KR20090107013A - 티아졸리딘디온 화합물의 결정질 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 페록시좀 증식자-활성 수용체 (PPAR) 활성제 및 항암 약학 조성물의 제조를 위한 약학 조성물로서 효과적인 티아졸리딘디온 화합물의 결정질 형태를 제공하는 것이다. 본 발명은 하기 화학식 (I) 로 나타내어지는 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Description
본 발명은 페록시좀 증식자-활성 수용체 (PPAR) γ 활성화에 대한 유의성, 유의한 항암 활성도 및 약제의 제조에 알맞은 특성을 가질뿐 아니라 고순도이며 보존 안정성 및 취급성이 우수한 티아졸리딘디온 화합물의 결정질 형태, 이의 제조 방법, 및 티아졸리딘디온 화합물의 결정질 형태를 활성 성분으로서 포함하는 의약 (특히, PPARγ 활성제 또는 항암 약학 조성물) 에 관한 것이다.
일본 특허 3488099 (국제 공개 특허 공보 99/18081, 미국 특허 6432993, 유럽 특허 1022272) (특허 문헌 1), 일본 공개 특허 공보 2003-238406 (국제 공개 특허 공보 WO 03/053440) (특허 문헌 2), 일본 공개 특허 공보 2004-083574 (WO 2004/000356) (특허 문헌 3), 일본 공개 특허 공보 2005-162727 (WO 2004/083167) (특허 문헌 4), 및 국제 공개 특허 공보 2007/091622 (특허 문헌 5) 는 하기 화학식 (I) 로 나타내어지는 티아졸리딘디온 화합물 (이하, 화합물 (I) 라 약칭) 을 개시한다. 화합물 (I) 는 페록시좀 증식자-활성 수용체 (PPAR) γ 활성화 능력이 유의하여, PPARγ 활성제 또는 항암 약학 조성물로서 유효성을 나타낼 것으로 기대된다.
일반적으로 약제품에 사용되는 물질은, 상기 물질의 불순물에 의해 야기되는 예상치 못했던 악영향을 피하기 위해 고순도일 것이 요구된다. 불순물에는 약학 성분 자체의 제조 과정에서 생성되는 부산물 (유사체 물질), 원료, 및 약학 성분 등의 제조에 사용되는 용매가 포함된다. 또한, 상기 물질은, 제조의 열 처리 단계 등에 내성이 있는 약학 성분의 결정 형태와 같은 약제의 제조에 더욱 알맞은 물리적 및 화학적 특성, 또는 약학 성분이 저용량에서도 이들의 효과를 나타낼 수 있도록 이들의 피흡수성을 증가시킬 수 있는 높은 용해도를 가질 것이 요구된다. 더욱이, 품질이 유지되면서 약학 성분이 장기간 저장될 수 있는 것이 중요하다. 또한, 약학 성분이 저온에서 저장되어야 할 필요가 있는 경우, 약학 성분의 품질 보존을 위해 대규모 냉동기가 필요하다. 그러므로, 안정하여 그대로 실온에서 또는 심지어 그 보다 높은 온도에서 저장될 수 있는 결정질 형태를 찾는 것은 산업적으로 중요하다.
앞서 언급된 바와 같이, 산업적 및 대규모 제조 방법은, 더욱 고도로 순수하고 약제의 제조 및 저장에 알맞은 특성을 가지면서 동시에 이들의 순도 및 특성이 장기간 안정하게 유지되는 약학 성분을 제조할 것이 요구된다.
[특허 문헌 1] 일본 특허 3488099 (국제 공개 특허 공보 99/18081 의 팜플렛, 미국 특허 6432993 의 상세한 설명, 유럽 특허 1022272 의 상세한 설명)
[특허 문헌 2] 일본 공개 특허 공보 2003-238406 (국제 공개 특허 공보 WO 03/053440 의 팜플렛)
[특허 문헌 3] 일본 공개 특허 공보 2004-083574 (팜플렛 WO 2004/000356)
[특허 문헌 4] 일본 공개 특허 공보 2005-162727 (팜플렛 WO 2004/083167)
[특허 문헌 5] 국제 공개 특허 공보 2007/091622 의 팜플렛
본 발명자들은 페록시좀 증식자-활성 수용체 (PPAR) γ 활성화에 대해 유의성을 가지며 PPARγ 활성제 또는 항암 약학 조성물로서 유효성을 나타낼 것이 기대되는 화합물 (I) 에 대하여 예의 연구를 수행했다. 그 결과, 발명자들은, 약학 성분으로서 중요한 물리적 및 화학적 특성을 가지며 실온에서 보존 안정성이 우수할 뿐 아니라 고도로 순수한 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드의 수화물의 신규 결정질 형태 및 이의 제조 방법을 알아내었다. 이러한 발견을 근거로 하여 본 발명자들은 본 발명을 완성했다.
발명의 개요
본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 (I) 로 나타내어지는 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태:
[화학식 I]
(2) 상기 (1) 에 있어서, 결정질 형태는 Cu Kα 선 복사 (파장 λ = 1.54 Å) 를 이용하여 수득한 X-선 분말 회절에서, 7.06, 5.79, 5.43, 4.44, 4.18, 3.97, 3.91, 3.68, 3.61, 3.48, 3.24 및 2.97 Å 의 결정면간 거리 (interplanar spacing) 에서 주요 피크를 나타내는 (결정질 형태 A), 화학식 (I) 로 나타내어지는 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태;
(3) 상기 (1) 에 있어서, 결정질 형태는 Cu Kα 선 복사 (파장 λ = 1.54 Å) 를 이용하여 수득한 X-선 분말 회절에서, 10.42, 5.85, 5.52, 3.84, 3.46 및2.95 Å 의 결정면간 거리에서 주요 피크를 나타내는 (결정질 형태 B), 화학식 (I) 로 나타내어지는 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태;
(4) 상기 (2) 에 있어서, HPLC 에 의해 측정된 불순물 함량비가 2.00% 이하인 결정질 형태;
(5) 상기 (2) 에 있어서, HPLC 에 의해 측정된 불순물 함량비가 1.50% 이하인 결정질 형태;
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 로 나타내어지는 티아졸리딘디온 화합물의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물;
(7) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 로 나타내어지는 티아졸리딘디온 화합물의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 활성 성분으로서 포함하는 PPARγ 활성제;
(8) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 로 나타내어지는 티아졸리딘디온 화합물의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 활성 성분으로서 포함하는 항암 약학 조성물;
(9) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 로 나타내어지는 티아졸리딘디온 화합물의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 활성 성분으로서 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물;
(10) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 로 나타내어지는 티아졸리딘디온 화합물의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 활성 성분으로서 포함하는, 당뇨병과의 동시발병시의 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물;
(11) 상기 (2) 에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 이의 수용액으로 형성하고, 이후 여기에 염산을 점적주입하는 것을 특징으로 하는 방법;
(12) 상기 (2) 에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 이의 수용액으로 형성하고, 이후, 여기에 염산을 점적주입하여, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 수득하고, 이것을 물에 추가로 용해 또는 슬러리화시키고, 이후, 여기에 염산을 점적주입하는 것을 특징으로 하는 방법; 및
(13) 상기 (2) 에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 이의 수용액 형태로 형성하고, 이후 여기에 염산을 점적주입하여, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 수득하고, 이것을 물에 추가로 용해 또는 슬러리화시키고, 이후, 여기에 염기를 첨가하여 용액 또는 슬러리를 수득하고, 이후, 여기에 염산을 점적주입하는 것을 특징으로 하는 방법;
(14) 상기 (2) 에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 이의 수용액 형태로 형성하고, 이후 여기에 염산을 점적주입하면서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태의 종자를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법;
(15) 상기 (2) 에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 이의 수용액 형태로 형성하고, 이후 여기에 염산을 점적주입하여, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 수득하고, 이것을 물에 추가로 용해 또는 슬러리화시키고, 이후, 여기에 염산을 점적주입하면서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태의 종자를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법;
(16) 상기 (2) 에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 이의 수용액 형태로 형성하고, 이후 여기에 염산을 점적주입하여, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 수득하고, 이것을 물에 추가로 용해 또는 슬러리화시키고, 이후, 여기에 염기를 첨가하여 용액 또는 슬러리를 수득하고, 이후, 여기에 염산을 점적주입하면서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태의 종자를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법;
(17) 상기 (3) 에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물을 메탄올로부터 결정화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
본 발명에서 상기 (I) 에 의해 나타내어지는 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태 (이하 본 발명의 결정질 형태라 약칭할 수 있음) 는, 그 내부 구조가 규칙적으로 구조화된 3-차원 반복으로 조립된 구성체 원자 (또는 이의 군) 로 이루어진 고체이다. 결정질 형태는, 그러한 규칙적으로 구조화된 내부 구조를 갖지 않는 무정형 고체와 구별된다.
결정화 조건에 따라 심지어 단일 화합물도 상이한 내부 구조 및 물리적 및 화학적 특성 (결정 다형체) 를 갖는 다수의 상이한 결정질 형태로 형성될 수 있다. 본 발명의 결정질 형태는 결정 다형체 중 임의의 하나, 또는 결정 다형체들의 둘 이상의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 결정질 형태는 물을 흡수할 수 있고, 대기 중에서 상기를 남겨둠으로써 흡착된 물을 가질 수 있다. 본 발명의 결정질 형태는 또한 용매와 혼합시 유기 용매를 흡수하여 용매화물을 형성할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 결정질 형태는, 예를 들어, 이를 정상 대기 조건 하에서 25 ℃ 내지 150 ℃ 로 가열함으로써, 이의 반수화물 및 심지어 무수 형태를 형성할 수 있다.
본 발명의 결정질 형태에는 흡착된 물을 갖는 결정질 형태, 결정질 형태로서 이의 수화물 또는 용매화물로 이루어진 결정질 형태, 결정질 형태로서 이의 반수화물을 포함하는 결정질 형태, 및 결정질 형태로서 이의 무수 형태를 포함하는 결정질 형태가 포함된다. 이러한 결정질 형태 중, 본 발명의 결정질 형태로서, 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드 일수화물의 결정질 형태가 바람직하다.
본 발명의 결정질 형태의 형태로서, Cu Kα 선 복사 (파장 λ = 1.54 Å) 를 이용하여 수득한 X-선 분말 회절에서, 7.06, 5.79, 5.43, 4.44, 4.18, 3.97, 3.91, 3.68, 3.61, 3.48, 3.24 및 2.97 Å 의 결정면간 거리에서 주요 피크를 나타내는 결정질 형태 A 가 포함될 수 있는데, 여기서 주요 피크란 결정면간 거리 d = 7.06 Å 에서의 피크의 강도를 100 으로 기준화할 때 30% 초과의 상대적 강도를 갖는 피크, 및 후술될 본 발명의 결정질 형태 B 에서는 관찰되지 않는 피크이다.
결정면간 거리 d 는 식: 2 dsinθ = nλ (식 중, n = 1) 에 따라 계산된다.
본 발명의 결정질 형태의 또다른 형태는 Cu Kα 선 복사 (파장 λ = 1.54 Å) 를 이용하여 수득한 X-선 분말 회절에서, 10.42, 5.85, 5.52, 3.84, 3.46 및 2.95 Å 의 결정면간 거리에서 주요 피크를 나타내는 결정질 형태 B 이며, 여기서, 주요 피크란 결정면간 거리 d = 3.46 Å 에서의 피크의 강도를 100 으로 기준화할 때 20% 초과의 상대적 강도를 갖는 피크이다.
더욱이, 상기 주요 피크의 상대적 강도는 결정질 형태 성장 프론트 (결정의 습성) 에서의 차이에 따라 변할 수 있다. 이러한 결정질 형태는 결정질 형태 면에서 동일한 것으로 인식되며, 그러므로 본 발명에 포함된다.
본 발명에서, 결정질 형태에 포함되는 불순물의 수준은 분석 화학, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (이하, HPLC 로서 약칭) 에서의 통상적 방법, 바람직하게는 HPLC 를 통한 피크 면적비에 의해 중량% 로서 측정될 수 있다. HPLC 를 위한 측정 조건은 임의적으로 선택될 수 있다. 바람직한 측정 조건을 이하 기술한다.
HPLC 측정 조건 (1)
검출기: UV 흡광계 (파장: 230 nm)
컬럼: Waters Corporation, XTerra RP18 (4.6 mm × 150 mm)
컬럼 온도: 40 ℃
이동상: 0.01 mol/ml 암모늄 아세테이트 완충액-아세토니트릴 (65:35)
유속: 1 ml/분 (본 조건 하에서, 화합물 (I) 은 대략 25 분의 체류 시간을 나타냄)
주입량: 10 μl
피크 면적 측정 범위: 주입 개시 후 70 분
HPLC 측정 조건 (2)
검출기: UV 흡광계 (파장: 230 nm)
컬럼: Waters Corporation, XTerra RP18 (4.6 mm × 150 mm)
컬럼 온도: 40 ℃
이동상: 0.01 mol/ml 암모늄 아세테이트 완충액-아세토니트릴 (56:44)
유속: 1 ml/분 (본 조건 하에서, 화합물 (I) 은 대략 8 분의 체류 시간을 나타냄)
주입량: 10 μl
피크 면적 측정 범위: 화합물 (I) 에 대하여 체류 시간이 1.48 인 피크의 다음에 용출되는 피크 후 70 분.
HPLC 측정 조건 (I) 하에서, 화합물 (1), 및 0 분에서 70 분 사이에 검출된 불순물인 화합물에 대한 피크 면적비가 측정된다. HPLC 측정 조건 (2) 하에서는, 화합물 (I) 에 대하여 체류 시간이 1.48 인 피크의 다음에 용출되는 피크 후 70 분 동안 검출되는 불순물인 화합물에 대하여 피크 면적비가 측정된다.
여기서 불순물인 화합물에 대한 피크란 표현은 피크 면적비가 0.01% 이상으로 측정되는 모든 피크 (화합물 (I) 에 대한 피크 및 용매 단독 주입시 검출되는 피크 제외) 를 나타낸다.
본 발명에서, HPLC 에 의해 측정된 불순물 함량비란 용어는, HPLC 를 이용하는 상기 조건 하에서의 화합물 (I) 에 대한 피크 면적에 대하여, 피크 면적비가 0.01% 이상으로 측정되는 모든 피크 (화합물 (I) 에 대한 피크 및 용매 단독 주입시 검출되는 피크 제외) 에 대한 적분 영역의 비를 나타낸다.
본 발명의 결정질 형태 중, 결정질 형태 A 에 있어서, HPLC 에 의해 측정된 불순물 함량비는 바람직하게는 2.00% 이하, 더욱 바람직하게는 1.50% 이하이다.
본 발명의 결정질 형태는 이들의 색조가 매우 순수한 백색이며, 보존 안정성, 취급성 등이 우수하다. 특히, 본 발명의 결정질 형태 A 는 잔류 용매의 양이 적고, 이의 색조가 매우 순수한 백색이며, 실온에서 수화물의 형태에서 보존 안정성이 우수한데, 이는 수화물의 탈수 온도가 높기 때문이다. 본 발명의 결정질 형태 B 는 공지된 화합물 (I) 보다 더 높은 용해도를 갖는다. 본 발명의 결정질 형태들은, 함께 취하여져, 산업적 제조에서 대량 생산되는 의약의 제조를 위한 재료로서 유용하다 (특히, PPARγ 활성제, 암의 예방 및/또는 치료용 작용제, 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 작용제, 또는 당뇨병과의 동시발병시의 암의 예방 및/또는 치료용 작용제).
더욱이, 본 발명의 결정질 형태의 제조 방법은 산업적 제조에서 대량 생산되는 의약을 위한 재료의 유용한 제조 방법인데, 이는 상기 방법이 잔류 용매의 양을 감소시키고, 고도로 순수한 결정질 형태를 제조하고, 결정질 형태의 탈색에 의해 백색 결정질 형태를 생성시킬 수 있기 때문이다.
도 1 은 실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A 에 대한 X-선 분말 회절 패턴으로서, 수직축은 카운트/초 (cps) 단위의 회절 강도를 나타내고, 수평축은 회절각 2θ 의 값을 나타낸다;
도 2 는 실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A 에 대한 시차열분석 (DSC) 도표 (분 당 5 ℃ 의 속도로 승온시킨 경우) 로서, 수직축은 초당 가열값 (mcal/s) (또는 상기 값이 네거티브일 때 흡열값) 을 나타내고, 수평축은 온도 (℃) 를 나타낸다;
도 3 은 실시예 3 에서 수득된 결정질 형태 B 에 대한 X-선 분말 회절 패턴으로서, 수직축은 카운트/초 (cps) 단위의 회절 강도를 나타내고, 수평축은 회절각 2θ 의 값을 나타낸다;
도 4 는 실시예 3 에서 수득된 결정질 형태 B 에 대한 시차열분석 (DSC) 도표 (분 당 5 ℃ 의 속도로 승온시킨 경우) 로서, 수직축은 초당 가열값 (mcal/s) (또는 상기 값이 네거티브일 때 흡열값) 을 나타내고, 수평축은 온도 (℃) 를 나타낸다;
도 5 는 비교예 1 에서 수득된 화합물에 대한 X-선 분말 회절 패턴이다. 도에서, 수직축은 카운트/초 (cps) 단위의 회절 강도를 나타내고, 수평축은 회절각 2θ 의 값을 나타낸다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
상기 화합물 (I) 는 일본 특허 3488099 에 개시된 방법 또는 상기 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 결정질 형태는, 화합물 (I), 또는 화합물 (I) 의 다양한 염 또는 이의 다양한 용매화물, 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드 또는 이의 다양한 용매화물, 또는 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드의 수화물 그 자체를 적절한 용매 중에 용해시킨 후, 탈염 (중화) 시키고, 염화수소 또는 염산을 첨가하고, 용액을 농축시키고, 냉각하고, 양용매 및 빈용매 등과 혼합 (이는 과포화 조건을 야기하여 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드의 수화물을 침전시킴) 하고, 이후, 침전된 결정질 형태를 단리시킴으로써 제조할 수 있다. 더욱이, 앞서 기술된 화합물 (I) 을 포함하는 합성 미정제 생성물의 용액은, 화합물 (I), 또는 화합물 (I) 의 다양한 염 또는 이의 다양한 용매화물, 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드 또는 이의 다양한 용매화물, 또는 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드의 수화물 그 자체가 용해되어 있는 용액으로서 사용될 수 있다.
결정질 형태의 침전은 반응 용기 내에서 자발적으로 개시될 수 있지만, 여기에 기계적 자극, 예컨대 종자 결정질 형태 주입 (inoculation), 초음파 자극 및 반응기 표면의 러빙을 제공함으로써 개시 또는 촉진시킬 수도 있다.
수득된 결정질 형태는 이의 순도 및 품질의 추가적 개선을 위해 재결정 및 슬러리 정제시킬 수 있다.
화합물 (I) 의 다양한 염 또는 이의 다양한 용매화물이 사용되는 경우, 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드의 수득을 확보하기 위해 탈염 (중화) 을 수행할 수 있다. 이러한 경우, 탈염을 위해 염기가 일반적으로 사용된다. 염기는 탈염을 수행할 수 있는 한 그 예가 비제한적이며, 알칼리금속 히드록사이드, 예컨대 리튬 히드록사이드, 나트륨 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드 또는 세슘 히드록사이드, 알칼리토금속 히드록사이드, 예컨대 마그네슘 히드록사이드 또는 칼슘 히드록사이드, 알칼리토금속 산화물, 예컨대 마그네슘 옥사이드 또는 칼슘 옥사이드, 또는 아민, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민 또는 트리부틸아민이 포함된다. 바람직하게는, 염기가 알칼리금속 히드록사이드 또는 아민이다. 더욱 바람직하게는, 염기가 리튬 히드록사이드, 나트륨 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드, 트리부틸아민 또는 암모니아이다.
염기는 직접 첨가되거나 또는 다양한 용매에 용해된 후 첨가될 수 있다.
염기의 첨가량은 비제한적이지만, 일반적으로 화합물 (I) 의 다양한 염의 당량 당 1 내지 4 당량의 범위이다.
화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드의 수화물을 결정화시키기 위해, 염화수소 또는 염산을 첨가하는 경우, 이의 양은 바람직하게는 화합물 (I) 이 이의 디하이드로클로라이드를 형성하고 이의 결정질 형태로서 침전되는 데 필요한 양을 초과하는 양이다. 더욱이, 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드의 수화물의 용매 중 용해도를 저감시키기 위한, 염화수소 또는 염산의 첨가량은 화합물 (I) 의 당량 당 일반적으로 0.1 내지 20 당량의 범위, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 당량의 범위이다.
화합물 (I) 또는 이의 디하이드로클로라이드의 수화물의 용액을 농축시키는 방법의 예에는, 회전식 증발기 등의 이용에 의해 대기압 또는 감압 하에서의 가열에 의해 용매를 증발시키는 농축 방법, 또는 역삼투 멤브레인을 이용하는 농축 방법이 포함된다. 용액을 농축시키는 데 사용되는 역삼투 멤브레인은, 예를 들어, 폴리아크릴로니트릴 유형 멤브레인, 폴리비닐 알코올 유형 멤브레인, 폴리아미드 유형 멤브레인, 셀룰로오스 아세테이트 유형 멤브레인 등으로부터 선택될 수 있다.
화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드의 수화물이 결정화되는 온도는 일반적으로 -70 내지 150 ℃, 바람직하게는 -70 내지 100 ℃ 의 범위이다.
본 발명의 결정질 형태의 제조에 사용되는 양용매의 예에는, 예를 들어, 물, 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 케톤, 예컨대 아세톤 또는 메틸에틸케톤, 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산 트리아미드, 술폭사이드, 예컨대 디메틸술폭사이드, 또는 이의 혼합 용매가 포함된다. 바람직하게는, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 이의 물과의 혼합 용매가 사용된다.
본 발명의 결정질 형태의 제조에 사용되는 빈용매는 양용매로서 사용되는 용 매에 따라 선택된다. 빈용매의 예에는, 예를 들어, 물, C2 내지 C4 알코올, 예컨대 에탄올, 프로판올 및 부탄올, 케톤, 예컨대 아세톤 또는 메틸에틸케톤, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트, 및 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 부티로니트릴이 포함된다.
결정질 형태 A 가 수득되는 경우, 화합물 (I) 의 수용액 (바람직하게는, 테트라하이드로푸란 및 물과의 혼합 용액) 을 형성하고, 이후 여기에 염산을 점적주입하여 결정질 형태의 순도를 증강시킴으로써 결정질 형태 A 를 정제할 수 있다.
수득된 결정질 형태 A 를 물 중에 용해 또는 슬러리화시킨 후, 여기에 염산을 점적주입하여 이의 순도를 추가로 높일 수 있다.
이러한 경우, 경우에 따라 염산의 점적주입의 시작 전에 염기를 첨가함으로써 정제 효과를 강화시킬 수 있다. 염기가 첨가되는 경우, 염기의 예는 비제한적이지만, 일반적으로 무기 염기, 예컨대 리튬 히드록사이드, 나트륨 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드, 마그네슘 히드록사이드 및 칼슘 히드록사이드; 및 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 트리부틸아민이 포함된다. 바람직하게는, 나트륨 히드록사이드 또는 칼륨 히드록사이드가 사용된다
물 중 용해 온도 또는 슬러리 온도는 비제한적이지만, 일반적으로 0 내지 100 ℃ 의 범위 (환류 온도), 바람직하게는 20 내지 100 ℃ 의 범위 (환류 온도), 더욱 바람직하게는 30 내지 100 ℃ 의 범위 (환류 온도) 이다.
용해 또는 슬러리화의 기간은 비제한적이지만, 일반적으로 5 분 내지 12 시간의 범위, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간의 범위이다.
슬러리화의 경우, 슬러리화 이후의 염산의 점적주입은, 슬러리화 이후 단리된 결정질 형태를 건조한 후 또는 이를 건조하지 않은 상태에서 수행하거나, 또는 단리 없이 슬러리화 직후 수행할 수 있다. 어느 방식이나 허용가능하다.
물 중 용해 또는 슬러리화 이후 사용되는 염산의 양은, 화합물 (I) 가 이의 디하이드로클로라이드를 형성하고, 이의 결정질 형태를 침전시키는데 필요한 양의 이상인 한 비제한적이다. 염산은 일반적으로 생성 용액의 pH 가 2 내지 0.5 범위에 도달할 때까지 첨가하여, 결정질 형태 A 의 물로의 용해도를 저감시킨다.
결정질 형태 A 는 염산의 점적주입 시작 이전 또는 이의 점적주입 도중 종자 결정질 형태로서 첨가될 수 있다. 종자 결정질 형태가 첨가되는 경우, 종자 결정질 형태의 첨가량은 비제한적이지만, 정제될 결정질 형태 A 의 양에 대하여 일반적으로 0.0001 내지 20%, 바람직하게는 0.001 내지 10%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5% 의 범위이다.
염산이 점적주입되는 온도는 일반적으로 0 내지 100 ℃ 의 범위 (환류 온도), 바람직하게는 20 내지 100 ℃ 의 범위 (환류 온도), 더욱 바람직하게는 50 내지 100 ℃ 의 범위 (환류 온도) 이다.
본 발명의 결정질 형태 B 가 수득되는 경우, 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드 또는 이의 수화물을 메탄올 (바람직하게는 무수 메탄올) 로부터 결정화시킨 다.
본 발명에서의 결정질 형태 A 의 제조용 출발 재료로서 화합물 (I), 화합물 (I) 의 다양한 염, 이의 다양한 용매화물, 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드, 또는 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드의 다양한 용매화물, 또는 이미 단리된 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드의 수화물 그 자체가 사용될 수 있다. 대안적으로는, 화합물 (I) 를 포함하는 합성 미정제 생성물의 용액이 사용될 수 있는데, 이는 생성물이 결정화에 의해 정제될 수 있기 때문이다. 본 발명의 결정질 형태 B 의 제조용 출발 재료로서, 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드 또는 이의 수화물이 사용된다.
침전된 결정질 형태 A 또는 B 는, 예를 들어, 여과, 원심분리 또는 경사분리 등에 의해 단리될 수 있다. 단리된 결정질 형태는 필요에 따라 적절한 용매로 헹구어 낼 수 있다. 본 발명의 결정질 형태를 헹구어 내기 위해, 용매, 예를 들어, 물; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 케톤, 예컨대 아세톤; 에스테르, 예컨대 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 자일렌; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 에테르, 예컨대 디에틸에테르 및 테트라하이드로푸란, 및 이의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 물, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 또는 이의 혼합 용매를 사용한다.
단리된 결정질 형태는 중량이 거의 일정하게 될 때까지 일반적으로 0 내지 150 ℃ 의 범위, 바람직하게는 20 내지 90 ℃ 의 범위에서 건조한다. 결정질 형태의 건조는 건조제, 예컨대 실리카 겔 또는 염화칼슘의 존재 하에서, 또는 필요에 따라 감압 하에서 수행할 수 있다. 감압 하에서, 결정질 형태는 온도 및 압력을 조절함으로써, 결정질 형태 물을 탈수시키지 않고서 건조시킬 수 있다. 이러한 경우, 압력은 높은 건조 온도에 대하여 상대적으로 높게 조절한다. 예를 들어, 본 발명의 결정질 형태 A 가 건조되는 경우, 50 ℃ 의 건조 온도에 대하여, 압력은 0.7 내지 50 kPa 의 범위, 바람직하게는 1.8 내지 11 kPa 의 범위로 설정한다.
건조된 결정질 형태가 온도 및 압력의 조절이 없는 건조의 결과로서 탈수화된 경우, 건조된 결정질 형태는 중량이 거의 일정하게 될 때까지 일반적으로 0 내지 50 ℃ 의 온도 범위 하에서 10 내지 100% 상대 습도 범위에서, 바람직하게는 10 내지 40 ℃ 의 온도 범위 하에서 20 내지 100% 상대 습도 범위에서 흡습을 거치게할 수 있다. 수득된 결정질 형태는 결정질 형태의 순도 및 품질의 추가적 개선을 위해 재결정 및 슬러리 정제시킬 수 있다.
본 발명의 결정질 형태의 재결정은 합성 유기 화학에서 일반적으로 이용되는 방법, 예컨대 (1) 가열에 의한 용해 이후의 냉각, (2) 용해 이후 용매 증류를 이용하는 농축 방법, 및 (3) 양용매 중의 용해 이후 이로의 빈용매의 첨가에 의한 결정질 형태의 침전에 의해 달성된다.
재결정을 위해 결정질 형태를 용매 중에 용해시키는 경우, 탈염화수소화가 일어날 수 있다. 이러한 경우, 본 발명의 결정질 형태는 염화수소 또는 염산의 첨가에 의해 수득될 수 있다.
슬러리 정제는 화합물의 결정질 형태를 적절한 용매 중에 현탁시키고, 현탁액을 휘저어서 다시 수거하는 정제 방법이다.
본 발명의 결정질 형태 A 의 슬러리 정제에 사용되는 용매의 예에는 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름; 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 자일렌; 에탄올; 물; 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산; 에테르, 예컨대 디이소프로필에테르, 디에틸에테르 및 테트라하이드로푸란; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸에틸케톤; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 및 이의 혼합 용매가 포함된다. 바람직하게는, 물, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 또는 이의 혼합 용매가 사용된다. 더욱 바람직하게는, 물이 사용된다.
슬러리 정제를 위해 결정질 형태를 용매 중에 현탁시키는 경우, 탈염화수소화가 일어날 수 있다. 이러한 경우, 결정질 형태 A 가 염화수소 또는 염산의 첨가에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 결정질 형태 B 의 슬러리 정제에 사용되는 용매의 예에는 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸에틸케톤; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름; 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 자일렌; 알코올, 예컨대 에탄올 및 이소프로판올; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 물; 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산; 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르 및 디에틸에테르, 및 이의 혼합 용매가 포함된다. 바람직하게는, 물, 메탄올, 테 트라하이드로푸란, 또는 이의 혼합 용매가 사용된다. 더욱 바람직하게는, 물이 사용된다.
슬러리 정제를 위해 결정질 형태를 용매 중에 현탁시키는 경우, 탈염화수소화가 일어날 수 있다. 이러한 경우, 결정질 형태 B 가 염화수소 또는 염산의 첨가에 의해 수득될 수 있다.
재결정 및 슬러리 정제에 의해 수득되는 결정질 형태는 앞서 언급된 방법과 유사한 방식으로 단리 및 건조될 수 있다.
일본 특허 3488099 (WO 99/18081, 미국 특허 6432993, 유럽 특허 1022272) (특허 문헌 1), 일본 공개 특허 공보 2003-238406 (WO 03/053440) (특허 문헌 2), 일본 공개 특허 공보 2004-083574 (WO 2004/000356) (특허 문헌 3), 일본 공개 특허 공보 2005-162727 (WO 2004/083167) (특허 문헌 4), WO 2007/091622 (특허 문헌 5) 등에 개시된 바와 같이, 화합물 (I) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 (특히 바람직하게는, 이의 하이드로클로라이드 염) 은 페록시좀 증식자-활성 수용체 (PPAR) γ 활성화에 대해 유의성을 갖는다는 것이 알려져 있다.
특히, WO 2007/091622 (특허 문헌 5) 는 화합물 (I) 및 이의 하이드로클로라이드 염이 위암, 결장암, 폐암, 유방암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 속질모세포종, 횡문근육종, 유윙육종, 지방육종, 다발골수종 또는 백혈병의 예방 또는 치료를 위한 항암 약학 조성물로서 유용하다는 것을 개시하고 있다.
더욱 상세하게, WO 2007/091622 (특허 문헌 5) 의 시험예 1 은 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드가 인간 위암 세포, 인간 유방암 세포, 소세포 폐암, 췌장 암 세포, 전립선암 세포, 신장암 세포, 속질모세포종, 인간 육종 세포 (횡문근육종, 유윙육종, 지방육종) 및 다발골수종을 포함하는 임의의 암 세포의 증식을 억제하는 활성도를 유의하게 나타낸다는 것을 실험 데이터와 함께 개시하고 있다.
또한, 동일한 팜플렛 (특허 문헌 5) 내 시험예 2 는 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드가 인간 백혈병 세포에서 증식 억제 활성도를 유의하게 억제한다는 것을 실험 데이터와 함께 개시하고 있다.
또한, WO 2007/091622 (특허 문헌 5) 내 시험예 3 은 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드가 인간 결장암 세포주에 대항하는 생체내 항암 활성도를 유의하게 나타낸다는 것을 개시하고 있다.
더욱이, 동일한 팜플렛 (특허 문헌 5) 내 시험예 4 는 내피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제와 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드의 조합 투여가 암 세포에서 증식을 억제하는 공동작용 활성도를 나타낸다는 것을 개시하고 있다.
또한, 동일한 팜플렛 (특허 문헌 5) 내 시험예 5 는 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드가 인간 비-소세포 폐암에 대항하는 항암 활성도를 나타내고, 이것과 내피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제의 조합 투여가 증강된 항암 활성도를 나타낸다는 것을 개시하고 있다.
더욱이, 동일한 팜플렛 (특허 문헌 5) 내 시험예 6 은 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제 또는 Raf 키나아제 억제제와 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드의 조합 투여가 암 세포에서 증식을 억제하는 공동작용 활성도를 나타낸다는 것을 개시하고 있다.
더욱이, 동일한 팜플렛 (특허 문헌 5) 내 시험예 7 은 화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드가 인간 신장암에 대항하는 항암 활성도를 나타내고, 이것과 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제 또는 Raf 키나아제 억제제의 조합 투여가 증강된 항암 활성도를 나타낸다는 것을 개시하고 있다.
그러므로, 본 발명의 결정질 형태는 의약으로서, 특히 PPAR γ 활성제로서 효과적이고, 앞서 기술된 바와 같은 다양한 암의 치료 또는 예방용 작용제 (항암 약학 조성물) 로서 효과적이다.
또한, 일본 특허 3488099 (WO 99/18081, 미국 특허 6432993, 유럽 특허 1022272) (특허 문헌 1) 는 화합물 (I) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 페록시좀 증식자-활성 수용체 (PPAR) γ 활성화에 대한 유의성, 유의한 인슐린 저항-개선 작용 및 저혈당 작용을 가지며, 또한 당뇨병 (특히, 유형 2 당뇨병) 의 치료 또는 예방용 작용제로서 효과적이라는 것을 개시하고 있다. 그러므로, 본 발명의 결정질 형태는 당뇨병 (특히, 유형 2 당뇨병) 의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물로서 효과적이다.
더욱이, 본 발명의 결정질 형태는, 유형 2 당뇨병과의 동시발병시의 암의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물로서 효과적인데, 이는 이것이 앞서 기술된 바와 같은 항암 약학 조성물이기 때문이다.
본 발명의 결정질 형태가 의약으로서, 특히 PPAR γ 활성제, 암의 치료 또는 예방용 작용제, 또는 당뇨병의 치료 또는 예방용 작용제로서 사용되는 경우, 결정질 형태가 그 자체로 투여되거나, 또는 적절하며 약학적으로 허용가능한 희석제 또 는 묽힘제 등과 혼합되어, 예를 들어, 경구 투여용 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽을 형성하거나, 또는, 예를 들어, 비경구 투여용 주사액 또는 좌제를 형성할 수 있다.
제제는 희석제 (예를 들어, 당, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 글루코오스 및 소르비톨; 전분 유도체, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린 및 카르복시메틸전분; 셀룰로오스 유도체, 예컨대 결정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 및 내부 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 아라비아고무; 덱스트란; 풀룰란; 실리케이트, 예컨대 합성 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트; 포스페이트, 예컨대 칼슘 포스페이트; 카르보네이트, 예컨대 칼슘 카르보네이트; 및 하이드로술페이트, 예컨대 칼슘 술페이트), 결합제 (예를 들어, 상기 희석제; 겔라틴; 폴리비닐피롤리돈; 및 매크로골), 붕해제 (예를 들어, 상기 희석제; 전분 또는 셀룰로오스의 화학적 개질 유도체, 예컨대 나트륨 크로스카르멜로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈), 윤활제 (예를 들어, 탈크; 스테아르산; 금속성 스테아레이트, 예컨대 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트; 콜로이드 실리카; 비검; 왁스, 예컨대 밀랍 및 고래 왁스; 아시둠 보리쿰 (acidum boricum); 글리콜; 카르복실산, 예컨대 푸마르산 및 아디프산; 카르복실산의 나트륨염, 예컨대 나트륨 벤조에이트; 하이드로술페이트, 예컨대 나트륨 술페이트; 류신; 라우릴 술페이트, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 라우릴 술페이트; 실리케이트, 예컨대 광 무수 규산 및 규산 수화물; 상기 희석제에서 기재된 전 분 유도체), 고정제 (예를 들어, 파라-하이드록시 벤조에이트 에스테르, 예컨대 메틸파라벤 및 프로필파라벤; 알코올, 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알코올 및 페닐에틸 알코올; 벤즈알코늄 클로라이드; 페놀류, 예컨대 페놀 및 크레솔; 티메로살; 아세트산 무수물; 및 소르베이트), 교정약 (예를 들어, 일반적으로 사용되는 감미료, 산미료 및 방향제), 현탁화제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 묽힘제, 및 제조용 용매 (예를 들어, 물, 에탄올 및 글리세린) 와 같은 첨가제를 이용하는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 결정질 형태의 사용량은 투여되는 환자 (포유류, 특히 인간) 의 증상의 정도, 체중 및 연령, 투여 방식 등에 따라 가변적이다. 예를 들어, 권장 용량은 경구 투여용 용량 당 최소 0.001 mg/kg체중 (바람직하게는 0.01 mg/kg체중) 내지 최대 500 mg/kg체중 (바람직하게는 50 mg/kg체중) 의 범위이고, 정맥내 투여용 용량 당 최소 0.005 mg/kg체중 (바람직하게는 0.05 mg/kg체중) 내지 최대 50 mg/kg체중 (바람직하게는 5 mg/kg체중) 의 범위이다. 증상의 정도에 따라 작용제를 하루 일 회 내지 수 회 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 특정 실시예, 시험예 및 제조예와 연관지어 더욱 상세히 기술하겠다.
실시예 1: 결정질 형태 A
(1-1)
일본 특허 3488099 의 실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 수득 한 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드의 4.0 g 을 실온에서 질소 분위기 하에서 테트라하이드로푸란 (40 ml) 및 물 (12 ml) 의 혼합물 중에 현탁시키고, 여기에 2.4 g 의 25% 수산화나트륨 수용액을 점적주입하여 용액을 형성했다. 생성된 용액을 테트라하이드로푸란 (12 ml) 중 질소 분위기 하에서 제조된 활성 탄소 (0.4 g) 의 현탁액에 점적주입하고, 혼합물을 20 분 동안 동일한 온도에서 휘저었다. 활성 탄소를 여과해 낸 후, 활성 탄소를 12 ml 의 테트라하이드로푸란으로 헹구었다. 여액 및 세정 용액을 배합하고, 여기에 12 ml 의 물을 첨가했다. 생성된 용액에 38% 염산 (3.2 g) 및 테트라하이드로푸란 (12 ml) 의 혼합 용액을 점적주입했다. 반응 혼합물을 45 분 동안 휘저었다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 시간 동안 추가로 휘저었다. 수득된 결정질 형태를 여과해내고, 12 시간 동안 대략 80 Pa 의 압력에서 및 50 ℃ 에서 건조시켰다. 결정질 형태를 대기 중에 3 시간 동안 정치시켜, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 결정질 형태 3.64 g 을 수득했다.
(1-2)
상기 (1-1) 에서 수득된 결정질 형태의 2.0 g 을 40 ml 의 물에 현탁시키고, 현탁액을 20 분 동안 80 ℃ 에서 휘저었다. 여기에 38% 염산 (1.1 g) 및 물 (8.4 ml) 의 혼합물을 5 분 동안 동일한 온도에서 점적주입했다. 이후, 반응 혼합물 1 시간 동안 동안 휘저었고, 40 ℃ 로 냉각했다. 결정질 형태를 여과해 내고, 6 ml 의 물로 헹구어내어, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 흡습성 결정질 형태를 수득했다. 수득된 결정질 형태를 14 시간 동안 대략 80 Pa 의 압력에서 및 50 ℃ 에서 건조시켰다. 결정질 형태를 대기 중에 3 시간 동안 정치시켜, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 백색 결정질 형태 1.83 g 을 수득했는데, 여기서, 결정질 형태는 도 1 에 나타낸 X-선 분말 회절에 의해 얻어진 회절 패턴을 나타내는 결정 형태를 가졌다 (결정질 형태 A).
(1-3)
도 1 은 상기 (1-2) 에서 수득된 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절 (Cu Kα, λ = 1.54 Å) 에 의해 얻어진 회절 패턴을 나타낸다. 표 1 은 도 1 에 나타내어진 회절 패턴에 있어서 최대 피크의 강도를 100 으로 기준화할 때 10 이상의 상대적 강도를 갖는 피크들을 나타낸다. 도 1 에서의 숫자는 표 1 의 피크 번호에 해당한다.
[표 1]
표 1
이들 피크 중, 7.06, 5.79, 5.43, 4.44, 4.18, 3.97, 3.91, 3.68, 3.61, 3.48, 3.24 및 2.97 Å 의 결정면간 거리 (d 값) 에서의 피크가 특히 결정질 형태 A 의 특징이다.
(1-4)
도 2 는 시차열분석 (DSC) 도표를 나타낸다.
실시예 2: 결정질 형태 A
(2-1)
일본 특허 3488099 의 실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 수득 한 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드의 2.0 g 을 실온에서 질소 분위기 하에서 테트라하이드로푸란 (20 ml) 및 물 (6 ml) 의 혼합물 중에 현탁시키고, 여기에 1.2 g 의 25% 수산화나트륨 수용액을 점적주입하여 용액을 형성했다. 생성된 용액을 테트라하이드로푸란 (6 ml) 중 질소 분위기 하에서 제조된 활성 탄소 (0.2 g) 의 현탁액에 점적주입하고, 혼합물을 20 분 동안 동일한 온도에서 휘저었다. 활성 탄소를 여과해 낸 후, 활성 탄소를 6 ml 의 테트라하이드로푸란으로 헹구었다. 여액 및 세정 용액을 배합하고, 여기에 6 ml 의 물을 첨가했다. 생성된 용액에 38% 염산 (1.6 g) 및 테트라하이드로푸란 (6 ml) 의 혼합 용액을 점적주입했다. 반응 혼합물을 45 분 동안 휘저었다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 시간 동안 추가로 휘저었다. 수득된 결정질 형태를 여과해내고, 물로 헹구어, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 습한 결정질 형태를 수득했다.
(2-2)
상기 (2-1) 에서 수득된 습한 결정질 형태를 40 ml 의 물에 현탁시키고, 현탁액을 20 분 동안 80 ℃ 에서 휘저었다. 여기에 38% 염산 (1.1 g) 및 물 (8.4 ml) 의 혼합물을 5 분 동안 동일한 온도에서 점적주입했다. 이후, 반응 혼합물 1 시간 동안 동안 휘저었고, 40 ℃ 로 냉각했다. 결정질 형태를 여과해내고, 6 ml 의 물로 헹구어내어, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이 미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 습한 결정질 형태를 수득했다. 수득된 습한 결정질 형태를 12 시간 동안 4.3 kPa 의 압력에서 및 50 ℃ 에서 건조시켜, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 백색 결정질 형태를 수득했는데, 여기서, 결정질 형태는 청구항 2 에 기술된 결정 형태를 가졌다. 이 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴 및 시차열분석 도표는 실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A 의 X-선 분말 회절 패턴 및 시차열분석 도표와 유사했다.
실시예 3: 결정질 형태 A
(3-1)
실시예 1-1 에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 수득한 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 2.0 g 을 100 ml 의 물에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 1 시간 동안 휘저었다. 수득된 결정질 형태를 여과해내고, 물로 헹구었다. 수득된 습한 결정질 형태를 14 시간 동안 대략 80 kPa 의 압력에서 50 ℃ 에서 건조시켜, 결정질 형태를 수득했는데, 여기서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 및 염산의 비율은 대략 1 대 1.1 였다.
(3-2)
상기 (3-1) 에서 수득된 결정질 형태를 40 ml 의 물에 현탁시켰다. 여기에 38% 염산 (1.1 g) 및 물 (8.4 ml) 의 혼합물을 5 분 동안 80 ℃ 에서 점적주입했다. 이후, 반응 혼합물 1 시간 동안 동안 휘저었고, 40 ℃ 로 냉각했다. 결정질 형태를 여과해내고, 6 ml 의 물로 헹구어내어, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 습한 결정질 형태를 수득했다. 수득된 습한 결정질 형태를 14 시간 동안 대략 80 Pa의 압력에서 및 50 ℃ 에서 건조시켰다. 결정질 형태를 대기 중에 3 시간 동안 정치시켜, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 백색 결정질 형태 1.83 g 을 수득했는데, 여기서, 결정질 형태는 청구항 2 에 기술된 결정 형태를 가졌다. 이 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴 및 시차열분석 도표는 실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A 의 X-선 분말 회절 패턴 및 시차열분석 도표와 유사했다.
실시예 4: 결정질 형태 A
실시예 (1-1) 에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 수득한 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 4.0 g 을 질소 분위기 하에서 160 ml 의 물에 현탁시키고, 여기에 1.08 g 의 25% 수산화나트륨 수용액을 80 ℃ 에서 점적주입했다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 휘저었다. 이후, 혼합물을 65 ℃ 로 냉각시키고, 여기에 38% 염산 (0.65 g) 및 물 (4 ml) 의 혼합물을 동일한 온 도에서 점적주입했다. 여기에 0.2 g 의 결정질 형태 A 를 첨가한 후, 생성된 용액을 1 시간 동안 휘저었고, 여기에 38% 염산 (5.11 g) 및 물 (31.6 ml) 의 혼합 용액을 1 시간 동안 동일한 온도에서 점적주입했다. 이후, 반응 혼합물을 30 분 동안 동일한 온도에서 휘저었고, 40 ℃ 로 냉각했다. 수득된 결정질 형태를 여과해내고, 38% 염산 (0.31 g) 및 물 (12 ml) 의 혼합 용액으로 헹구었다. 수득된 결정질 형태를 17 시간 동안 대략 4.3 kPa 의 압력에서 및 50 ℃ 에서 건조시켜, 3.98 g 의 결정질 형태 A 를 수득했다. 이 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴 및 시차열분석 도표는 실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A 의 X-선 분말 회절 패턴 및 시차열분석 도표와 유사했다.
실시예 5: 결정질 형태 A
실시예 (1-1) 에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 수득한 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 5.0 g 을 질소 분위기 하에서 300 ml 의 물에 현탁시키고, 여기에 1.94 g 의 38% 염산을 점적주입했다. 생성된 혼합물을 95 ℃ 에서 휘저어, 용액을 형성했다. 여기에 38% 염산 (0.81 g) 및 물 (5 ml) 의 혼합 용액을 동일한 온도에서 점적주입했다. 여기에 0.25 g 의 결정질 형태 A 를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 30 분 동안 휘저었고, 여기에 38% 염산 (6.14 g) 및 물 (38 ml) 의 혼합 용액을 2 시간 동안 동일한 온도에서 점적주입했다. 이후, 반응 혼합물을 30 분 동안 휘저었고, 40 ℃ 로 냉각했다. 수득된 결정질 형태를 여과해내고, 38% 염산 (0.39 g) 및 물 (15 ml) 의 혼합 용액 으로 헹구었다. 수득된 결정질 형태를 16 시간 동안 대략 4.3 kPa 의 압력에서 및 50 ℃ 에서 건조시켜, 5.01 g 의 결정질 형태 A 를 수득했다. 이 결정질 형태의 X-선 분말 회절 패턴 및 시차열분석 도표는 실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A 의 X-선 분말 회절 패턴 및 시차열분석 도표와 유사했다.
실시예 6: 결정질 형태 B
(6-1)
실시예 1 에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 수득한 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 결정질 형태 2.5 g 을 50 ml 의 메탄올에 현탁시키고, 60 ℃ 에서 용해시켰다. 생성된 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 26 시간 동안 동일한 온도에서 휘저었다. 수득된 결정질 형태를 16 시간 동안 대략 80 Pa 의 압력에서 50 ℃ 에서 건조시켜, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 대략 반수화물을 수득했다.
(6-2)
상기 (6-1) 에서 수득된 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 대략 반수화물의 결정질 형태를 19 시간 동안 실온에서 대략 100% 상대 습도 하에서 정치시켜, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 일수화물의 백 색 결정질 형태 1.6 g 을 수득했는데, 여기서, 결정질 형태는 도 3 에 나타낸 X-선 분말 회절에 의해 얻어진 회절 패턴을 나타내는 결정 형태를 가졌다 (결정질 형태 B).
(6-3)
도 3 은 상기 (6-2) 에서 수득된 결정질 형태에 대한 X-선 분말 회절 (Cu Kα, λ = 1.54 Å) 에 의해 얻어진 회절 패턴을 나타낸다. 표 2 는 도 3 에 나타내어진 회절 패턴에 있어서 최대 피크의 강도를 100 으로 기준화할 때 7 이상의 상대적 강도를 갖는 피크들을 나타낸다. 도 3 에서의 숫자는 표 2 의 피크 번호에 해당한다.
[표 2]
표 2
이들 피크 중, 10.42, 5.85, 5.52, 3.84, 3.46 및 2.95 Å 의 결정면간 거리 (d 값) 에서의 피크가 특히 결정질 형태 B 의 특징이다.
(6-4)
도 4 는 시차열분석 (DSC) 도표를 나타낸다.
비교예 1
일본 특허 3488099 의 실시예 8 에 기술된 방법에 의해 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드를 제조했다. 수득된 화합물은 엷은 자주색 (red purple) 색상을 나타냈다. 도 5 는 이 화합물에 대하여 X-선 분말 회절 (Cu K α, λ = 1.54 Å) 에 의해 얻어진 회절 패턴을 나타낸다.
[시험예]
시험예 1: 함량 측정
실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A 및 비교예 1 에서 수득된 화합물 (실시예 1 에 기술된 바와 같이 재료로서 사용되는, 일본 특허 3488099 의 실시예 8 에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 수득한 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 하이드로클로라이드 염, 이는 또한 시험예 2-4 의 경우임) 의 함량을 HPLC 를 이용하는 하기 분석 방법에 의해 측정했다.
0.01 mol/ml 암모늄 아세테이트 수용액을 0.01 mol/ml 아세트산 수용액에 첨가하고, pH = 4.5 로 조정하여 0.01 mol/ml 암모늄 아세테이트 완충액을 제조했다.
물, 아세토니트릴 및 메탄올을 55:40:5 의 부피비율로 혼합하여 샘플 용해 용액을 수득했다.
총 부피가 200 ml 가 되도록 0.2 g 의 이소아밀 4-하이드록시벤조에이트를 상기 샘플 용해 용액에 용해시켜, 내부 표준 용액을 수득했다.
5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드 일수화물의 표준의 대략 0.03949 g 을 정밀하게 측정하여, 200 ml 부피 플라스크에 옮기고, 총 부피가 200 ml 가 되도록 샘플 용해 용액에 용해시켰다. 생성된 용액의 5 ml 를 정밀하게 측정하여, 50 ml 부피 플라스크에 옮기고, 여기에 10 ml 의 내부 표준 용액을 정밀 하게 첨가했다. 여기에 총 부피가 50 ml 가 되도록 샘플 용해 용액을 추가로 첨가하여 표준 용액을 수득했다.
함량 측정의 대상의 대략 0.01 g 을 정밀하게 측정하여, 10 ml 부피 플라스크에 옮기고, 여기에 대략 2.5 ml 의 디메틸술폭사이드를 첨가하여, 용액이 되도록 했다. 여기에 총 부피가 10 ml 가 되도록 샘플 용해 용액을 추가로 첨가했다. 생성된 용액 중 2 ml 를 정밀하게 측정하여, 100 ml 부피 플라스크에 옮기고, 여기에 20 ml 의 내부 표준 용액을 정밀하게 첨가했다. 여기에 총 부피가 100 ml 가 되도록 샘플 용해 용액을 추가로 첨가하여, 샘플 용액을 수득했다.
함량을 하기 조건 하에서 측정했다.
검출기: UV 흡광계 (파장: 290 nm)
컬럼: Waters Corporation, Symmetry C18 (4.6 mm × 100 mm)
컬럼 온도: 40 ℃
이동상: 0.01 mol/ml 암모늄 아세테이트 완충액-아세토니트릴 (3:2)
유속: 1 ml/분 (본 조건 하에서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온은 대략 8 분의 체류 시간을 나타내었음)
표준 용액 및 샘플 용액의 주입량: 10 μl
피크 면적 측정 범위: 주입 시작 후 대략 20 분.
함량은 하기 식에 의해 제공되었다.
함량 (%) = (QT × WS × FP) ÷ (QS × WX)
[식 중,
표준 용액의 제조시 표준의 칭량된 양(g): WS;
샘플 용액의 제조시 샘플의 칭량된 양(g): WT;
표준의 정제 계수: FP;
표준 용액의 크로마토그램에서 표준에 대한 피크 면적을 내부 표준에 대한 피크 면적으로 나눈 값: QS; 및
샘플 용액의 크로마토그램에서 샘플에 대한 피크 면적을 내부 표준에 대한 피크 면적으로 나눈 값: QT].
얻어진 측정 결과를 표 3 에 나타냈다.
[표 3]
표 3
| 비교예 1 에서 수득된 화합물 | 실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A | |
| 함량 (%) | 87.0 | 96.5 |
본 발명의 결정질 형태 A 는 통상적으로 수득되는 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드 (비교예 1 의 화합물) 에 비하여 상당히 증강된 순도를 가지며, 동시에 본 발명의 결정질 형태 A 의 수득 방법은 높은 정제 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다.
시험예 2: 불순물
실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A 및 비교예 1 에서 수득된 화합물에서의 불순물 함량비를, HPLC 를 이용하는 하기 분석 방법에 의해 측정했다.
여기서 불순물 함량비란 용어는 이하 기술되는 측정 조건 하에서의 화합물 (I) 에 대한 피크 면적에 대하여, 피크 면적비가 0.01% 이상으로 측정되는 모든 피크 (화합물 (I) 에 대한 피크 및 용매 단독 주입시의 피크 제외) 에 대한 적분 영역의 비를 나타낸다.
더욱이, 개별 불순물이란 용어는 피크 면적비가 0.01% 이상으로 측정되는 피크 (화합물 (1) 에 대한 피크 및 용매 단독 주입시 검출되는 피크 제외) 에 대한 피크 면적비를 나타낸다.
0.01 mol/ml 암모늄 아세테이트 수용액을 0.01 mol/ml 아세트산 수용액에 첨가하고, pH = 4.5 로 조정하여 0.01 mol/ml 암모늄 아세테이트 완충액을 제조했다.
물 및 아세토니트릴을 3:2 의 부피비율로 혼합하여 샘플 용해 용액을 수득했다.
측정의 대상 0.01 g 을 정밀하게 측정하여, 20 ml 갈색 부피 플라스크에 옮기고, 여기에 대략 1 ml 의 디메틸술폭사이드를 첨가하여, 용액을 형성했다. 이후, 총 부피가 20 ml 가 되도록 하여 샘플 용액을 제공했다.
샘플 용액의 1 ml 를 정밀하게 측정하여, 100 ml 갈색 부피 플라스크에 옮겼다. 여기에 총 부피가 100 ml 가 되도록 샘플 용해 용액을 첨가하여, 표준 용액을 수득했다.
측정을 하기 조건 하에서 수행했다.
HPLC 측정 조건 (1)
검출기: UV 흡광계 (파장: 230 nm)
컬럼: Waters Corporation, XTerra RP18 (4.6 mm × 150 mm)
컬럼 온도: 40 ℃
이동상: 0.01 mol/ml 암모늄 아세테이트 완충액-아세토니트릴 (65:35)
유속: 1 ml/분 (본 조건 하에서, 화합물 (1) 은 대략 25 분의 체류 시간을 나타내었음)
표준 용액 및 샘플 용액의 주입량: 10 μl
면적 측정 범위: 주입 시작 후 대략 70 분.
HPLC 측정 조건 (2)
검출기: UV 흡광계 (파장: 230 nm)
컬럼: Waters Corporation, XTerra RP18 (4.6 mm × 150 mm)
컬럼 온도: 40 ℃
이동상: 0.01 mol/ml 암모늄 아세테이트 완충액-아세토니트릴 (56:44)
유속: 1 ml/분 (본 조건 하에서, 화합물 (1) 은 대략 8 분의 체류 시간을 나타내었음)
표준 용액 및 샘플 용액의 주입량: 10 μl
면적 측정 범위: 화합물 (I) 에 대하여 체류 시간이 1.48 인 피크의 다음에 용출되는 피크 후 70 분.
불순물 함량비를 하기 식에 의해 계산했다.
불순물 함량비 (%) = [HPLC 측정 조건 (1) 하에서 측정된 0.01% 이상의 개별 불순물의 합] + [HPLC 측정 조건 (2) 하에서 측정된 0.01% 이상의 개별 불순물의 합]
[식 중,
HPLC 측정 조건 (1) 하에서 측정된 0.01% 이상의 개별 불순물의 합 (%) = Ai1/AS1; 및
HPLC 측정 조건 (2) 하에서 측정된 0.01% 이상의 개별 불순물의 합 (%) = Ai2/AS2
(상기 식 중,
HPLC 측정 조건 (1) 하에서 측정된 표준 용액 내 화합물 (1) 의 피크 면적: AS1;
HPLC 측정 조건 (1) 하에서 측정된 0.01% 이상의 개별 불순물에 대한 피크 면적: Ai1;
HPLC 측정 조건 (2) 하에서 측정된 표준 용액 내 화합물 (1) 의 피크 면적: AS2; 및
HPLC 측정 조건 (2) 하에서 측정된 0.01% 이상의 개별 불순물에 대한 피크 면적: Ai2)].
얻어진 측정 결과를 표 4 에 나타냈다.
[표 4]
표 4
본 발명의 결정질 형태 A 의 수득 방법은 불순물 제거 효과가 높다는 것을 알 수 있다.
시험예 3: 잔류 용매
실시예에서 수득된 결정질 형태 A 및 결정질 형태 B 및 비교예 1 에서 수득도니 화합물 내 잔류 용매를 하기 분석 방법에 따라 기체 크로마토그래피에 의해 측정했다.
(1) 결정질 형태 A 및 결정질 형태 B 의 샘플 제조 방법
디메틸포름아미드 및 물을 7:3 의 부피 비율로 혼합하여 묽은 용액을 수득했다.
1 ml 의 t-부틸 알코올을 정밀하게 측정하여, 100 ml 부피 플라스크에 옮기고, 총 부피가 100 ml 가 되도록 묽은 용액에 용해시켰다. 생성된 용액의 10 ml 를 정밀하게 측정하여, 500 ml 부피 플라스크에 옮기고, 여기에 총 부피가 500 ml 가 되도록 묽은 용액을 첨가하여, 내부 표준 용액을 수득했다.
2 ml 의 테트라하이드로푸란, 2 ml 의 디이소프로필 에테르, 2 ml 의 메탄올, 2 ml 의 아세틱 에틸, 2 ml 의 아세트산, 및 2 ml 의 1,4-디옥산을 정밀하게 측정하여, 250 ml 부피 플라스크에 옮기고, 여기에 총 부피가 250 ml 가 되도록 내부 표준 용액을 첨가했다. 생성된 용액의 1 ml 를 정밀하게 측정하여, 100 ml 부피 플라스크에 옮기고, 여기에 총 부피가 100 ml 가 되도록 내부 표준 용액을 첨가했다. 생성된 용액 100 ml 중 6 ml 를 정밀하게 측정하여, 20 ml 헤드스페이스 (headspace) 바이얼 용기에 옮겼다. 고무 플러그를 이용해 바이얼 용기를 닫고, 알루미늄 캡을 비틀어 닫아 단단히 틀어막아서 표준 용액을 수득했다.
측정용 샘플 0.1 g 을 정밀하게 측정하여, 20 ml 헤드스페이스 바이얼 용기에 옮기고, 여기에 6 ml 의 내부 표준 용액을 정밀하게 첨가했다. 고무 플러그를 이용해 바이얼 용기를 닫고, 알루미늄 캡을 비틀어 닫아 단단히 틀어막았다. 60 내지 70 ℃ 범위 온도의 수조에서 진탕하면서 샘플을 완전히 용해시켜, 샘플 용액을 수득했다.
(2) 비교예 1 의 화합물의 샘플 제조 방법
1 ml 의 t-부틸 알코올을 정밀하게 측정하여, 100 ml 부피 플라스크에 옮기고, 총 부피가 100 ml 가 되도록 클로로벤젠에 용해시켰다. 생성된 용액의 10 ml 를 정밀하게 측정하여, 500 ml 부피 플라스크에 옮기고, 여기에 총 부피가 500 ml 가 되도록 클로로벤젠을 첨가하여, 내부 표준 용액을 수득했다.
2 ml 의 테트라하이드로푸란, 2 ml 의 디이소프로필 에테르, 2 ml 의 메탄올, 2 ml 의 아세틱 에틸, 2 ml 의 아세트산, 및 2 ml 의 1,4-디옥산을 정밀하게 측정하여, 250 ml 부피 플라스크에 옮기고, 여기에 총 부피가 250 ml 가 되도록 내부 표준 용액을 첨가했다. 생성된 용액의 1 ml 를 정밀하게 측정하여, 100 ml 부피 플라스크에 옮기고, 여기에 총 부피가 100 ml 가 되도록 내부 표준 용액을 첨가했다. 생성된 용액 100 ml 중 6 ml 를 정밀하게 측정하여, 20 ml 헤드스페이스 바이얼 용기에 옮겼다. 고무 플러그를 이용해 바이얼 용기를 닫고, 알루미늄 캡을 비틀어 닫아 단단히 틀어막아서 표준 용액을 수득했다.
측정용 샘플 0.1 g 을 정밀하게 측정하여, 20 ml 헤드스페이스 바이얼 용기에 옮기고, 여기에 6 ml 의 내부 표준 용액 및 100 μl 의 트리부틸아민을 정밀하게 첨가했다. 고무 플러그를 이용해 바이얼 용기를 닫고, 알루미늄 캡을 비틀어 닫아 단단히 틀어막았다. 60 내지 70 ℃ 범위 온도의 수조에서 진탕하면서 샘플을 완전히 용해시켜, 샘플 용액을 수득했다.
(3) 시험 조건
용매의 잔류 정도를 하기 시험 조건 하에서 측정했다.
검출기: 수소 불꽃 이온화 검출기
컬럼: J&W Inc., DB-624 (0.53 mm × 30 m)
컬럼 온도: 40 ℃ (5 분 유지) → 10℃/분의 속도로 승온 → 260 ℃ (3 분 유지)
샘플 기화 챔버의 온도: 250 ℃
검출기 온도: 300 ℃
담체 기체: 헬륨
컬럼 유속: 5 ml/분 (테트라하이드로푸란에 대해 대략 7 분의 체류 시간이 얻어지도록 컬럼 유속을 조정)
스플릿 비율: 1:10
샘플 주입 방법: 스플릿 방법
면적 측정 범위: 20 분
(4) 헤드스페이스 기구에 대한 작업 조건
바이얼 내부의 평형 온도 (오븐 온도): 85℃
바이얼 내부의 평형 시간: 15 분
주입 라인 온도
샘플 루프 온도: 95 ℃
이동 라인 온도: 110 ℃
담체 기체: 헬륨
바이얼 압력 시간: 0.20 분
바이얼 압력: 대략 10 kPa
샘플 루프 충진 시간: 0.15 분
샘플 루프 평형 시간: 0.05 분
주입 시간: 1.0 분
샘플 주입량: 1 ml
(5) 잔류 용매의 계산 방법
각각의 용매의 잔류 정도는 하기 식에 의해 제공되었다.
각각의 용매의 잔류 정도 (ppm)
= (2 × D × QT × 6 × 10000000) ÷ (QS × 25000 × W)
[식 중,
샘플의 칭량된 양(g): W;
각각의 용매의 밀도 (g/ml): D;
내부 표준 물질에 대한 피크 면적에 대한 표준 용액 내 각각의 용매의 면적의 비율: QS; 및
내부 표준 물질에 대한 피크 면적에 대한 샘플 용액 내 각각의 용매의 면적의 비율: QT].
얻어진 측정 결과를 표 5 에 나타냈다.
[표 5]
표 5
| 용매 명칭 | 비교예 1 에서 수득된 화합물 중 잔류 용매 (ppm) | 실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A 중 잔류 용매 (ppm) | 실시예 6 에서 수득된 결정질 형태 B 중 잔류 용매 (ppm) |
| 메탄올 | 25 | 비검출 | 1385 |
| 에탄올 | 1713 | 비검출 | 비검출 |
| 헥산 | 비검출 | 비검출 | 비검출 |
| 디이소프로필 에틸 | 비검출 | 비검출 | 비검출 |
| 아세틱 에테르 | 9297 | 비검출 | 비검출 |
| 테트라하이드로푸란 | 비검출 | 271 | 비검출 |
| 아세트산 | 3892 | 비검출 | 비검출 |
| 1,4-디옥산 | 비검출 | 비검출 | 비검출 |
| 총합 | 14926 | 271 | 1385 |
본 발명의 결정질 형태 A 및 결정질 형태 B 내에는 오직 1종의 잔류 용매만이 존재하고, 그 양은 극히 적음을 알 수 있다.
시험예 4: 색조
시험 물질의 대략 1 g 을 백색 종이 시트에 놓고, 그 색조를 관찰했다. 시험 결과를 표 6 에 나타냈다.
[표 6]
표 6
| 비교예 1 에서 수득된 화합물 | 실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A | |
| 색조 | 엷은 자주색 | 백색 |
본 발명의 결정질 형태 A 의 수득 방법은 높은 탈색 효과를 가짐을 알 수 있다.
시험예 5: 용해도 시험
인공 위액 중 화합물 (I) 의 결정질 형태 A 및 결정질 형태 B 의 용해도를 하기 방법에 의해 측정했다 (자유체 전환 (free body conversion)).
Japanese Pharmacopoeia 의 붕해 시험에 사용되는 10 배 농축 액체 1 (Kanto Chemical Co., Inc. 사로부터 구입) 을 정제수로 10-배 희석하여, 인공 위액을 수 득했다. 측정을 위해 결정질 형태의 대략 80 mg 을 정밀하게 측정하여, 25 ml 부피 플라스크에 옮기고, 총 부피가 25 ml 가 되도록 메탄올에 용해시켰다. 생성된 용액의 2 ml 를 50 ml 부피 플라스크에 옮기고, 여기에 총 부피가 50 ml 가 되도록 인공 위액을 첨가하여, 표준 용액을 수득했다.
용출 시험 기기 NTR-6100A (Toyama Sangyo Co., Ltd.) 를 이용하여, 대상 결정질 형태의 대략 100 mg 을 37℃ 의 인공 위액 500 ml 에 첨가하고, 패들을 이용해 휘저었다 (250 rpm). 60 분 후, 시험 용액으로부터 샘플을 취하였다. UV 가시광 분광분석기를 이용하여 289 nm 및 360 nm 에서 표준 용액 및 시험 용액 샘플의 흡광도를 측정했다.
용해도는 하기 식에 의해 계산했다.
용해도 (μg/ml) = {(AS289 - AS360) × WS × 1000 × 502.58} ÷ {(AT289 - AT360) × 625 × 593.52}
[식 중,
표준 용액의 제조에 사용된 결정질 형태의 칭량된 양 (mg): WS;
289 nm 에서의 표준 용액의 흡광도: AS289;
360 nm 에서의 표준 용액의 흡광도: AS360;
289 nm 에서의 시험 용액의 흡광도: AT289;
360 nm 에서의 시험 용액의 흡광도: AT360;
화합물 (I) 의 디하이드로클로라이드 일수화물의 분자량: 593.52; 및
화합물 (I) 의 자유체의 분자량: 502.58
얻어진 시험 결과를 표 7 에 나타냈다.
[표 7]
표 7
| 결정질 형태 A | 결정질 형태 B | |
| 용해도 (μg/ml) | 76.92 | 155.25 |
본 발명의 결정질 형태 A 및 결정질 형태 B 는 약학 성분으로서 충분한 용해도를 보였다.
[제조예]
제조예 1: 캡슐
실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A 의 5 g 을 V-형 혼합기 내에서 115 g 의 락토오스, 58 g 의 옥수수 전분 및 2 g 의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 180 mg 의 혼합물을 캡슐 3 번에 충진하여 이의 캡슐을 수득했다.
제조예 2: 정제
실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A 의 5 g 을 V-형 혼합기 내에서 90 g 의 락토오스, 34 g 의 옥수수 전분, 20 g 의 결정질 셀룰로오스 및 1 g 의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 혼합물을 타정기에서 압축하여 각각의 무게가 150 mg 인 정제들을 수득했다.
제조예 3: 현탁액
메틸셀룰로오스가 정제수에 확산 및 용해되어 있는 분산액 매질을 제조했다. 실시예 1 에서 수득된 결정질 형태 A 를 칭량 후 모르타르 내에 두고, 여기에 상기 분산액 매질을 소량씩 첨가하면서 잘 혼련시켰다. 정제수를 첨가하여, 100 g 의 현탁액을 제조했다.
Claims (17)
- 하기 화학식 (I) 로 나타내어지는 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태:[화학식 I].
- 제 1 항에 있어서, 결정질 형태는 Cu Kα 선 복사 (파장 λ = 1.54 Å) 를 이용하여 수득한 X-선 분말 회절에서, 7.06, 5.79, 5.43, 4.44, 4.18, 3.97, 3.91, 3.68, 3.61, 3.48, 3.24 및 2.97 Å 의 결정면간 거리 (interplanar spacing) 에서 주요 피크를 나타내는, 화학식 (I) 로 나타내어지는 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태.
- 제 1 항에 있어서, 결정질 형태는 Cu Kα 선 복사 (파장 λ = 1.54 Å) 를 이용하여 수득한 X-선 분말 회절에서, 10.42, 5.85, 5.52, 3.84, 3.46 및 2.95 Å 의 결정면간 거리에서 주요 피크를 나타내는, 화학식 (I) 로 나타내어지는 디하이 드로클로라이드 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 수화물의 결정질 형태.
- 제 2 항에 있어서, HPLC 에 의해 측정된 불순물 함량비가 2.00% 이하인 결정질 형태.
- 제 2 항에 있어서, HPLC 에 의해 측정된 불순물 함량비가 1.50% 이하인 결정질 형태.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 로 나타내어지는 티아졸리딘디온 화합물의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 로 나타내어지는 티아졸리딘디온 화합물의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 활성 성분으로서 포함하는 PPARγ 활성제.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 로 나타내어지는 티아졸리딘디온 화합물의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 활성 성분으로서 포함하는 항암 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 로 나타내어지는 티아졸리딘디온 화합물의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 활성 성분으로서 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물;
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 로 나타내어지는 티아졸리딘디온 화합물의 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 활성 성분으로서 포함하는, 당뇨병과의 동시발병시의 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 2 항에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 이의 수용액으로 형성하고, 이후 여기에 염산을 점적주입하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 이의 수용액으로 형성하고, 이후, 여기에 염산을 점적주입하여, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 수득하고, 이것을 물에 추가로 용해 또는 슬러리화시키고, 이후, 여기에 염산을 점적주입하는 것을 특 징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 이의 수용액 형태로 형성하고, 이후 여기에 염산을 점적주입하여, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 수득하고, 이것을 물에 추가로 용해 또는 슬러리화시키고, 이후, 여기에 염기를 첨가하여 용액 또는 슬러리를 수득하고, 이후, 여기에 염산을 점적주입하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 이의 수용액 형태로 형성하고, 이후 여기에 염산을 점적주입하면서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태의 종자를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 이의 수용액 형태로 형성하고, 이후 여기에 염산을 점적주입하여, 5-(4-{[6-(4- 아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 수득하고, 이것을 물에 추가로 용해 또는 슬러리화시키고, 이후, 여기에 염산을 점적주입하면서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태의 종자를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 이의 수용액 형태로 형성하고, 이후 여기에 염산을 점적주입하여, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태를 수득하고, 이것을 물에 추가로 용해 또는 슬러리화시키고, 이후, 여기에 염기를 첨가하여 용액 또는 슬러리를 수득하고, 이후, 여기에 염산을 점적주입하면서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물의 결정질 형태의 종자를 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 따른 결정질 형태의 제조 방법으로서, 5-(4-{[6-(4-아미노-3,5-디메틸페녹시)-1-메틸-1-H-벤즈이미다졸-2-일]메톡시}벤질)-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 디하이드로클로라이드의 수화물을 메탄올로부터 결정화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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| JP2011173869A (ja) | チアゾリジンジオン化合物の結晶を含有する医薬組成物 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |