CN117069788A - 一类呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然药物技术领域，具体涉及开口箭根茎中一类呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物及其分离制备方法和用途。本发明通过对药用植物开口箭的甲醇回流粗提物进行分离纯化，得到2种新的呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物。分子对接实验证明这2种化合物与iNOS、COX‑2、HSP90和GR具有较好的结合活性，可能成为iNOS、COX‑2、HSP90、GR的潜在抑制剂。本发明的方法相对简单且具有较好的实用价值，同时为继续从开口箭中发现此类成分起到借鉴作用，对开口箭的综合开发和应用有着重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物技术领域，具体涉及开口箭根茎中一类呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物及其分离制备方法和制药用途。
背景技术
开口箭(Tupistra chinensis Baker)系百合科(Liliaceae)铃兰族开口箭属(Tupistra)植物，又名开喉箭、竹根七、万年青，主要分布于我国中部、西南部等地，主产于湖北三峡库区及神龙架林区。开口箭为多年生草本，除去须、根，以干燥根茎入药，性寒、味甘微苦，为少数民族民间用药。医学古书记载开口箭具有清热解毒、散淤止痛的功效，常用于主治咽喉肿痛、白喉、跌打损伤、毒蛇及狂犬咬伤等。现代药理研究亦表明开口箭具有良好的抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗氧化、抗心肌肥厚等多种药理活性。研究发现，开口箭中最主要的化学成分为甾体皂苷类，也是开口箭中主要的活性成分，甾体皂苷类化合物按苷元的母核结构又分为螺甾烷醇型甾体皂苷、异甾烷醇型甾体皂苷、呋甾烷醇型甾体皂苷及变形螺甾烷醇型甾体皂苷。
发明内容
本发明提供了从开口箭中分离得到的一类呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物及其制备方法。
本发明提供的一类呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物，均是从开口箭根茎中提取分离得到的，所述呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物(1-2)的结构式如下：
上述甾体皂苷类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、称取干燥的开口箭根茎，切片后粉碎，加入甲醇，于65±3℃下回流3次，每次1-2小时，合并3次回流后的提取液，抽滤后将滤液减压浓缩，得到甲醇粗提物浸膏；
S2、甲醇粗提物浸膏加水溶解，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，弃去石油醚、乙酸乙酯萃取部分，余下的萃取液减压浓缩后，得到正丁醇萃取部分和水相萃取部分；
S3、水相萃取部分利用D101大孔吸附树脂柱层析，以乙醇-水为流动相进行梯度洗脱，经薄层G板色谱法检测后，合并相似组分，得到8个组分Fr.A-Fr.H；
对组分Fr.D进行高效液相色谱纯化，等度洗脱，得到化合物1；
S4、正丁醇萃取部分利用D101大孔吸附树脂柱层析，以乙醇-水为流动相进行梯度洗脱，TLC检测合并相似组分后，得到9个组分Fr.A-Fr.I；
Fr.F组分经正相硅胶柱层析，以二氯甲烷-甲醇为流动相进行梯度洗脱，TLC检测合并相似组分后，得到6个组分Fr.FⅠ-Fr.FⅥ；
Fr.FⅤ组分经反相ODS柱层析，以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱，TLC检测合并相似组分后，得到7个组分Fr.FⅤ1-Fr.FⅤ7；
对组分Fr.FⅤ6进行高效液相色谱纯化，梯度洗脱，得到化合物2；
进一步地，步骤S1中，甲醇与开口箭的液固比为3:1-6:1(mL:g)；
进一步地，步骤S2中，萃取溶剂石油醚、乙酸乙酯、正丁醇的体积各自分别为甲醇浸膏水溶液体积的1-2倍；
进一步地，步骤S3中，对水相萃取部分梯度洗脱的条件为：按乙醇与水的体积比为0:1、1:9、2:8、3:7、1:1、6:4、7:3、9:1、1:0的比例进行梯度洗脱；
进一步地，步骤S3中，对组分Fr.D等度洗脱的条件为：按乙腈与水的体积比为18:82的比例，以3mL/min的流速进行等度洗脱；
进一步地，步骤S4中，对正丁醇萃取部分梯度洗脱的条件为：按乙醇:水的体积比为0:1、1:9、2:8、3:7、1:1、6:4、7:3、9:1、1:0的比例进行梯度洗脱；
进一步地，步骤S4中，对Fr.F组分梯度洗脱的条件为：按二氯甲烷与甲醇的体积比为20:1、15:1、10:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1、0:1的比例进行梯度洗脱；
进一步地，步骤S4中，对Fr.FⅤ组分梯度洗脱的条件为：按甲醇与水的体积比为0:1、1:9、2:8、3:7、1:1、6:4、7:3、9:1、1:0的比例进行梯度洗脱；
进一步地，步骤S4中，对Fr.FⅤ6组分梯度洗脱的条件为：在0-50min，按乙腈与水的体积比为23:77-30:70的比例，以3mL/min的流速进行梯度洗脱。
本发明提供的技术方案具有以下有益效果：
本发明通过对药用植物开口箭的甲醇回流粗提物进行分离纯化，得到了2种新化合物，结合运用多种现代波谱技术，确定其为呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物；本发明涉及从开口箭中提取新呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物的方法相对简单且具有较好的实用价值，同时为继续从开口箭中发现此类成分起到借鉴作用，对开口箭的综合开发和应用有着重要的意义。
附图说明
图1为本发明实施例1制备呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物的提取分离流程图；
图2为本发明实施例1制得的化合物1的1H-NMR(600MHz,Pyridine-d5)谱图；
图3为本发明实施例1制得的化合物1的13C-NMR(150MHz,Pyridine-d5)谱图；
图4为本发明实施例1制得的化合物1的DEPT(θ＝135°)谱图；
图5为本发明实施例1制得的化合物1的HSQC谱图；
图6为本发明实施例1制得的化合物1的HMBC谱图；
图7为本发明实施例1制得的化合物1的1H-1H COSY谱图；
图8为本发明实施例1制得的化合物1的ROESY谱图；
图9为本发明实施例1制得的化合物1的UV谱图；
图10为本发明实施例1制得的化合物1的HR-ESI-MS谱图；
图11为本发明实施例1制得的化合物2的1H-NMR(500MHz,Pyridine-d5)谱图；
图12为本发明实施例1制得的化合物2的13C-NMR(125MHz,Pyridine-d5)谱图；
图13为本发明实施例1制得的化合物2的DEPT(θ＝135°)谱图；
图14为本发明实施例1制得的化合物2的HSQC谱图；
图15为本发明实施例1制得的化合物2的HMBC谱图；
图16为本发明实施例1制得的化合物2的1H-1H COSY谱图；
图17为本发明实施例1制得的化合物2的ROESY谱图；
图18为本发明实施例1制得的化合物2的UV谱图；
图19为本发明实施例1制得的化合物2的HR-ESI-MS谱图；
图20为本发明实施例1制得的化合物1的苷元与iNOS对接的三维效果图；
图21为本发明实施例1制得的化合物2的苷元与iNOS对接的三维效果图；
图22为本发明实施例1制得的化合物1的苷元与COX-2对接的三维效果图；
图23为本发明实施例1制得的化合物2的苷元与COX-2对接的三维效果图；
图24为本发明实施例1制得的化合物1的苷元与HSP90对接的三维效果图；
图25为本发明实施例1制得的化合物2的苷元与HSP90对接的三维效果图；
图26为本发明实施例1制得的化合物1的苷元与GR对接的三维效果图；
图27为本发明实施例1制得的化合物2的苷元与GR对接的三维效果图。
具体实施方式
为了更加清楚地展示本发明的目的、技术方案和优点，以下将结合附图和实施例子进一步地描述本发明的实施方式。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：
本实施例1提供了一类从开口箭中分离得到的呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物的制备方法，具体步骤如下：
步骤S1、称取干燥的开口箭根茎500g，切片打碎成粉末状，放置于三颈烧瓶中，加入无水甲醇(上海泰坦科技股份有限公司)，放置电热套上加热，于65℃下回流三次，每次加入甲醇的体积分别为3L、1.5L、1.5L，回流时间分别设置为2h、1h、1h。回流结束后，合并三次回流后的粗提液，抽滤后将滤液减压浓缩，得到甲醇粗提物浸膏共140.4g；本实施例1中使用的开口箭根茎采自于湖北省宜昌市，由中南民族大学药学院鉴定为百合科铃兰族开口箭属植物开口箭(Tupistra chinensis Baker.)的根茎；
步骤S2、向甲醇粗提物浸膏中加入2L水溶解，依次用2.3L石油醚、4.0L乙酸乙酯和3.7L正丁醇进行萃取，萃取溶剂的体积为浸膏水溶液的1-2倍，然后弃去石油醚、乙酸乙酯萃取部分，将余下的萃取液减压浓缩回收溶剂后，得到正丁醇萃取部分56.3g和水相萃取部分81.1g。
步骤S3、取30g水相萃取部分进行D101大孔吸附树脂柱层析，以乙醇和水为洗脱剂，依次按照两者体积比为0:1、1:9、2:8、3:7、1:1、6:4、7:3、9:1、1:0的比例进行梯度洗脱，利用TLC(thin-layerchromatography，薄层色谱法)检测合并相似组分，按照洗脱先后顺序得到8个组分Fr.A-Fr.H，其中展开剂为氯仿：甲醇：水＝7:3:1(v/v/v，混合后静置分层，取下层作为展开剂)；
对组分Fr.D(乙醇和水的体积比为1:1时洗脱出的组分，质量为1.1g)利用半制备柱YMC-Pack ODS-A(250×10mm,5μm)进行反相HPLC纯化，以乙腈和水为流动相，按两者体积比为18:82，流速为3mL/min的条件进行等度洗脱，取保留时间tR＝32.4min的组分，即为化合物1，其质量为5.2mg；
步骤S4、对56.3g正丁醇萃取部分进行D101大孔吸附树脂柱层析，以乙醇和水为洗脱剂，依次按照两者体积比为0:1、1:9、2:8、3:7、1:1、6:4、7:3、9:1、1:0的比例进行梯度洗脱，TLC检测合并相似组分，按照洗脱先后顺序得到9个组分Fr.A-Fr.I，其中展开剂为氯仿：甲醇：水＝7:3:1(v/v/v，混合后静置分层，取下层作为展开剂)；
对组分Fr.F(31.5g，合并乙醇-水的体积比为1:1和乙醇-水的体积比为7:3的洗脱部分)进行正相硅胶柱(200-300目)层析，以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，依次按照两者体积比为20:1、15:1、10:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1、0:1的比例进行梯度洗脱，TLC检测合并相似组分，按照洗脱先后顺序得到6个组分Fr.FⅠ-Fr.FⅥ，其中展开剂为氯仿：甲醇：水＝7:3:1(v/v/v，混合后静置分层，取下层作为展开剂)；
组分Fr.FⅤ(16.61g，二氯甲烷-甲醇的体积比为8:2时洗脱出的组分)经反相ODS柱层析，以甲醇-水为洗脱剂，依次按照两者体积比为0:1、1:9、2:8、3:7、1:1、6:4、7:3、9:1、1:0的比例进行梯度洗脱，TLC检测合并相似组分后，按照洗脱先后顺序得到7个组分Fr.FⅤ1-Fr.FⅤ7，其中展开剂为氯仿：甲醇：水＝7:3:1(v/v/v，混合后静置分层，取下层作为展开剂)；
对组分Fr.FⅤ6(10.6g，合并甲醇-水的体积比为1:1和甲醇-水的体积比为7:3的洗脱部分)利用半制备柱YMC-Pack ODS-A(250×10mm,5μm)进行HPLC纯化，以乙腈和水为流动相，在0-50min，按两者体积比从23:77到30:70，流速为3mL/min的条件进行梯度洗脱，取保留时间tR＝35.7min的组分，即为化合物2，其质量为1.3mg；
上述步骤的流程图见图1。
实施例2：化合物1-2的结构鉴定如下：
对实施例1得到的化合物1-2进行高分辨质谱、紫外光谱、核磁共振分析，从而确定化合物1-2的结构。
化合物1-2的理化数据及波谱数据如下：
化合物1：白色无定形粉末；HR-ESI-MS m/z 755.42120[M+H]+(calcd forC39H63O14,755.42123)；UV(MeOH)λmax(logε):210(3.81),250(3.44)；结构式为：
化合物1的中英文命名见表1，核磁共振数据见表2和表3，1H-NMR(600MHz,Pyridine-d5)谱图见图2，13C-NMR(150MHz,Pyridine-d5)谱图见图3，DEPT(θ＝135°)谱图见图4，HSQC谱图见图5，HMBC谱图见图6，1H-1H COSY谱图见图7，ROESY谱图见图8，UV谱图见图9，HR-ESI-MS谱图见图10。
化合物2：白色无定形粉末；HR-ESI-MS m/z 775.38774[M+Na]+(calcd forC39H60O14Na,775.38753)；UV(MeOH)λmax(logε):210(3.93)；结构式为：
化合物2的中英文命名见表1，核磁共振数据见表2和表3，1H-NMR(500MHz,Pyridine-d5)谱图见图11，13C-NMR(125Hz,Pyridine-d5)谱图见图12，DEPT(θ＝135°)谱图见图13，HSQC谱图见图14，HMBC谱图见图15，1H-1H COSY谱图见图16，ROESY谱图见图17，UV谱图见图18，HR-ESI-MS谱图见图19。
表1：化合物1、化合物2的中英文命名
表2：化合物1-2的13C-NMR数据(δin ppm)
b:Measured in Pyridine-d5.
表3：化合物1-2的1H-NMR数据(δin ppm,J in Hz)
b:Measured in Pyridine-d5.
实施例3
因在体内糖苷化合物会分解，故使用分子对接的方法对实施例1所得2个新化合物的苷元与诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶2、糖皮质激素受体和热休克蛋白90的结合方式进行验证与阐释：
步骤1、实验所用到的数据库有PDB数据库(http://www.rcsb.org/)，软件有SYBYL-X 1.10(美国Tripos公司)、Discovery Studio 4.1Client(DS，美国Accelrys公司)、ChemOffice。
步骤2、用ChemDraw软件画出2个化合物的苷元结构式并将其保存为mol2格式。将mol2格式文件导入SYBYL-X 1.10软件，采用Minimize模块进行结构优化，对化合物进行基于Tripos力场的能量最小化计算，并加载Gasteiger-Hückel电荷，将优化好的结构保存为mol2格式，建立配体小分子化合物库，为分子对接做准备。
步骤3、从PDB数据库(http://www.rcsb.org)下载一氧化氮合酶(PDB ID:3E6T)1、环氧化酶2(PDB ID:4OTJ)2、热休克蛋白90(PDB ID:7KRJ)3和糖皮质激素受体(PDB ID:6NWK)4的晶体结构，在SYBYL软件用Application中的Docking模块Define功能对靶蛋白进行修饰、加氢及加载AMBER FF99电荷，并定位其活性位点。
步骤4、处理好后同样在Docking模块下用步骤2的配体小分子化合物库和靶蛋白进行对接，将小分子化合物库中的小分子依次与靶蛋白合并，并另存为PDF文件。
步骤5、用Discovery Studio软件中Receptor-Ligand Interactions模块对分子对接结果进行分析，并制作三维效果图。
iNOS是一氧化氮合酶三种异构型的其中一种，iNOS存在于心肌细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞及炎症细胞中，是钙离子非依赖性的酶。iNOS一经诱导生成，将诱导产生大量NO，介导多种疾病发生，因此寻找iNOS的潜在抑制剂将具有一定重要意义。iNOS分子对接实验参考下述参考文献1。
化合物1的苷元与iNOS通过与Arg260、Ala276、Glu371形成氢键相互作用，与残基Ala276、Pro344、Val346、Arg375形成疏水相互作用而稳定。
化合物2的苷元与iNOS通过与Arg260、Ala276形成氢键相互作用，与残基Pro344、Arg375形成疏水相互作用而稳定。
环氧化酶2(COX-2)是一种在***素生物合成过程中的关键酶，同时作为双加氧酶和过氧化物酶，介导花生四烯酸形成***素，在炎症反应过程中起到特殊作用。靶向递送化疗药物到肿瘤已被探索作为一种手段，一种相关方法是通过结合抗癌药物的配体靶向细胞内蛋白质。这种方法的一个有吸引力的靶标是COX-2，它在一系列恶性肿瘤中高度表达。COX-2分子对接实验参考下述参考文献2。
化合物1的苷元与COX-2通过与Val349形成氢键相互作用，与残基Val89、Val116、Val349、Leu352、Tyr355、Leu359、Phe518、Val523、Ala527形成疏水相互作用而稳定。
化合物2的苷元与COX-2通过残基Pro86、Val89、Tyr115、Val116、Val349、Tyr355、Ala527形成疏水相互作用而稳定。
热休克蛋白共分为五类，HSP100、HSP90、HSP70、HSP60以及小分子热休克蛋白small Heat Shock Proteins(sHSPs)。HSP90是人体中含量最丰富的蛋白之一，也是细胞中必不可缺的分子伴侣蛋白之一，HSP90与人体众多疾病相关，其合成增强和释放有利于维持细胞稳态。HSP90分子对接实验参考下述参考文献3。
化合物1的苷元与HSP90通过与Asn564、Gln570、Met604、Arg611形成氢键相互作用，与残基Met560、Met601、Met604、Phe623、Met646、Leu732、Tyr735、Cys736形成疏水相互作用而稳定。
化合物2的苷元与HSP90通过与Met560、Leu563、Leu732、Thr739形成氢键相互作用，与残基Leu563、Leu566、Met601、Met604、Ala605、Leu608、Phe623、Cys736形成疏水相互作用而稳定。
糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor,GR)是一种配体调节的转录因子，在炎症、代谢和免疫中发挥关键作用。GR由n端结构域、dna结合结构域、柔性铰链区和c端配体结合结构域(LBD)组成。GR分子对接实验参考下述参考文献4。
化合物1的苷元与GR通过与Gln111形成氢键相互作用，与残基Leu32、Leu35、Gln39、Met70、Met73、Leu77、Phe92、Cys205形成疏水相互作用而稳定。
化合物2的苷元与GR通过与Thr208形成氢键相互作用，与残基Leu32、Asn33、Leu35、Met70、Met73、Leu77、Phe92、Cys205形成疏水相互作用而稳定。
这些氢键与疏水键相互作用在这2个化合物与以上四个靶点的结合发挥了重要作用，依据图20～27中的结合构象和对接得分，说明这2个化合物可与以上四个蛋白能稳定结合，未来可作为这四个靶点的潜在抑制剂。
表4：化合物1-2的对接得分
参考文献：
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Claims (10)
1.一类呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物，具有化合物1或2所示的结构：
2.根据权利要求1所述的呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物，其特征在于，所述化合物1-2的结构式依次为：
3.一种权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、称取干燥的开口箭根茎，切片后粉碎，利用甲醇浸提，然后将提取液过滤，将滤液减压浓缩，得到甲醇粗提物浸膏；
S2、甲醇粗提物浸膏加水溶解得甲醇浸膏水溶液，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，弃去石油醚、乙酸乙酯萃取部分，余下的萃取液减压浓缩后，得到正丁醇萃取部分和水相萃取部分；
S3、对水相萃取部分实施D101大孔吸附树脂柱层析，梯度洗脱，得到8个组分Fr.A～Fr.H；
对组分Fr.D进行高效液相色谱纯化，等度洗脱，得到化合物1；
S4、对正丁醇萃取部分实施D101大孔吸附树脂柱层析，梯度洗脱，得到9个组分Fr.A～Fr.I；
Fr.F组分经正相硅胶柱层析，梯度洗脱，得到6个组分Fr.FⅠ～Fr.FⅥ；
Fr.FⅤ组分经反相ODS柱层析，梯度洗脱，得到7个组分Fr.FⅤ1～Fr.FⅤ7；
对组分Fr.FⅤ6进行高效液相色谱纯化，梯度洗脱，得到化合物2。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，甲醇与开口箭根茎的液固比为3:1-6:1，mL:g；
浸提的方法为：往粉碎后的开口箭根茎中分3次加入甲醇，然后每次于65±3℃下回流1-2小时，合并提取液。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，石油醚、乙酸乙酯、正丁醇的体积各自分别为甲醇浸膏水溶液体积的1-2倍。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，对水相萃取部分梯度洗脱的条件为：以乙醇-水为洗脱剂，按乙醇与水的体积比为0:1、1:9、2:8、3:7、1:1、6:4、7:3、9:1、1:0进行梯度洗脱，利用TLC检测合并相似组分，其中，按氯仿：甲醇：水的体积比为7:3:1配制混合溶剂，混合后静置分层，取下层作为展开剂；
对Fr.D组分等度洗脱的条件为：ODS色谱柱，按乙腈与水的体积比为18:82的比例，以3mL/min的流速进行等度洗脱。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中，对正丁醇萃取部分梯度洗脱的条件为：以乙醇-水为洗脱剂，按乙醇与水的体积比为0:1、1:9、2:8、3:7、1:1、6:4、7:3、9:1、1:0进行梯度洗脱，利用TLC检测合并相似组分，其中，按氯仿：甲醇：水的体积比为7:3:1配制混合溶剂，混合后静置分层，取下层作为展开剂；
对组分Fr.F梯度洗脱的条件为：以二氯甲烷-甲醇为洗脱剂，按二氯甲烷与甲醇的体积比为20:1、15:1、10:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1、0:1进行梯度洗脱，利用TLC检测合并相似组分，其中，按氯仿：甲醇：水的体积比为7:3:1配制混合溶剂，混合后静置分层，取下层作为展开剂；
对组分Fr.FⅤ梯度洗脱的条件为：以甲醇-水为洗脱剂，按甲醇与水的体积比为0:1、1:9、2:8、3:7、1:1、6:4、7:3、9:1、1:0进行梯度洗脱，利用TLC检测合并相似组分，其中，按氯仿：甲醇：水的体积比为7:3:1配制混合溶剂，混合后静置分层，取下层作为展开剂；
对组分Fr.FⅤ6梯度洗脱的条件为：ODS色谱柱，在0-50min，按乙腈与水的体积比为23:77-30:70的比例，以3mL/min的流速进行梯度洗脱。
8.权利要求1或2所述的呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物在制备抑制iNOS、COX-2、HSP90和/或GR的药物中的应用。
9.权利要求1或2所述的呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物在制备抗炎药物中的应用。
10.权利要求1或2所述的呋甾烷醇型甾体皂苷类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Citations (2)
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| CN1440979A (zh) * | 2003-04-04 | 2003-09-10 | 沈阳药科大学 | 中药黄精中的甾体皂苷及其医药用途和制备方法 |
| CN112194704A (zh) * | 2020-10-21 | 2021-01-08 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种甾体皂苷类化合物及其制备方法和应用 |
-
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- 2023-08-17 CN CN202311038181.2A patent/CN117069788A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1440979A (zh) * | 2003-04-04 | 2003-09-10 | 沈阳药科大学 | 中药黄精中的甾体皂苷及其医药用途和制备方法 |
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