CN112194704B - 一种甾体皂苷类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种甾体皂苷类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种甾体皂苷类化合物(23R,25R)‑26‑O‑β‑D‑吡喃葡萄糖基‑1β,3β,23β,26‑四羟基‑呋甾‑5,20(22)‑二烯‑3‑O‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷甾体皂苷类化合物及其制备方法和应用。通过研究发现，该甾体皂苷类化合物对U251、A172和LN229三种人恶性胶质瘤细胞均显示显著的抑制作用，半数有效抑制浓度(IC50值)在3.58～24.12μmol/L之间；并且，在高至100μmol/L浓度时也基本不影响原代培养的人神经胶质细胞生长。本发明化合物可望成为新的治疗胶质瘤的药物，为研制新的抗胶质瘤提供了先导化合物。

Description

一种甾体皂苷类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种甾体皂苷类化合物(23R,25R)-26-O-β-D-吡喃葡萄糖基-1β,3β,23β,26-四羟基-呋甾-5,20(22)-二烯-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷甾体皂苷类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
人恶性胶质细胞瘤是颅内肿瘤中最常见的一种，其致残率和致死率高，5年生存率仅为20％～30％，然而由于它与正常脑部组织基本没有明显界限，所以如果采用手术根本难完全切除，即使切除术后也极易复发。更为甚者，恶性胶质瘤对放化疗也不敏感，很难通过放化疗进行有效治疗。目前临床上用来治疗胶质瘤的化疗药物主要有亚硝脲类烷化剂尼莫司汀(ACNU)、卡莫司汀、洛莫司汀以及甲基苄肼、甲氨喋呤、环磷酰胺、替尼泊苷等，但是这些药物对恶性胶质瘤的作用非常有限，通常不大于50％，也不能明显延长生存时间，并且很容易造成肝损伤及骨髓抑制等严重副作用。此外，超过50％的胶质瘤也对常用的化疗药物产生了耐药性。相比于其他肿瘤来说，胶质瘤在临床上更需要有效安全的治疗药物，所以新型安全高效的化疗药物的开发是治疗该疾病的迫切要求。
竹根七是陕西秦岭特色中药“太白七药”之一，系百合科(Liliaceae)开口箭属(Tupistra)植物，开口箭(T.chinensis)，其根茎药用，主要分布于陕西、湖北等地，自古多为民间用药，具有清热泻火、行气止痛、祛风除湿、活血散瘀等功效。同属植物全球已发现20多种，我国境内约有12种。在该属植物研究中，研究人员通过现代研究方法，分离得到多种天然活性化学成分，包括黄酮类、多糖类、强心苷类和甾体皂苷类等，这些成分具有抗肿瘤、抗炎、抑菌、醒酒、增强免疫功能等多种药理作用。但是，对该属植物药理活性的研究主要停留在总提取物或总皂苷层面，单体化合物研究相对较少，致使药理作用及作用机制还未完全阐明。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种甾体皂苷类化合物(23R,25R)-26-O-β-D-吡喃葡萄糖基-1β,3β,23β,26-四羟基-呋甾-5,20(22)-二烯-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷甾体皂苷类化合物及其制备方法和应用。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种甾体皂苷类化合物，其化学结构式如式Ι所示：
Figure BDA0002735876240000021
所述甾体皂苷类化合物的制备方法，包括：
(1)提取：以开口箭干燥根茎为原料，原料经粉碎后，采用乙醇水溶液回流提取若干次，合并提取液，减压回收溶剂水，得乙醇提取物，乙醇提取物分散于水中，采用石油醚脱脂后用水饱和正丁醇萃取若干次，回收溶剂水，得到正丁醇萃取物。
(2)分离：上述正丁醇萃取物采用大孔吸附树脂柱，依次用0％、60％、95％的乙醇水溶液洗脱，将60％洗脱部位的萃取物经硅胶柱色谱，以氯仿-甲醇-水混合溶剂梯度洗脱，薄层层析检测，收集含式I化合物的流份，再用Sephadex LH-20凝胶柱层析，以甲醇为流动相洗脱除去多糖和其他杂质，合并流份；最后再经高效液相色谱仪分离纯化，甲醇-水混合溶剂为流动相洗脱，得到纯品。
优选的，甲醇-水混合溶剂中，甲醇和水的体积比为66:34。
所述的甾体皂苷类化合物在制备治疗胶质瘤药物中的应用。
优选的，所述胶质瘤为U251MG、A172或LN229。
优选的，甾体皂苷类化合物的半数有效抑制浓度为3.58～24.12μmol/L。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明从开口箭中提取分离获得了一种甾体皂苷类化合物(23R,25R)-26-O-β-D-吡喃葡萄糖基-1β,3β,23β,26-四羟基-呋甾-5,20(22)-二烯-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷((23R,25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-1β,3β,23β,26-tetrahydroxy-furost-5,20(22)-diene-3-O-β-D-glucopyranoside)，通过研究发现，该甾体皂苷类化合物对U251、A172和LN229三种人恶性胶质瘤细胞均显示显著的抑制作用，半数有效抑制浓度(IC50值)在3.58～24.12μmol/L之间；并且，在高至100μmol/L浓度时也基本不影响原代培养的人神经胶质细胞生长。本发明化合物可望成为新的治疗胶质瘤的药物，为研制新的抗胶质瘤提供了先导化合物。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明课题组研究人员从开口箭中提取分离的甾体皂苷类化合物，采用高分辨质谱和二维核磁共振谱等光谱技术，以及化学方法，确定了该化合物的化学结构，如式Ι所示：
Figure BDA0002735876240000041
上述结构其化学名称为(23R,25R)-26-O-β-D-吡喃葡萄糖基-1β,3β,23β,26-四羟基-呋甾-5,20(22)-二烯-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷((23R,25R)-26-O-β-D-glucopyranosyl-1β,3β,23β,26-tetrahydroxy-furost-5,20(22)-diene-3-O-β-D-glucopyranoside)，是从开口箭中分离的甾体皂苷类化合物，以下简称其为TCSS。
所述式I化合物TCSS的制备方法，具体步骤如下：
(1)提取：以开口箭干燥根茎为原料，原料经粉碎后，按重量体积比加入3～5倍原料重的70％乙醇回流提取，共提取3次，每次3小时。合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物，提取物分散于按重量体积比4～8倍的水中，石油醚脱脂后用水饱和正丁醇萃取3次，回收溶剂，得到正丁醇萃取物。
(2)分离：上述正丁醇萃取物采用大孔吸附树脂柱，依次用0％、60％、95％的乙醇水溶液洗脱，将60％洗脱部位的萃取物经硅胶柱色谱，以体积比为8:2:1～6.5:3.5:1的氯仿-甲醇-水混合溶剂梯度洗脱，薄层层析检测，收集含式I化合物的流份，再用SephadexLH-20凝胶柱层析，以甲醇为流动相洗脱除去多糖和其他杂质，合并流份。最后再经高效液相色谱仪分离纯化，体积比为66:34的甲醇-水混合溶剂为流动相洗脱，得到纯品。
实施例1：化合物的提取和分离
采集陕西省秦岭牛背梁地区(营盘镇)林荫下的开口箭全草作为原料，原料阴干切片，称取7.5kg粉碎，加入55升浓度为70％的乙醇进行回流提取，共提取3次，每次3小时。合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物1450克。提取物分散于10升水中，用石油醚等体积萃取4次，每次10升。萃取后的水相再用等体积正丁醇萃取4次，每次4升，合并正丁醇萃取液，减压回收溶剂后得到正丁醇浸膏430克。将正丁醇浸膏进行大孔吸附柱层析，依次用0％、60％、95％的乙醇水溶液(体积分数)洗脱，减压浓缩，转移挥干，得各部位浸膏，经TLC检测，目标成分式I化合物(皂苷)主要集中在60％洗脱部位的浸膏(320g)内。经SephadexLH-20凝胶柱、C18反相柱反复分离纯化，最后用半制备HPLC(戴安P680)进行分离，得到式I化合物单体化合物。最后经高效液相色谱仪(戴安公司)分离纯化(HPLC条件为：YMC-PackR&D ODS-A色谱柱，5μm 250×20mm，66％甲醇为流动相，流速5mL/min，24℃，206nm紫外检测)，得到纯品260毫克。
实施例2：
采集陕西省秦岭牛背梁地区(营盘镇)林荫下的开口箭全草作为原料，原料阴干切片，称取5kg粉碎，加入10升浓度为70％的乙醇进行回流提取，共提取3次，每次2小时。合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物1110克。提取物分散于6升水中，用石油醚萃取3次，每次6升。萃取后的水相再用正丁醇萃取3次，每次3升，合并正丁醇萃取液，减压回收溶剂后得到总皂苷提取物320克。将正丁醇浸膏进行大孔吸附柱层析，依次用0％、60％、95％的乙醇水溶液(体积分数)洗脱，减压浓缩，转移挥干，得各部位浸膏，经TLC检测，目标成分(皂苷)式I化合物主要集中在60％洗脱部位的浸膏(240g)内。经Sephadex LH-20凝胶柱、C18反相柱反复分离纯化，最后用半制备HPLC(戴安P680)进行分离得到式I化合物单体化合物。最后经高效液相色谱仪(戴安公司)分离纯化(HPLC条件为：YMC-Pack R&D ODS-A色谱柱，5μm250×20mm，66％甲醇为流动相，流速5mL/min，24℃，206nm紫外检测)，得到纯品120毫克。
实施例3：
采集陕西省秦岭牛背梁地区(营盘镇)林荫下的开口箭全草作为原料，原料阴干切片，称取1kg粉碎，加入4升浓度为70％的乙醇进行回流提取，共提取3次，每次3小时。合并提取液，减压回收溶剂，得乙醇提取物160克。提取物分散于1升水中，用石油醚萃取3次，每次1升。萃取后的水相再用正丁醇萃取3次，每次1升，合并正丁醇萃取液，减压回收溶剂后得到总皂苷提取物65克。将正丁醇浸膏进行大孔吸附柱层析，依次用0％、60％、95％的乙醇水溶液(体积分数)洗脱，减压浓缩，转移挥干，得各部位浸膏，经TLC检测，目标成分(皂苷)式I化合物主要集中在60％洗脱部位的浸膏(49g)内。经Sephadex LH-20凝胶柱、C18反相柱反复分离纯化，最后用半制备HPLC(戴安P680)进行分离得到式I化合物单体化合物。最后经高效液相色谱仪(戴安公司)分离纯化(HPLC条件为：YMC-Pack R&D ODS-A色谱柱，5μm 250×20mm，66％甲醇为流动相，流速5mL/min，24℃，206nm紫外检测)，得到纯品40毫克。
化合物的结构鉴定
实施例1式I化合物TCSS为无定形白色粉末，分子式为C39H62O15，
Figure BDA0002735876240000061
醋酐-浓硫酸(Liebermann-Burchard)鉴别反应和紫环(Molish)鉴别反应均呈阳性。另该化合物与anisaldehyde试剂反应显黄色，Ehrlich试剂反应显红色，表明其为F环开环的甾体皂苷类化合物，即为呋甾烷醇类甾体皂苷。综合上述解析结果，可确定化合物Z-1的结构为(23R,25R)-26-O-β-D-吡喃葡萄糖基-1β,3β,23β,26-四羟基-呋甾-5,20(22)-二烯-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。其波谱数据如下：
ESI-MS(正离子模式)m/z 793[M+Na]+；ESI-MS(负离子模式)m/z:769[M-H]-；HR-ESI-MS(正离子模式)m/z:793.3951[M+Na]+(计算值C39H62O15Na:793.3986)。其1H和13C核磁共振数据见表1。
表1实施例1式I化合物的1H-NMR(CD3OD,800MHz,δin ppm,J in Hz)和13C-NMR(CD3OD,200MHz,δin ppm,J in Hz)数据
Figure BDA0002735876240000071
化合物体外抗胶质瘤作用的研究
对实施例1式I化合物TCSS进行了体外抗胶质瘤试验，试验所采用的细胞株分别为U251MG,A172和LN229三种人恶性胶质瘤细胞。为测试实施例1式I化合物TCSS对胶质瘤的选择性以及对正常神经细胞的毒性，另取原代培养的人神经胶质细胞同时测定TCSS的细胞毒性。采用常规的CCK-8法测试。
具体方法为：根据细胞生长速率，将处于对数生长期的细胞以5000个细胞/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24小时后，弃去原培养液，取适量待测化合物储备液稀释成初筛溶液100μM，给药100μL/孔，每个浓度4个孔，然后置于37℃恒温培养箱中培育48h。将CCK-8试剂加入96孔板中，10μL/孔，培养箱中反应2h，而后取出培养板，提前将酶标仪检测波长设置为450nm，测量并记录各孔吸光度，按下式计算被测物对细胞生长的抑制率：
细胞抑制率＝(对照组OD值－给药组OD值)/对照组OD值×100％
半数有效抑制浓度IC50值采用Logit法计算。试验结果见表2。
表2实施例1式I化合物TCSS对3种恶性胶质瘤细胞以及原代培养的人神经胶质细胞的抑制作用(IC50值，μmol/L)
Figure BDA0002735876240000081
可见，实施例1式I化合物TCSS对3种人恶性胶质瘤细胞均有显著抑制作用，IC50值也接近正常使用范围，表明其对多种肿瘤细胞具有较好的作用。实施例1式I化合物TCSS不影响原代培养的人神经胶质细胞生长(IC50值>100μmol/L)，具体试验中发现，即使在TCSS为100μmol/L浓度时，对人神经胶质细胞的抑制率也只有7.7％(P>0.05)，但阳性对照盐酸尼莫司丁(ACNU)在100μmol/L浓度时的抑制率可达31.8％(P<0.05)，可见，实施例1式I化合物TCSS对正常神经胶质细胞基本无毒性，可用于制备治疗胶质瘤的药物。
本发明发明人还从开口箭中提取得到另一种化合物(23S,25R)-26-O-β-D-吡喃葡萄糖基-1β,3β,23α,26-四羟基-呋甾-5,20(22)-二烯-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，如式Ⅱ所示。
Figure BDA0002735876240000082
该式Ⅱ化合物是式I化合物TCSS的异构体，但是令人意外的是，本发明的式I化合物TCSS具有抗胶质瘤活性，但是其异构体式Ⅱ化合物却没有抑制肿瘤细胞的活性。

Claims (6)

1.一种甾体皂苷类化合物，其特征在于，其化学结构式如式Ι所示：
Figure FDA0002735876230000011
2.权利要求1所述甾体皂苷类化合物的制备方法，其特征在于，包括：
(1)提取：以开口箭干燥根茎为原料，原料经粉碎后，采用乙醇水溶液回流提取若干次，合并提取液，减压回收溶剂水，得乙醇提取物，乙醇提取物分散于水中，采用石油醚脱脂后用水饱和正丁醇萃取若干次，回收溶剂水，得到正丁醇萃取物；
(2)分离：上述正丁醇萃取物采用大孔吸附树脂柱，依次用0％、60％、95％的乙醇水溶液洗脱，将60％洗脱部位的萃取物经硅胶柱色谱，以氯仿-甲醇-水混合溶剂梯度洗脱，薄层层析检测，收集含式I化合物的流份，再用Sephadex LH-20凝胶柱层析，以甲醇为流动相洗脱除去多糖和其他杂质，合并流份；最后再经高效液相色谱仪分离纯化，甲醇-水混合溶剂为流动相洗脱，得到纯品。
3.根据权利要求2所述甾体皂苷类化合物的制备方法，其特征在于，甲醇-水混合溶剂中，甲醇和水的体积比为66:34。
4.权利要求1所述的甾体皂苷类化合物在制备治疗胶质瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述胶质瘤为U251MG、A172或LN229。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，甾体皂苷类化合物的半数有效抑制浓度为3.58～24.12μmol/L。
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