H),2.10–2.01(m,2H),1.98–1.88(m,2H),1.85(d,J＝6.9Hz,3H),1.78–1.66(m,2H).

化合物C30：38mg，ESI[M+H]⁺＝335.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.38–7.28(m,3H),7.23–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),4.33(s,2H),4.28–4.14(m,2H),2.75–2.58(m,2H),2.58–2.29(m,3H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C31：26mg，ESI[M+H]⁺＝297.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.37–7.26(m,3H),7.23–7.14(m,2H),6.43(q,J＝7.1Hz,1H),4.32(s,2H),5.23–5.09(m,1H),4.92(s,2H),3.18–2.97(m,2H),2.93–2.78(m,2H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C32：17mg，ESI[M+H]⁺＝329.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),4.33(s,2H),3.40(s,2H),3.33(s,3H),1.98–1.86(m,6H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C33：78mg，ESI[M+H]⁺＝245.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(s,1H),7.82(s,1H),7.37–7.27(m,3H),7.23–7.16(m,2H),6.44(q,J＝7.1Hz,1H),4.51–4.29(m,2H),3.43(s,3H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H).

化合物C34：73mg，ESI[M+H]⁺＝259.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(s,1H),7.81(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.20(d,J＝6.9Hz,2H),6.44(q,J＝7.1Hz,1H),4.54–4.33(m,2H),3.56(qd,J＝7.0,1.1Hz,2H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H).

化合物C35：35mg，ESI[M+H]⁺＝269.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.37–7.27(m,3H),7.24–7.16(m,2H),6.42(q,J＝7.2Hz,1H),4.57(q,J＝15.8Hz,2H),4.28(d,J＝2.4Hz,2H),2.45(t,J＝2.4Hz,1H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H).

化合物C36：55mg，ESI[M+H]⁺＝301.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.07(s,1H),7.89(s,1H),7.41–7.28(m,3H),7.24–7.16(m,2H),6.47(q,J＝7.1Hz,1H),4.40(s,2H),3.21(p,J＝5.8Hz,1H),1.86(d,J＝7.1Hz,3H),1.60–1.46(m,4H),0.93–0.78(m,6H).

化合物C37：23mg，ESI[M+H]⁺＝283.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.83(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.22–7.15(m,2H),6.42(q,J＝6.6Hz,1H),4.46–4.38(m,1H),4.33(s,2H),2.49(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.57(dd,J＝6.7,3.8Hz,3H).

化合物C38：24mg，ESI[M+H]⁺＝325.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.45(q,J＝6.6Hz,1H),5.61(t,J＝6.9Hz,1H),5.10–4.69(m,6H),4.33(s,2H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C39：26mg，ESI[M+H]⁺＝297.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.88(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.26–7.17(m,2H),6.47(q,J＝6.6Hz,1H),5.39–5.25(m,1H),4.97–4.72(m,3H),4.33(s,2H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H),1.45–1.38(m,3H).

化合物C40：70mg，ESI[M+H]⁺＝313.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.22–7.16(m,2H),6.44(q,J＝7.1Hz,1H),4.39(s,2H),3.40(t,J＝6.9Hz,2H),2.41–2.31(m,1H),2.08–1.97(m,2H),1.90–1.76(m,5H),1.71(q,J＝7.0Hz,2H),1.66–1.55(m,2H).

化合物C41：11mg，ESI[M+H]⁺＝297.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.45(q,J＝6.6Hz,1H),4.51–4.42(m,1H),4.33(s,2H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.84(dd,J＝12.9,2.1Hz,3H),1.52(t,J＝6.6Hz,3H).

化合物C42：20mg，ESI[M+H]⁺＝305.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.40–7.28(m,3H),7.25–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),5.23–5.12(m,1H),4.33(s,2H),3.33(s,6H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C43：18mg，ESI[M+H]⁺＝341.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.39–7.27(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.46(q,J＝7.1Hz,1H),3.93–3.88(m,1H),4.31(s,2H),3.48(s,4H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C44：32mg，ESI[M+H]⁺＝333.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.41–7.30(m,3H),7.26–7.17(m,2H),6.47(q,J＝7.1Hz,1H),4.33(s,2H),3.72–3.68(m,1H),3.51–3.46(m,4H),3.31(s,6H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C45：195mg，ESI[M+H]⁺＝287.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(s,1H),7.78(s,1H),7.36–7.24(m,3H),7.23–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),4.44–4.24(m,2H),1.84(d,J＝7.1Hz,3H),1.23(s,9H).

化合物C46：66mg，ESI[M+H]⁺＝285.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),7.87(s,1H),7.40–7.27(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),4.45(s,2H),3.43–3.23(m,2H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H),1.13–1.01(m,1H),0.58–0.48(m,2H),0.24–0.13(m,2H).

化合物C47：19mg，ESI[M+H]⁺＝299.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.44(q,J＝7.1Hz,1H),4.32(s,2H),3.51–3.46(m,1H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.19–1.00(m,4H),0.63–0.43(m,2H),0.26–0.09(m,2H).

化合物C48：35mg，ESI[M+H]⁺＝271.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.41–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.46(q,J＝7.1Hz,1H),4.33(s,2H),3.42–3.34(m,1H),0.67–0.45(m,4H),1.88(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C49：35mg，ESI[M+H]⁺＝301.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),4.33(s,2H),3.82–3.76(m,2H),1.88(d,J＝7.0Hz,3H),1.01(s,9H).

实施例10本发明化合物C50～C51的制备

目标化合物C50～C51制备方法类同实施例2化合物C8，分别使用化合物C37和化合物C35与硫酸汞/硫酸/硅胶反应，经制备TLC纯化得到。

化合物C50：32mg，ESI[M+H]⁺＝301.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),4.33(s,2H),4.31–4.25(m,1H),2.03(s,3H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.33–1.21(m,3H),

化合物C51：150mg，ESI[M+H]⁺＝287.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),8.05(s,1H),7.42–7.31(m,3H),7.25–7.20(m,2H),6.51–6.42(m,1H),4.53(s,2H),4.21(s,2H),2.15(s,3H),1.89(d,J＝6.4Hz,3H).

实施例11本发明化合物C52～C53的制备

目标化合物C52～C53制备方法类同实施例3化合物C9。

化合物D-3与CuBr₂反应生成化合物52-1，52-1再与sodium3-methylenecyclobutane-1-thiolate或sodium acetate反应得到目标化合物C52～C53。

化合物C52：35mg，ESI[M+H]⁺＝313.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),4.82(s,2H),3.60(s,2H),2.62–2.59(m,1H),2.43–2.39(m,2H),2.21–2.15(m,2H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C53：18mg，ESI[M+H]⁺＝273..1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88(s,1H),7.78(s,1H),7.42–7.27(m,3H),7.25–7.16(m,2H),6.39(q,J＝7.1Hz,1H),5.08(dd,J＝69.5,15.8Hz,2H),2.20(s,3H),1.84(d,J＝7.1Hz,3H).

实施例12本发明化合物C54～C56的制备

目标化合物C54～C56制备方法类同实施例4目标化合物C11～C13。

依托咪酯经氢化铝锂还原和活性MnO₂氧化得到化合物54-2，化合物54-2与1-丙炔基溴化镁反应生成化合物54-3，再经活性MnO₂氧化得到目标化合物C54。化合物C54经林德拉催化剂还原得到目标化合物C55。化合物C55经间氯过氧苯甲酸氧化得到目标化合物C56。

化合物C54：57mg，ESI[M+H]⁺＝239.4

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(s,1H),7.77(s,1H),7.40–7.27(m,3H),7.25–7.15(m,2H),6.41(q,J＝7.0Hz,1H),2.09(s,3H),1.84(d,J＝7.1Hz,3H).

化合物C55：95mg，ESI[M+H]⁺＝241.3

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(s,1H),7.79(s,1H),7.40–7.30(m,3H),7.26–7.21(m,2H),6.73–6.53(m,2H),6.44–6.30(m,1H),2.15(dd,J＝7.3,1.7Hz,3H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H).

化合物C56：13mg，ESI[M+H]⁺＝257.2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.85(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.23–7.13(m,2H),6.51–6.32(m,1H),3.63(d,J＝12.7Hz,1H),3.23–3.09(m,1H),1.84(d,J＝5.3Hz,3H),1.44(d,J＝4.8Hz,3H).

实施例13本发明化合物C57～C67的制备

1、化合物57-1的制备

在室温下，将锌粉(245mg,3.75mmol)，碘(190mg,0.75mmol)溶解在无水THF(15mL)中，用氮气置换反应体系两次，将化合物54-2(150mg,0.75mmol)和1-bromobut-2-yne(120mg,0.90mmol)的THF(5mL)溶液用注射器以1mL/min的速率滴加至体系，滴加完后室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(10mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品57-1，粗产品未经纯化直接用于下一步反应。

2、目标化合物C57的制备

在室温下，将活性MnO₂(2.6g,30mmol)一次性加至上一步得到的粗产品化合物57-1的CH₂Cl₂(50mL)溶液中，将反应体系回流搅拌2小时。TLC监测反应完全后，降至室温，抽滤，滤饼用CH₂Cl₂(30mL)洗涤，将滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，收集Rf＝0.4～0.5部分得到化合物C57(12mg，两步收率6.3％)。ESI[M+H]⁺＝253.3

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.40–7.28(m,3H),7.22–7.12(m,2H),6.32(q,J＝7.1Hz,1H),5.19–5.05(m,2H),1.91(t,J＝3.0Hz,3H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H).

3、目标化合物C58～C67的制备

目标化合物C58～C67制备方法类同目标化合物C57。

化合物54-2与相应的锌试剂或者格氏试剂反应得到中间体化合物58-1～67-1，再经活性MnO₂氧化得到目标化合物C58～C67。

化合物C58：15mg，ESI[M+H]⁺＝317.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.43(q,J＝7.1Hz,1H),3.43–3.31(m,4H),3.33(s,6H),2.43–2.31(m,2H),2.14–2.03(m,1H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C59：35mg，ESI[M+H]⁺＝313.3

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.84(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.26–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),3.37(s,2H),3.33(s,3H),2.31–2.17(m,2H),1.94–1.83(m,9H).

化合物C60：16mg，ESI[M+H]⁺＝327.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),3.37(s,2H),3.33(s,3H),2.31–2.17(m,2H),1.94–1.83(m,9H),1.65–1.46(m,2H).

化合物C61：15mg，ESI[M+H]⁺＝259.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.43(q,J＝7.1Hz,1H),3.68–3.57(m,2H),3.33(s,3H),2.58–2.47(m,2H),1.84(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C62：14mg，ESI[M+H]⁺＝287.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),4.15–4.03(m,2H),2.58–2.47(m,2H),2.04(s,3H),1.84(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C63：15mg，ESI[M+H]⁺＝267.2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.35–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.41(q,J＝7.1Hz,1H),2.58–2.47(m,2H),2.35–2.28(m,2H),1.84(d,J＝7.0Hz,3H),1.82(t,J＝3.0Hz,3H).

化合物C64：18mg，ESI[M+H]⁺＝267.2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.86(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),2.58–2.47(m,2H),2.44(t,J＝2.4Hz,1H),2.43–2.36(m,2H),1.84(d,J＝7.0Hz,3H),1.82–1.75(m,2H).

化合物C65：22mg，ESI[M+H]⁺＝285.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.46(q,J＝7.1Hz,1H),2.58–2.47(m,2H),2.45–2.41(m,2H),2.15(s,3H),1.98–1.79(m,5H).

化合物C66：23mg，ESI[M+H]⁺＝297.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.86(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.25–7.15(m,2H),6.44(q,J＝7.1Hz,1H),3.95–3.90(m,1H),3.35(s,3H),2.56–2.31(m,2H),1.98–1.79(m,6H).

化合物C67：22mg，ESI[M+H]⁺＝257.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),7.88(s,1H),7.43–7.28(m,3H),7.24–7.15(m,2H),6.45(q,J＝7.1Hz,1H),4.89–4.71(m,1H),3.98–3.84(m,3H),3.59–3.54(m,1H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H).

实施例14本发明化合物C68～C83的制备

1、化合物E-1的制备

在室温下，将4-amino-1H-imidazole-5-carboxamide(3.0g,23.8mmol)，EtOH(30mL)和甲烷磺酸(6mL)依次加入到200mL的封管中，120℃反应10小时。反应液浓缩后用饱和NaHCO₃水溶液调pH＝8～9，经EtOAc(3×150mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，滤液浓缩得白色固体E-1(3.0g，收率81％)。

2、化合物E-2的制备

在冰盐浴-10℃下，将E-1(250mg,1.61mmol)溶于40％的HBF₄中，加入NaNO₂(117mg,1.69mmol)水溶液(0.15mL)，在高压汞灯(302nm)照射下反应2小时。反应完全后，冰水浴0℃下用1N NaOH水溶液调pH＝8～9，水层用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，经过柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/1)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.4～0.5部分，得到无色油状化合物E-2(100mg，收率39％)。

3、化合物E-3的制备

在冰水浴0℃下，将(S)-1-phenylethan-1-ol(134mg,1.1mmol)加到E-2(158mg,1.1mmol)和PPh₃(346mg,1.32mmol)的THF(10mL)溶液中，然后将DEAD(230mg,1.32mmol)的THF(1mL)溶液以0.5mmol/min的速率滴加至反应体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌5小时。反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物E-3(70mg，收率27％)。ESI[M+H]⁺＝263.0¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42–7.28(m,4H),7.23–7.16(m,2H),6.28(q,J＝7.1Hz,1H),4.39–4.17(m,2H),1.84(d,J＝7.1Hz,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).

4、化合物E-4的制备

在室温下，将NaOH(21.6mg,0.54mmol)加入到E-3(70mg,0.27mmol)的EtOH/H₂O(10mL,1/1)溶液中，室温反应5小时。反应完全后，浓缩，降温，用1N HCl调pH＝4～5，EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，浓缩得到灰色固体化合物E-4(58mg，总收率93％)。ESI[M+H]⁺＝235.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43–7.28(m,4H),7.24–7.16(m,2H),6.24(q,J＝7.0Hz,1H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H).

5、化合物E-5的制备

在室温下，将化合物E-4(4.4g,18.8mmol)，N,O-dimethylhydroxylaminehydrochloride(2.8g,28.7mmol)，DIEA(3.7g,28.6mmol)和HATU(10.9g,28.7mmol)溶解在DMF(50mL)中，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将水(100mL)加至反应体系，用EtOAc(4×30mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10～1/3)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物E-5(4.7g，收率90％)。ESI[M+H]⁺＝278.1。

6、化合物E-6的制备

在室温下，将化合物E-5(4.7g,16.9mmol)溶解在无水THF(50mL)中，用冰水浴将反应体系降至0℃，将MeMgBr(33.9mL,1mol/L in THF,33.9mmol)以3mmol/min的速率滴加至体系，滴加完后缓慢升至室温搅拌2小时。TLC监测反应完全后，将反应体系用冰水浴降至0℃，将饱和氯化铵水溶液(100mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/10)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到白色固体化合物E-6(3.9g，收率99％)。ESI[M+H]⁺＝233.1。

7、化合物E的制备

在室温下，将化合物E-6(3.9g,16.8mmol)，PhI(OAc)₂(8.1g,25.1mmol)溶解在MeOH(30mL)中，冰盐浴-10℃，将KOH(11.3g,201.4mol)分批加至反应体系，在50分钟内加完，加完后在-10℃继续搅拌3小时。TLC监测反应完全后，将饱和食盐水(200mL)缓慢加至反应体系，用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)监测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物E(684mg，收率14％)。ESI[M+H]⁺＝295.2。

8、目标化合物C68～C83的制备

目标化合物C68～C83制备方法类同实施例1目标化合物C1，使用化合物E和相应的卤代物在NaH条件下反应生成中间体化合物68-1～83-1，再经PTSA.H₂O去保护得到相应的目标化合物C68～C83。

化合物C68：30mg，ESI[M+H]⁺＝331.2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(s,1H),7.36–7.11(m,5H),6.40(q,J＝7.1Hz,1H),3.38(s,2H),3.34(s,3H),2.35–2.14(m,2H),1.97–1.81(m,9H).

化合物C69：59mg，ESI[M+H]⁺＝301.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝1.1Hz,1H),7.38–7.28(m,3H),7.25–7.21(m,2H),6.37(d,J＝7.0Hz,1H),4.57(qd,J＝17.1,2.3Hz,2H),4.25(q,J＝2.3Hz,2H),1.86–1.81(m,6H).

化合物C70：52mg，ESI[M+H]⁺＝317.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.37(q,J＝7.0Hz,1H),4.52–4.32(m,2H),3.45(p,J＝9.3Hz,2H),2.68–2.51(m,1H),2.10–2.01(m,2H),1.98–1.88(m,2H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H),1.78–1.66(m,2H).

化合物C71：64mg，ESI[M+H]⁺＝263.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.38(q,J＝7.0Hz,1H),4.52–4.32(m,2H),3.44(s,3H),1.83(d,J＝7.1Hz,3H).

化合物C72：56mg，ESI[M+H]⁺＝277.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(s,1H),7.37–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.39(q,J＝6.9Hz,1H),4.60–4.36(m,2H),3.58(q,J＝7.0Hz,2H),1.83(d,J＝7.0Hz,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).

化合物C73：60mg，ESI[M+H]⁺＝287.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(d,J＝1.2Hz,1H),7.39–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.36(q,J＝7.0Hz,1H),4.69–4.51(m,2H),4.30(d,J＝2.3Hz,2H),2.45(t,J＝2.4Hz,1H),1.83(d,J＝7.1Hz,3H).

化合物C74：29mg，ESI[M+H]⁺＝331.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41–7.28(m,4H),7.26–7.19(m,2H),6.39(q,J＝7.1Hz,1H),4.52–4.35(m,2H),3.42(t,J＝6.9Hz,2H),2.43–2.29(m,1H),2.11–1.97(m,2H),1.91–1.84(m,1H),1.82(d,J＝7.0Hz,3H),1.81–1.77(m,1H),1.76–1.69(m,2H),1.68–1.58(m,2H).

化合物C75：19mg，ESI[M+H]⁺＝351.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43(s,1H),7.38–7.28(m,3H),7.27–7.18(m,2H),6.38(q,J＝7.0Hz,1H),4.33(s,2H),3.72–3.68(m,1H),3.51–3.46(m,4H),3.31(s,6H),1.87(d,J＝7.0Hz,3H).

化合物C76：108mg，ESI[M+H]⁺＝303.2

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44–7.27(m,4H),7.26–7.20(m,2H),6.39(q,J＝7.0Hz,1H),4.70–4.33(m,2H),3.36(d,J＝7.0Hz,2H),1.83(d,J＝7.1Hz,3H),1.19–1.00(m,1H),0.63–0.43(m,2H),0.26–0.09(m,2H).

化合物C77：39mg，ESI[M+H]⁺＝343.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44(s,1H),7.39–7.29(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.39(q,J＝7.0Hz,1H),5.61(t,J＝6.9Hz,1H),5.11–4.69(m,6H),4.35(s,2H),1.86(d,J＝7.1Hz,3H).

化合物C78：22mg，ESI[M+H]⁺＝319.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37(s,1H),7.36–7.28(m,3H),7.27–7.18(m,2H),6.54–6.25(m,1H),4.60–4.24(m,2H),3.20(p,J＝5.8Hz,1H),1.82(d,J＝7.0Hz,3H),1.55–1.47(m,4H),0.98–0.79(m,6H).

化合物C79：29mg，ESI[M+H]⁺＝291.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.38(q,J＝7.0Hz,1H),4.52–4.32(m,2H),3.31–3.19(m,1H),1.82(d,J＝7.1Hz,3H),1.41–1.27(m,6H).

化合物C80：32mg，ESI[M+H]⁺＝305.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43(s,1H),7.36–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.36(q,J＝7.0Hz,1H),4.52–4.32(m,2H),3.52–3.38(m,2H),1.84(d,J＝7.1Hz,3H),1.81–1.67(m,1H),1.01–0.88(m,6H).

化合物C81：39mg，ESI[M+H]⁺＝319.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44(s,1H),7.38–7.28(m,3H),7.27–7.18(m,2H),6.38(q,J＝7.0Hz,1H),4.52–4.32(m,2H),3.51–3.39(m,2H),1.83(d,J＝7.1Hz,3H),1.80–1.69(m,1H),1.69–1.39(m,2H),1.01–0.90(m,6H).

化合物C82：24mg，ESI[M+H]⁺＝305.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43(s,1H),7.37–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.39(q,J＝7.0Hz,1H),5.11–4.69(m,5H),4.51–4.32(m,2H),1.83(d,J＝7.1Hz,3H).

化合物C83：32mg，ESI[M+H]⁺＝319.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.36(q,J＝7.0Hz,1H),4.52–4.32(m,6H),3.47–3.37(m,2H),2.96–2.88(m,1H),1.83(d,J＝7.1Hz,3H).

实施例15本发明化合物C84的制备

在室温下，将化合物C73(100mg,0.35mmol)和硫酸汞/硫酸/硅胶(200mg)溶解在CH₂Cl₂(5mL)中，室温下搅拌过夜。TLC监测体系反应完全，用饱和NaHCO₃溶液中和反应体系，用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状粗产品，粗产品经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/3)，收集Rf＝0.4～0.5部分得到无色油状化合物C84(53mg，收率50％)。ESI[M+H]⁺＝305.0

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.25–7.19(m,2H),6.41–6.20(m,1H),4.58(q,J＝17.5Hz,2H),4.16(s,2H),2.18(s,3H),1.83(d,J＝6.8Hz,3H).

实施例16本发明化合物C85的制备

1、化合物85-1的制备

在室温下，将CuBr₂(1.9g,8.5mmol)加至E-6(1.0g,4.3mmol)的EtOH(50mL)体系中，将反应体系在60℃搅拌1小时。TLC监测反应完全后，降至室温，将水(30mL)加至反应体系，用EtOAc(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)在1/20～1/5)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/5)检测，收集Rf＝0.5～0.6部分，得到无色油状化合物85-1(703mg，收率53％)。ESI[M+H]⁺＝311.1

2、目标化合物C85的制备

在冰水浴0℃下，将NaSEt(49mg,0.58mmol)加至化合物85-1(150mg,0.48mmol)的DMF(5mL)溶液，室温搅拌1小时。TLC监测反应完全后，将冰水(10mL)加至反应体系，用EtOAc(3×5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)在1/10～1/3)，并收集Rf＝0.4～0.6部分得到目标化合物C85(73mg，收率52％)。ESI[M+H]⁺＝293.1

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(s,1H),7.37–7.28(m,3H),7.26–7.18(m,2H),6.35(q,J＝7.0Hz,1H),3.75–3.64(m,2H),2.51–2.44(m,2H),1.83(d,J＝7.1Hz,3H),1.21–1.14(m,3H).

以下用实验例的方式说明本发明的有益效果：

实验例1本发明化合物在大鼠体内可以产生确切的全身麻醉作用

仪器设备：多功能离子计(METTLER TOLEDO，型号：SevenMulti)，移液枪(Eppendorf，规格：1000ul，200ul，100ul，10ul)，电子天平(型号：ME215S，生产厂家：德国Sartorius公司)，计时器。

实验方法：采用序贯法(Up-and-down method)测定本发明化合物产生全身麻醉作用的半数有效剂量(ED₅₀)。选择体重范围在250～300克的成年雄性SD大鼠进行试验。将上述实施例中化合物和对照药物依托咪酯、CPMM溶解于二甲基亚砜(DMSO)，空白对照组给予等体积DMSO。试验时经大鼠尾静脉给药，每只大鼠给药体积为0.6ml、给药速度为0.1ml/秒。

评价指标：麻醉的终点指标：以大鼠前爪翻正反射消失(LORR)作为判定麻醉的终点指标；全身麻醉效应：以大鼠前爪翻正反射消失持续30秒作为产生全身麻醉效应的指标；麻醉恢复指标：以大鼠前爪翻正反射恢复作为麻醉恢复的指标。

实验结果(表1)：

本发明化合物和对照依托咪酯、CPMM一样可以产生确切的、一过性的全身麻醉作用，并且本发明化合物表现出与依托咪酯、CPMM一样或更好的效价。

表1本发明化合物在大鼠体内的有效性及安全窗

备注：

*括号内数字表示95％可信限(mg/kg)；

+表示测得的ED₅₀在0.04-0.50mg/kg范围(包括0.04mg/kg和0.50mg/kg)；

++表示测得的ED₅₀在0.50-1.00mg/kg范围(不包括0.50mg/kg、包括1.00mg/kg)；

+++表示测得的ED₅₀在1.00-2.00mg/kg范围(不包括1.00mg/kg、包括2.00mg/kg)；

++++表示测得的ED₅₀在2.00-10.00mg/kg范围(不包括2.00mg/kg、包括6.00mg/kg)；

+++++表示测得的ED₅₀在10.00-20.00mg/kg范围(不包括10.00mg/kg、包括20.00mg/kg)。

++++++表示测得的ED₅₀在20.00-30.00mg/kg范围(不包括20.00mg/kg、包括30.00mg/kg)。实验例2本发明化合物在等效剂量下(2ED₅₀)均表现出快速起效和恢复迅速的药理效应

实验方法：选择体重范围在250～300克的成年雄性SD大鼠进行试验(n＝8)。将上述实施例中化合物和对照药物依托咪酯、CPMM溶解于二甲基亚砜(DMSO)，空白对照组给予等体积DMSO。采用致大鼠翻正反射消失的2ED₅₀剂量进行试验。试验时经大鼠尾静脉给药，每只大鼠给药体积为0.6ml、给药速度为0.1ml/s。

评价指标：起效时间：从药物注射完毕到大鼠前爪翻正反射消失的时间；麻醉持续时间：从大鼠前爪翻正反射消失到大鼠前爪翻正反射恢复的时间；麻醉恢复时间：从大鼠前爪翻正反射消失到完全恢复的时间；

实验结果(表2，表3)：

本发明化合物和对照依托咪酯、CPMM一样都表现出起效迅速、并能快速恢复的特点。药理作用的持续时间均能满足全身麻醉快速诱导时的时间需要和诊断性检查、短小创伤性检查或操作的时间需要。实验中，本发明化合物的不良反应的种类及发生率大部分都少于对照依托咪酯和CPMM。

表2本发明化合物在大鼠体内的药理效应

表3本发明化合物在等效剂量(2ED₅₀)下的不良反应(n＝8)

实验例3本发明化合物在体外细胞试验中对肾上腺皮质功能几乎没有抑制作用

仪器设备：多功能离子计(METTLER TOLEDO，型号：SevenMulti)，移液枪(Eppendorf，规格：1000ul，200ul，100ul，10ul)，离心机(型号：Allegra X-12,生产厂家：美国BECKMAN COULTER)。

实验方法：采用人肾上腺皮质癌细胞系H295R(NCI-H295R)，评价各种化合物抑制体外类固醇合成的能力。在培养的细胞中加入溶媒DMSO、依托咪酯、CPMM、依托咪酯的代谢产物依托咪酯酸、及本发明化合物进行孵育，孵育浓度及浓度梯度为0.1nM、1nM、10nM、50nM、100nM、300nM、1000nM、10000nM。随后采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定细胞分泌的皮质醇和皮质酮以判断本发明化合物是否存在对肾上腺皮质功能的抑制作用。

评价指标：EC₅₀(皮质醇)：培养基中皮质酮浓度降低50％所需的药物浓度；EC₅₀(皮质酮)：培养基中皮质醇浓度降低50％所需的药物浓度。

实验结果(图1)：

本发明化合物达到了设计要求，试验中各化合物的EC₅₀值均明显大于依托咪酯，略大于或明显大于CPMM，结果表明本发明化合物对体外肾上腺皮质激素的合成几乎没有抑制作用。

实验例4本发明化合物在大鼠体内对肾上腺皮质功能没有抑制作用

仪器设备：多功能离子计(METTLER TOLEDO，型号：SevenMulti)，移液枪(Eppendorf，规格：1000ul，200ul，100ul，10ul)，离心机(型号：Allegra X-12,生产厂家：美国BECKMAN COULTER)，电子天平(型号：ME215S，生产厂家：德国Sartorius公司)，计时器。

实验方法：选择体重范围在250～350克的成年雄性SD大鼠进行试验(n＝8)。试验统一在上午开始。待大鼠尾静脉留置针安置完毕后给予***(0.5mg/kg)。两小时后，进行第一次采血(S1)；采血后再注射***(0.2mg/kg)以及2ED₅₀剂量的实施例中化合物、对照药物依托咪酯和丙泊酚，空白对照组给予等体积0.9％生理盐水。所有化合物或药物均定容为0.6ml，匀速给药，速度0.1ml/s。15分钟后注射外源性ACTH(25ug/kg)；给予ACTH 30分钟后再次采集血样(S2)。血样采集后在室温下静置30-60分钟，随后使用3500rpm转速离心10分钟，取上清液后再次使用15000rpm转速离心5分钟后冻存于-20℃冰箱。取样后2-3天内，采用(HPLC-MS/MS)测量大鼠血清皮质酮的浓度，以判断本发明化合物是否存在对肾上腺皮质功能的抑制作用。

评价指标：给药前后大鼠血清皮质酮浓度的变化。

实验结果(表4，图2)：

给予外源性ACTH刺激后，本发明化合物组和对照组生理盐水(0.9％NaCl)、丙泊酚(PRO)一样，大鼠血清皮质酮浓度明显上升，而依托咪酯(ET)组血清皮质酮没有变化且呈下降趋势。结果表明本发明化合物对大鼠肾上腺皮质功能几乎没有抑制作用。

表4本发明化合物对大鼠肾上腺皮质功能的影响

实验例5本发明化合物对大鼠的循环功能影响轻微

仪器设备：DSI(Data Science International，Inc.)小动物植入式生理信号遥测***包括植入子(型号HD-S21，DSI公司，美国)、接收板(型号RPC-1，DSI公司，美国)、信号转换器(型号DEM，DSI公司，美国)、灌注胶(型号，DSI公司，美国)、纤维蛋白膜(DSI公司，美国)等。小动物呼吸机(型号：HX-101E，生产厂家：成都泰盟科技有限责任公司)；电子天平(型号：ME215S，生产厂家：德国Sartorius公司)

实验方法：利用小动物植入式生理信号遥测***(Data Science International，DSI))监测大鼠的循环功能。选择体重范围在250～350克的成年雄性SD大鼠进行试验(n＝6)。首先进行动物模型的建立，置入左心室导管、腹主动脉导管并进行心电导线的置放。术后至少稳定一周后可采集信号开始试验。试验开始，待大鼠尾静脉留置针安置完毕后连接延长管，将大鼠连同饲养笼一起放在信号接收器上开始采集数据。30分钟后分别给予2ED₅₀剂量的实施例中化合物、对照药物依托咪酯和丙泊酚。所有化合物或药物均定容为0.6ml，匀速给药，速度0.1ml/s。药物注射完毕后观察并记录大鼠的药理效应、不良反应及行为表现等。

数据采集：完成软件设置采集数据的参数后，打开植入子的电源，即可开始采集数据。本实验设定实验数据记录频率为15秒一次，在大鼠给药前后均持续记录15分钟。数据采集结束，停止试验。

评价指标：采集给药过程中和给药后15分钟内大鼠血压、心率等数据，以平均动脉压(MAP)和心率(HR)等指标来判断本发明化合物对大鼠循环功能的影响。

实验结果(图3、图4、图5、图6)：

本发明化合物和对照依托咪酯一样给药后有轻微的循环功能的抑制效应，但很快上升至基线附近，而对照丙泊酚则表现出对循环***功能的明显抑制。

实验例6本发明化合物在大鼠体内持续输注1小时后仍可快速恢复

仪器设备：微量注射泵(型号：SN-50F6，生产厂家：深圳圣诺医疗设备有限公司)，多功能离子计(METTLER TOLEDO，型号：SevenMulti)，移液枪(Eppendorf，规格：1000ul，200ul，100ul，10ul)，计时器。

实验方法：选择体重范围在250～350克的成年雄性SD大鼠进行持续输注试验。将本发明化合物、对照药物依托咪酯和CPMM，以2倍MIR(最小输注速度)的剂量进行经大鼠尾静脉持续输注，自至其翻正反射消失开始维持翻正反射消失持续1小时，记录停止输注后实验动物的苏醒时间和完全恢复时间。

评价指标：持续输注开始到大鼠镇静消失的时间；持续输注1小时后从停止输注到大鼠前爪翻正反射恢复的时间；持续输注1小时后从停止输注到大鼠完全恢复的时间。

实验结果(表5)：

本发明化合物以2倍MIR剂量持续输注1小时后，其恢复时间与单次静脉注射2ED₅₀剂量后相比，没有明显延长，并在恢复时间上短于或相当于依托咪酯。其不良反应的种类和发生率也明显少于依托咪酯和CPMM。

表5本发明化合物持续输注的药理效应

综上，本发明公开了一种结构新颖的酮取代杂环化合物。该酮取代杂环化合物具有良好的中枢神经***的抑制效应，可以产生镇静、催眠和/或全身麻醉的作用，可以控制癫痫持续状态；该酮取代杂环化合物在保持优异的麻醉活性的同时，还具有起效迅速、快速恢复的特点；与此同时，该酮取代杂环化合物对肾上腺皮质功能几乎没有抑制作用，副作用小，解决了本领域的技术难题。本发明为临床上筛选和/或制备镇静、催眠和/或全身麻醉的药物以及控制癫痫持续状态的药物提供了一种新的选择。