CN112174982A - 一种洛普替尼晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了(7S,13R)‑11氟‑7,14‑二甲基‑6,7,13,14‑四氢‑1,15‑乙烯桥吡唑并[4,3‑f][1,4,8,10]‑苯并氧杂三氮杂环十三炔‑4(5H)‑酮的新晶型，另一方面，本发明提供了上述晶型的制备方法。与现有技术相比，本发明制备的晶型稳定性高，引湿性低，制备方法简便，溶解性好，适于后续的制剂研发和工业化生产。

Description

一种洛普替尼晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及(7S,13R)-11氟-7,14-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]-苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮的新晶型及其制备方法。

背景技术

洛普替尼(TPX-0005)是一种强效的小分子多靶标激酶抑制剂，其显示出对抗野生型和突变型ALA(间变性淋巴瘤激酶)、野生型和突变型ROS1(ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶)、TRK家族激酶(原肌球蛋白相关受体酪氨酸激酶)、Janus家族激酶的JAK2、SRC(Src家族蛋白酪氨酸激酶(SFK))和FAK(粘着斑激酶)的活性。它是TP Therapeutics公司研发的***ALK抑制剂。2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA已经向其在研临床新药化合物TPX-0005颁发了孤儿药资格，用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。

它拥有一种紧凑的三维大环分子结构，分子量为355.4，比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小。众所周知，ALK抑制剂耐药性机制总体来说有以下几种：ALK激酶域继发性耐药突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。TPX-0005的紧凑的小分子结构使它在ATP内部与中心结合位点结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。洛普替尼(TPX-0005)的化学名称为(7S,13R)-11氟-7,14-二甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]-苯并氧杂三氮杂环十三炔-4(5H)-酮，其分子结构式如下所示：

专利WO2017007759报道了式(I)化合物的1个晶型——形态1，但未公开报道该晶型任何关于稳定性、溶解性、引湿性、粉体性能等一些对于产品开发具有重要意义的物理化学性质。而其报道的制备方法为浓缩析晶，具有不可预见的放大效应，即在放大生产过程中采用浓缩结晶很难控制晶体的粒度和晶习等，导致批次间的不一致，进而影响后续制剂等工艺。另外，上述制备方法中需要使用二氯甲烷和甲醇，对动物有致癌性，环境友好性低。

对于药物研发而言，对多晶型的研究是一个至关重要的内容。晶型不同可造成药物的溶解度、稳定性和流动性等差异，从而影响药物的安全性和有效性，进而导致临床效果的不同。为了得到稳定的、适于药用的剂型，需要提供稳定性高、可工业化生产的晶型。因此，本领域仍需要开发一种在不同的温度、湿度以及研磨条件下稳定性好的晶型，以满足药物开发、制剂配方制备及工业化生产的需要。

发明内容

本发明的目的是提供易于制备、稳定性高的式(I)化合物的新晶型，以满足药物研究及工业化生产的需要。

本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物的晶型：所述晶型包括晶型CM-I、CM-II、CM-III、CM-IV、CM-V、CM-VI、CM-VI、CM-VII和/或CM-VIII。

优选地，所述晶型选自下组：晶型CM-I、晶型CM-II、晶型CM-III；

其中，所述晶型CM-I的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：7.7°±0.2°、8.9°±0.2°、11.3°±0.2°、15.5°±0.2°、17.8°±0.2°；

所述晶型CM-II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：10.7°±0.2°、12.4°±0.2°、19.1°±0.2°、22.8°±0.2°；

所述晶型CM-III的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.9°±0.2°、9.1°±0.2°、9.7°±0.2°、18.9°±0.2°。

优选地，所述晶型CM-I具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型CM-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：3.9°±0.2°、7.7°±0.2°、8.9°±0.2°、11.3°±0.2°、14.3°±0.2°、15.5°±0.2°、17.8°±0.2°、20.0°±0.2°、22.7°±0.2°、23.3°±0.2°、25.1°±0.2°、28.9°±0.2°。

2)所述晶型CM-I具有基本如图1所示的XRPD图；

3)所述晶型CM-I具有基本如图2所示的TGA图；

4)所述晶型CM-I具有基本如图3所示的DSC图。

5)所述晶型CM-I具有基本如图4所示的1H NMR图谱。

优选地，所述晶型CM-II具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型CM-II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.2°±0.2°、8.8°±0.2°、10.7°±0.2°、12.4°±0.2°、16.4°±0.2°、17.0°±0.2°、17.5°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.4°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、24.5°±0.2°、26.8°±0.2°、27.0°±0.2°、27.5°±0.2°。

2)所述晶型CM-II具有基本如图6所示的XRPD图；

3)所述晶型CM-II具有基本如图7所示的TGA图；

4)所述晶型CM-II具有基本如图8所示的DSC图；

5)所述晶型CM-II具有基本如图9所示的1H NMR图谱。

优选地，所述晶型CM-III具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型CM-III的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.9°±0.2°、9.1°±0.2°、9.7°±0.2°、15.3°±0.2°、18.8°±0.2°、18.9°±0.2°、20.3°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°、26.1°±0.2°、28.9°±0.2°。

2)所述晶型CM-III具有基本如图13所示的XRPD图；

3)所述晶型CM-III具有基本如图14所示的TGA图；

4)所述晶型CM-III具有基本如图15所示的DSC图；

5)所述晶型CM-III具有基本如图16所示的1H NMR图谱。

本发明的第二方面，提供了一种如第一方面所述的晶型的制备方法，其特征在于，

包括步骤：a)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。

或者，

包括步骤：b)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，将所述溶液加入至第二溶剂中进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。

或者，

包括步骤：c)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液或晶浆，对所述溶液或晶浆进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌或挥发。

或者，

包括步骤：d)提供式(I)化合物原料的固体形式，对所述固体形式进行处理，得到所述晶型；其中，所述固体形式为晶型或无定型，所述的处理包括下组中的一个或多个步骤：加热、在一定的温度和湿度条件下放置。

优选地，所述第一溶剂包括醇类溶剂、酮类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酸类溶剂、腈类、水，或其组合。其中，

所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，或其组合。

所述酮类溶剂选自下组：丙酮、2-丁酮、N-甲基吡咯烷酮，或其组合。

所述酰胺类溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合。

所述酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合。

所述醚类溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，或其组合。

所述酸类溶剂选自下组：甲酸、乙酸、乳酸，或其组合。

所述腈类溶剂选自下组：乙腈。

所述第二溶剂包括烃类、酯类、水，或其组合。

所述烃类溶剂选自下组：氯仿、二氯甲烷、硝基甲烷、正庚烷、环己烷、甲苯，或其组合。

所述酯类溶剂选自下组：乙酸丁酯、乙酸正丙酯，或其组合。

所述步骤a)或所述步骤b)中，收集析出固体后，对固体进行处理，得到所述晶型，其中，所述处理包括真空干燥。

本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包括：

1)如第一方面所述的晶型；2)药学上可接受的载体。

本发明的第四方面，提供了一种使用如第三方面所述的药物组合物制备用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者的药物的用途。

本发明的第五方面，提供了如第一方面所述晶型的用途，所述用途包括：1)制备式(I)化合物或其盐；2)制备用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者的药物。

本发明的第五方面，提供了如第一方面所述的晶型的用途，包括：1)制备式(I)化合物或其盐；2)制备用于治疗用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

(1)本发明的晶型稳定性和机械稳定性好，从而降低制剂加工过程中的转晶风险，并减少药物由于晶型变化而导致溶出速率及生物利用度改变的风险，有利于结晶和制剂工艺中的晶型控制。

(2)本发明的晶型引湿性低，对包装和储存条件要求不苛刻，且在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药物的制备和后处理工艺，利于工业化生产，显著降低了药物生产、运输和储存的成本。

(3)本发明提供的晶型的制备方法安全可靠。同时操作简便易行，成本低廉，适用于药物研发和工业化生产中。

(4)本发明提供的晶型溶解性好，生物利用度高，且能够在保证药物疗效的同时，降低药品的剂量，从而降低药品的副作用，提高药品的安全性。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1是本发明晶型CM-I的XRPD图。

图2是本发明晶型CM-I的TGA图。

图3是本发明晶型CM-I的DSC图。

图4是本发明晶型CM-I的¹H NMR谱图。

图5是本发明晶型CM-I在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置一个月的XRPD对比图(图中由上至下分别为放置在40℃/75％RH、25℃/60％RH一个月后和放置前的图)。

图6是本发明晶型CM-II的XRPD图。

图7是本发明晶型CM-II的TGA图。

图8是本发明晶型CM-II的DSC图。

图9是本发明晶型CM-II的¹H NMR图谱。

图10本发明晶型CM-II在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置一个月的XRPD对比图(由上至下分别为放置在40℃/75％RH、25℃/60％RH一个月和放置前的图)。

图11是本发明晶型CM-II碾磨前后的XRPD图(上图为碾磨后的XRPD图，下图为碾磨前的XRPD图)。

图12是本发明晶型CM-II的DVS图。

图13是本发明晶型CM-III的XRPD图。

图14是本发明晶型CM-III的TGA图。

图15是本发明晶型CM-III的DSC图。

图16是本发明晶型CM-III的¹H NMR图谱。

图17是本发明晶型CM-III碾磨前后的XRPD图(上图为碾磨后的XRPD图，下图为碾磨前的XRPD图)。

图18是本发明晶型CM-IV的XRPD图。

图19是本发明晶型CM-V的XRPD图。

图20是本发明晶型CM-VI的XRPD图。

图21是本发明晶型CM-VII的XRPD图。

图22是本发明晶型CM-VII的TGA图。

图23是本发明无定型的XRPD图。

图24是本发明晶型CM-III在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置一个月的XRPD对比图(由上至下分别为放置在40℃/75％RH、25℃/60％RH一个月和放置前的图)。

图25是按专利WO2017007759中方法制备的形态1的XRPD图。

图26是本发明晶型CM-VIII的XRPD图。

图27是本发明晶型CM-II测试DVS前后的XRPD图(上图为测试后的XRPD图，下图为测试前的XRPD图)。

具体实施方式

本发明的发明人在研究过程中惊奇地发现了式(I)化合物的一系列新晶型。这些晶型制备简单，成本低廉，在晶型稳定性、溶解性、引湿性、压片稳定性、机械稳定性、制剂稳定性、工艺可开发性及粉体加工性能等方面存在优势，对该药物的优化和开发具有重要意义。

术语

在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。

如本文所用，除非特别说明，术语“式(I)化合物原料”是指式(I)化合物的无定型(形)和/或各种晶型(包括本文提及的各种晶型和无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型，例如根据WO2017007759中记载的方法制备的式(I)化合物形态1。

如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的晶型CM-I、CM-II、CM-III、CM-IV、CM-V、CM-VI、CM-VII和/或CM-VIII。

如本文所用，除非特别说明，加入溶剂或溶液的方式为直接倒入或匀速加入等。

如本文所用，“缓慢加入”的方式，包括但不限于：逐滴滴加，沿容器壁缓慢加入等。

通用方法

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。实施例中作为原料的式(I)化合物均通过购买。本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：

XRPD图测定方法：

X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源

发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～35.000°，扫描步长0.02°，扫描速度0.1s/step。

TGA图测定方法：

热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型；加热速率：10℃/min；氮气流速：40mL/min。

DSC图测定方法：

差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型；加热速率：10℃/min，氮气流速：50mL/min。

核磁共振氢谱数据(¹H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称取2mg样品，溶于0.6mL氘代二甲亚砜中，过滤，滤液加入核磁管中进行测试。

DVS图测定方法：

动态水分吸附仪(DVS)仪器：美国TA公司的TA Q5000SA型；温度：25℃；氮气流速：50mL/min；单位时间质量变化：0.002％/min；相对湿度范围：0％RH～90％RH。

在本发明中，除非特别说明，干燥所用的方法为本领域的常规干燥方法，例如在本发明的实施例中干燥是指在常规干燥用烘箱进行真空干燥或常压干燥。一般地，干燥0.1～50h或1～30h。

药物组合物和施用方法

由于本发明的晶型或由本发明的晶型制得的洛普替尼(无定型)具有优异的对携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者的治疗作用，因此本发明的晶型或由本发明的晶型制得的洛普替尼(无定型)以及含有本发明的晶型或由本发明的晶型制得的洛普替尼(无定型)为主要活性成分的药物组合物可用于治疗癌症患者或如携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者。因此，本发明的晶型或由本发明的晶型制得的洛普替尼(无定型可以用于制备治疗癌症患者(如携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者)，该药物可以通过本领域常用方法制得。

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的晶型或由本发明晶型制得的洛普替尼(无定型)，及药学上可以接受的赋形剂或载体。

其中，“安全有效量”指的是：化合物(或晶型或无定型)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的晶型/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的晶型/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如

)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明的晶型或由本发明的晶型制得的洛普替尼(无定型)可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的晶型或由本发明的晶型制得的洛普替尼(无定型)适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点在于：

(1)晶型稳定性和机械稳定性好。晶型CM-I在25℃各湿度下敞口放置至少可稳定性30天。晶型CM-II和CM-III在25℃/60％RH和40℃/75％RH下敞口放置，至少可稳定性30天。晶型CM-II和晶型CM-III在研磨前后，晶型无变化，说明其机械稳定性较好，可降低制剂加工过程中对原料药粉碎带来的转晶风险。较好的晶型稳定性能够减少药物由于晶型变化而导致溶出速率及生物利用度改变的风险，且有利于结晶和制剂工艺中的晶型控制，对产品的生产和储存也是大有益处。

(2)引湿性低。晶型CM-II引湿性低，40％RH～80％RH增重0.12％。低引湿性说明了该晶型对包装和储存条件要求不苛刻，且在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药物的制备和后处理工艺，利于工业化生产，显著降低了药物生产、运输和储存的成本。

(3)与现有技术相比，本发明提供的晶型的制备方法更安全可靠。同时操作简便易行，成本低廉，适用于药物研发和工业化生产中。本发明提供的晶型可使用低毒或无毒的溶剂制备得到，如乙醇、乙酸和水等。同时制备方法均为常规的、可工业化生产的结晶方法，可通过控制工艺参数，进而控制粒度、晶习和晶型等，进而得到稳定高质量的产品。

(4)与现有技术相比，本发明提供的晶型溶解性好，更好的溶解性有利于提高药物在人体内的吸收，提高生物利用度，使药物发挥更好的治疗作用。另外，更好的溶解性能够在保证药物疗效的同时，降低药品的剂量，从而降低药品的副作用，提高药品的安全性。

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

对比例1：专利WO2017007759中的形态1

根据专利WO2017007759中记载的方法，制备所述形态1如下：称取5.55g式(I)化合物溶于乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇(200:150:40)中，并将溶液浓缩至体积约为70mL，有白色固体析出，过滤，该白色固体即为专利WO2017007759中形态1，对所得固体进行XRPD测试，其XRPD图如图25所示。

实施例1：晶型CM-I的制备

称取500mg式(I)化合物在50℃下溶于27mL乙醇中，过滤。滤液在20℃下滴加至200mL水中，搅拌2h，过滤。湿滤饼在25℃下真空干燥24h，所得固体为式(I)化合物晶型CM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表1所示，其XRPD图如图1所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图2所示，25～100℃失重约10.5％；对所得固体进行DSC测试，60℃～92℃有2个吸热峰，170℃～185℃有1个放热峰，其谱图如图3所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图4所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.83(s,1H),8.81(d,J＝6.7Hz,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.13(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),7.00(ddd,J＝10.9,8.5,3.8Hz,2H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),5.75–5.35(m,1H),4.49(t,J＝9.0Hz,1H),3.91(ddd,J＝12.1,8.1,3.7Hz,1H),3.14(dd,J＝11.5,8.6Hz,1H),2.50(s,6H),1.45(t,J＝6.8Hz,6H)。

表1

2θ(°)	相对强度(％)	2θ(°)	相对强度(％)
				3.8	1.1	20.0	2.9
7.7	8.8	22.7	1.4
				8.9	100.0	22.7	1.1
11.3	3.7	23.3	1.1
				14.3	0.8	25.1	3.0
15.5	1.8	28.9	1.4
				17.8	5.7

实施例2：晶型CM-I的制备

称取9mg式(I)化合物在室温下溶于0.4mL甲酸/水(4:1,v/v)中，过滤。滤液在28℃下滴加至4mL水中，搅拌2h，过滤。固体在25℃下真空干燥24h，所得固体为式(I)化合物晶型CM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表2所示。

表2

2θ(°)	相对强度(％)	2θ(°)	相对强度(％)
				3.7	1.9	17.6	4.2
7.5	11.4	20.0	3.2
				8.7	100.0	24.9	2.4
11.1	3.8	28.7	1.7

实施例3：晶型CM-I的制备

称取10mg式(I)化合物在室温下溶于0.5mL四氢呋喃中，过滤。在滤液中缓慢滴入1mL水，搅拌2h，过滤。固体在25℃下真空干燥24h，所得固体为式(I)化合物晶型CM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表3所示。

表3

2θ(°)	相对强度(％)	2θ(°)	相对强度(％)
				7.6	8.0	15.3	2.3
8.7	100.0	17.6	5.7
				11.1	3.6	19.8	3.1
14.2	1.6	24.9	3.2

实施例4：晶型CM-I的制备

称取10mg式(I)化合物在室温下溶于0.5mL丙酮中，过滤。在滤液中缓慢滴入1mL水，搅拌2h，过滤。固体在25℃下真空干燥24h，所得固体为式(I)化合物晶型CM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表4所示。

表4

2θ(°)	相对强度(％)	2θ(°)	相对强度(％)
				7.5	4.4	17.6	4.0
8.7	100.0	19.8	2.1
				11.1	2.3	24.8	1.3
14.1	0.5	28.7	0.7

实施例5：晶型CM-I的制备

称取5mg式(I)化合物在室温下溶于5mL乙腈中，过滤。在滤液中23℃下敞口挥发，溶剂挥干，所得固体为式(I)化合物晶型CM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表5所示。

表5

2θ(°)	相对强度(％)
		7.6	14.5
8.9	100.0
		15.3	3.0

实施例6：晶型CM-I的制备

将实施例9得到的晶型CM-II放置在水中，5℃下搅拌1天，所得固体为式(I)化合物晶型CM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表6所示。

表6

2θ(°)	相对强度(％)	2θ(°)	相对强度(％)
				7.5	2.1	17.6	4.0
8.7	100.0	19.8	1.9
				11.1	2.1	28.7	1.0

实施例7：晶型CM-I的制备

将实施例11得到的晶型CM-IV放置在水中，5℃下搅拌1天，所得固体为式(I)化合物晶型CM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表7所示。

表7

2θ(°)	相对强度(％)	2θ(°)	相对强度(％)
				7.5	2.6	17.6	2.6
8.7	100.0	19.8	1.2
				11.1	1.4

实施例8：晶型CM-I的制备

将实施例10得到的晶型无定型放置在水中，5℃下搅拌1天，所得固体为式(I)化合物晶型CM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表8所示。

表8

2θ(°)	相对强度(％)	2θ(°)	相对强度(％)
				7.5	11.1	17.7	3.2
8.8	100.0	19.8	1.4
				11.1	3.2	22.7	0.7
14.2	0.9	24.9	1.1
				15.3	1.1

实施例9：晶型CM-II的制备

称取12mg实施1得到的晶型CM-I，在氮气保护下常压加热至200℃，所得固体为式(I)化合物晶型CM-II。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表9所示，其XRPD图如图6所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图7所示，25～100℃失重约0.8％；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图8所示；对所得固体进行¹H NMR测试，其谱图如图9所示，核磁数据：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.82(d,J＝6.3Hz,1H),8.81(d,J＝6.7Hz,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.13(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),7.06–6.91(m,2H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),5.60–5.48(m,1H),4.54–4.43(m,1H),3.91(ddd,J＝12.3,8.1,3.8Hz,1H),3.14(dd,J＝11.3,8.5Hz,1H),1.45(t,J＝6.9Hz,6H)。

表9

实施例10：晶型CM-III的制备

称取8mg式(I)化合物在室温下溶于0.4mL乙酸中，过滤，将滤液在28℃下滴入4mL水中，搅拌2h，过滤。固体在25℃下真空干燥24h，所得固体为式(I)化合物晶型CM-III。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表10所示，其XRPD图如图13所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图14所示，25～100℃失重约8.6％；对所得固体进行DSC测试，60℃～92℃有2个吸热峰，170℃～185℃有1个放热峰，其谱图如图15所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图16所示，核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.81(d,J＝6.6Hz,1H),8.80(d,J＝6.7Hz,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.13(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),7.08–6.91(m,2H),6.36(d,J＝7.6Hz,1H),5.61–5.45(m,1H),4.54–4.43(m,1H),3.90(ddd,J＝12.3,8.4,4.0Hz,1H),3.14(dd,J＝11.4,8.5Hz,1H),1.45(t,J＝7.0Hz,6H)。

表10

2θ(°)	相对强度(％)	2θ(°)	相对强度(％)
				6.5	33.4	20.3	11.9
7.9	46.8	21.1	15.9
				9.1	100.0	23.3	12.2
9.7	40.8	23.8	10.3
				15.3	8.4	26.1	5.7
18.8	25.2	28.9	6.1
				18.9	29.1

实施例11：晶型CM-IV的制备

称取196mg式(I)化合物在室温下溶于8mL 95％乙醇中，过滤，将滤液滴入80mL水中，有固体析出。所得固体为式(I)化合物晶型CM-IV。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表11所示，其XRPD图如图18所示。

表11

实施例12：晶型CM-V的制备

称取12mg式(I)化合物在室温下溶于1mL1,4-二氧六环/水(1:1,v/v)中，过滤，将滤液放入10mL的玻璃小瓶中，缓慢加入3mL水，盖上瓶盖，在25℃下静置，直至有固体析出。所得固体为式(I)化合物晶型CM-V。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表12所示，其XRPD图如图19所示。

表12

2θ(°)	相对强度(％)	2θ(°)	相对强度(％)
				6.9	100.0	23.6	1.7
7.6	1.1	25.6	0.5
				9.4	1.7	28.1	2.9
19.3	0.9	28.8	1.8
				21.0	8.1	30.8	0.7
21.5	3.2
				22.2	0.5
23.2	1.5

实施例13：晶型CM-VI的制备

取20mg式(I)化合物在室温下溶于1mL甲酸中，过滤，将滤液放入10mL的玻璃小瓶中。沿瓶壁缓慢加入4mL水，盖上瓶盖，在25℃下静置，直至有固体析出。所得固体即为晶型CM-VI。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表13所示，其XRPD图如图20所示。

表13

2θ(°)	相对强度(％)	2θ(°)	相对强度(％)
				6.6	0.2	16.1	0.1
7.4	100.0	18.2	0.9
				9.0	7.6	22.5	3.5
9.6	0.2	22.8	0.4
				13.6	0.1	30.4	0.1
14.9	1.7	30.7	0.8
				15.1	5.1	32.4	0.1

实施例14：晶型CM-VII的制备

取36mg式(I)化合物在室温下溶于0.2mL N,N-二甲基乙酰胺中，过滤，将滤液在28℃下滴入2mL乙酸丁酯中。继续搅拌，直至有固体析出。所得固体即为晶型CM-VII。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表14所示，其XRPD图如图21所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图22所示。

表14

2θ(°)	相对强度(％)	2θ(°)	相对强度(％)
				6.8	1.6	20.6	4.4
7.7	1.1	21.2	17.1
				8.4	100.0	21.6	5.1
9.4	2.0	22.1	4.9
				10.6	2.0	22.6	7.1
11.8	4.1	23.0	14.1
				12.9	1.5	23.5	3.9
13.3	2.7	23.9	10.3
				13.6	6.7	24.8	9.1
13.9	4.4	25.4	2.4
				14.2	3.1	25.7	7.7
14.5	2.2	26.9	11.6
				15.3	15.5	28.0	2.8
16.5	7.5	28.5	4.7
				16.8	30.4	29.0	6.6
17.3	8.0	29.6	6.7
				18.0	12.0	30.7	3.7
18.9	41.5	31.0	3.3
				19.8	6.9

实施例15：无定型的制备

称取15mg实施1得到的晶型CM-I，在氮气保护下加热至100℃，所得固体为式(I)化合物无定型。对得到的固体进行XRPD测试，其XRPD图如图23所示。

实施例16：晶型CM-VIII的制备

称取15mg实施15得到的无定型，将其敞口放置在25℃/92.5％RH条件下2周，所得固体即为晶型CM-VIII。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表15所示，其XRPD图如图26所示。

表15

2θ(°)	相对强度(％)	2θ(°)	相对强度(％)
				7.4	9.9	16.3	3.7
8.2	100.0	18.3	3.3
				8.9	27.3	25.2	3.6
10.4	6.6

测试例

测试例1晶型稳定性

将本发明制备得到的晶型CM-I和CM-II分别在不同的条件下敞口放置30天，对放置前后的晶型进行XRPD检测，并且对放置前后晶型的XRPD图进行对比。具体结果见表14。通过对比各图中放置前后的XRPD图可知，本发明提供的晶型CM-I、CM-II、CM-III在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下，敞口放置30天晶型不发生变化，表明本发明的晶型在不同的温度/湿度下有良好的稳定性。

表16

测试例2：机械稳定性

分别称取50mg晶型CM-II和CM-III，于研钵中研磨10min，对研磨后的固体分别进行XRPD测试，研磨前后晶型XRPD对比图见图11和图17，研磨结果见表17。通过对比各图中研磨前后的XRPD图可知，本发明提供的晶型CM-II和CM-III在研磨前后晶型不发生变化，表明本发明提供的晶型CM-II和CMIII具有良好的机械稳定性。

表17

测试例3：引湿性

取约20mg本专利中实施例9中得到的晶型CM-II采用动态水分吸附仪(DVS)测试其引湿性，其DVS图见图12。另外，对进行DVS测试前后的固体进行XRPD测试，其XRPD图见图27。总的测试结果见表18。

由DVS测试结果可知，本发明提供的晶型CM-II具有较低的引湿性；由XRPD结果可知，晶型在测试DVS前后晶型不发生变化。可见，本发明晶型CM-II具有耐高湿度环境的能力。

表18

测试例4：溶解度

分别取5mg本专利实施例1中制备的晶型CM-I，实施例9中制备的晶型CM-II、实施10中制备的晶型CM-III和对比例1晶型(根据专利WO2017007759中记载的方法制备的形态1)于37℃下的不同pH的溶剂中搅拌24小时，观察其溶解现象，并计算相应溶解度，具体数据见表19。

可见，本发明提供的晶型CM-I，CM-II，CM-III的溶解度均大于专利WO2017007759中的形态1，具有较好的溶解性。

表19

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的化合物的晶型：

2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型选自下组：晶型CM-I、晶型CM-II、晶型CM-III；

其中，所述晶型CM-I的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：7.7°±0.2°、8.9°±0.2°、11.3°±0.2°、15.5°±0.2°、17.8°±0.2°；

所述晶型CM-II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：10.7°±0.2°、12.4°±0.2°、19.1°±0.2°、22.8°±0.2°；

所述晶型CM-III的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.9°±0.2°、9.1°±0.2°、9.7°±0.2°、18.9°±0.2°。

3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型CM-I具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型CM-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：3.9°±0.2°、7.7°±0.2°、8.9°±0.2°、11.3°±0.2°、14.3°±0.2°、15.5°±0.2°、17.8°±0.2°、20.0°±0.2°、22.7°±0.2°、23.3°±0.2°、25.1°±0.2°、28.9°±0.2°；

2)所述晶型CM-I具有基本如图1所示的XRPD图；

3)所述晶型CM-I具有基本如图2所示的TGA图；

4)所述晶型CM-I具有基本如图3所示的DSC图；

5)所述晶型CM-I具有基本如图4所示的¹H NMR图谱。

4.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型CM-II具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型CM-II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.2°±0.2°、8.8°±0.2°、10.7°±0.2°、12.4°±0.2°、16.4°±0.2°、17.0°±0.2°、17.5°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、21.4°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、24.5°±0.2°、26.8°±0.2°、27.0°±0.2°、27.5°±0.2°；

2)所述晶型CM-II具有基本如图6所示的XRPD图；

3)所述晶型CM-II具有基本如图7所示的TGA图；

4)所述晶型CM-II具有基本如图8所示的DSC图；

5)所述晶型CM-II具有基本如图9所示的¹H NMR图谱。

5.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，所述晶型CM-III具有选自下组的一个或多个特征：

1)所述晶型CM-III的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：6.5°±0.2°、7.9°±0.2°、9.1°±0.2°、9.7°±0.2°、15.3°±0.2°、18.8°±0.2°、18.9°±0.2°、20.3°±0.2°、21.1°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°、26.1°±0.2°、28.9°±0.2°；

2)所述晶型CM-III具有基本如图13所示的XRPD图；

3)所述晶型CM-III具有基本如图14所示的TGA图；

4)所述晶型CM-III具有基本如图15所示的DSC图；

5)所述晶型CM-III具有基本如图16所示的¹H NMR图谱。

6.一种如权利要求1-5任一所述的晶型的制备方法，其特征在于，

包括步骤：a)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型；

或者，

包括步骤：b)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液，将所述溶液加入至第二溶剂中进行析晶，收集析出固体得到所述晶型；

或者，

包括步骤：c)提供式(I)化合物原料于第一溶剂中的溶液或晶浆，对所述溶液或晶浆进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌或挥发；

或者，

包括步骤：d)提供式(I)化合物原料的固体形式，对所述固体形式进行处理，得到所述晶型；其中，所述固体形式为晶型或无定型，所述的处理包括下组中的一个或多个步骤：加热、在一定的温度和湿度条件下放置。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，

所述第一溶剂包括醇类溶剂、酮类溶剂、酰胺类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酸类溶剂、腈类、水，或其组合；其中，

所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇，或其组合；

所述酮类溶剂选自下组：丙酮、2-丁酮、N-甲基吡咯烷酮，或其组合；

所述酰胺类溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，或其组合；

所述酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合；

所述醚类溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，或其组合；

所述酸类溶剂选自下组：甲酸、乙酸、乳酸，或其组合；

所述腈类溶剂为乙腈；

所述第二溶剂包括烃类、酯类、水，或其组合；

所述烃类溶剂选自下组：氯仿、二氯甲烷、硝基甲烷、正庚烷、环己烷、甲苯，或其组合；

所述酯类溶剂选自下组：乙酸丁酯、乙酸正丙酯，或其组合；

所述步骤a)或所述步骤b)中，收集析出固体后，对固体进行处理，得到所述晶型，其中，所述处理包括真空干燥。

8.一种药物组合物，所述组合物包括：

1)权利要求1-5任一所述的晶型；2)药学上可接受的载体。

9.一种使用如权利要求8所述的药物组合物制备用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者的药物的用途。

10.如权利要求1-5所述的晶型的用途，所述用途包括：1)制备式(I)化合物或其盐；2)制备用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的NSCLC患者的药物。

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