CN117624241A - 一种tlr激动剂或其盐的多晶型物制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂或其盐的多晶型，具体地，涉及叔‑丁基((S)‑(((R)‑1‑(4‑氨基‑2‑(乙氧基甲基)‑1H‑咪唑并[4,5‑c]喹啉‑1‑基)丙烷‑2‑基)氧代)(4‑氯苯氧基)磷基)‑L‑丙氨酸酸酯、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其水合物的多晶型物，即式I所示化合物或其盐、或其溶剂合物的多晶型物。所述多晶型物适合用于制备TLR激动剂的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂或其盐的多晶型物，更具体地，涉及叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的多晶型物。
背景技术
叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯(tert-butyl((S)-(((R)-1-(4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propan-2-yl)oxy)(4-chlorophenoxy)phosphoryl)-L-alaninate)，结构如式I所示：
式I化合物的分子式为C29H37ClN5O6P，分子量为618.07，该化合物是一类TLR激动剂，适用于制备治疗/预防癌症、病毒感染可能导致的疾病、以及其它相关疾病的药物。
由于药物的不同晶型和盐型可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。目前没有文献报道式I化合物多晶型的研究，尚没有开发出式I化合物的多晶型物。
因此，研发式I化合物的多晶型物是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的多晶型物。
本发明的第一方面提供了一种多晶型物，所述多晶型物是式I所示化合物游离碱或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的多晶型物，
在另一优选例中，所述多晶型物选自下组：多晶型物A、多晶型物B、多晶型物C、多晶型物D、多晶型物E、多晶型物F、多晶型物G、多晶型物H、多晶型物I。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物A，其中，所述多晶型物A具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.77±0.2°，7.11±0.2°和21.44±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物A，其中，所述多晶型物A具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.77±0.2°，7.11±0.2°，15.43±0.2°，21.44±0.2°和25.55±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物A，其中，所述多晶型物A具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.77±0.2°，7.11±0.2°，8.43±0.2°，8.43±0.2°，11.04±0.2°，11.63±0.2°，15.43±0.2°，18.49±0.2°，21.44±0.2°和25.55±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物B，其中，所述多晶型物B具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.80±0.2°，7.25±0.2°和25.39±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物B，其中，所述多晶型物B具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.80±0.2°，7.25±0.2°，11.00±0.2°，15.43±0.2°，18.55±0.2°，21.88±0.2°和25.39±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物B，其中，所述多晶型物B具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.80±0.2°，7.25±0.2°，7.92±0.2°，11.00±0.2°，12.28±0.2°，15.43±0.2°，16.10±0.2°，18.55±0.2°，21.88±0.2°，25.39±0.2°和26.56±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为选自下组的式I化合物盐酸盐的多晶型物：多晶型物C、多晶型物D、多晶型物E、多晶型物F；
其中，所述多晶型物C具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.94±0.2°，8.14±0.2°和23.29±0.2°；
所述多晶型物D具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.25±0.2°，21.85±0.2°和25.46±0.2°；
所述多晶型物E具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.19±0.2°，11.04±0.2°和25.48±0.2°；
所述多晶型物F具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.17±0.2°，11.12±0.2°和25.60±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物C，其中，所述多晶型物C具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.69±0.2°，5.94±0.2°，8.14±0.2°，9.20±0.2°，11.02±0.2°和23.29±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物C，其中，所述多晶型物C具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.69±0.2°，5.94±0.2°，7.17±0.2°，8.14±0.2°，9.20±0.2°，11.02±0.2°，15.35±0.2°，15.96±0.2°，19.24±0.2°，21.71±0.2°，23.29±0.2°和25.44±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物D，其中，所述多晶型物D具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.25±0.2°，11.06±0.2°，15.46±0.2°，21.85±0.2°和25.46±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物D，其中，所述多晶型物D具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.83±0.2°，7.25±0.2°，11.06±0.2°，15.46±0.2°，18.55±0.2°，21.85±0.2°和25.46±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物E，其中，所述多晶型物E具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.19±0.2°，11.04±0.2°，15.43±0.2°，21.69±0.2°和25.48±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物E，其中，所述多晶型物E具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.78±0.2°，7.19±0.2°，7.76±0.2°，11.04±0.2°，12.54±0.2°，15.43±0.2°，18.51±0.2°，21.69±0.2°和25.48±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物F，其中，所述多晶型物F具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.11±0.2°，6.63±0.2°，7.17±0.2°，11.12±0.2°，12.62±0.2°和25.60±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物F，其中，所述多晶型物F具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.11±0.2°，6.63±0.2°，7.17±0.2°，7.86±0.2°，11.12±0.2°，12.62±0.2°，15.42±0.2°，18.63±0.2°，21.57±0.2°，25.60±0.2°和26.45±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为选自下组的式I化合物的多晶型物：式I化合物扁桃酸盐的多晶型物G、式I化合物草酸盐的多晶型物H、式I化合物酒石酸酸盐的多晶型物I；
其中，所述多晶型物G具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：8.09±0.2°，21.76±0.2°和27.94±0.2°；
所述多晶型物H具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.55±0.2°，7.05±0.2°和11.41±0.2°；
所述多晶型物I具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.82±0.2°，6.85±0.2°和7.58±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物扁桃酸盐的多晶型物G，其中，所述多晶型物G具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.28±0.2°，6.65±0.2°，8.09±0.2°，8.51±0.2°，9.10±0.2°，21.76±0.2°和27.94±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物扁桃酸盐的多晶型物G，其中，所述多晶型物G具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.28±0.2°，6.65±0.2°，8.09±0.2°，8.51±0.2°，9.10±0.2°，12.04±0.2°，18.25±0.2°，21.76±0.2°，25.75±0.2°和27.94±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物草酸盐的多晶型物H，其中，所述多晶型物H具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.55±0.2°，6.65±0.2°，7.05±0.2°，11.41±0.2°，11.80±0.2°，25.08±0.2°和25.48±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物草酸盐的多晶型物H，其中，所述多晶型物H具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.55±0.2°，6.43±0.2°，6.65±0.2°，7.05±0.2°，11.41±0.2°，11.80±0.2°，15.28±0.2°，16.81±0.2°，21.61±0.2°，25.08±0.2°和25.48±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物酒石酸酸盐的多晶型物I，其中，所述多晶型物I具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.82±0.2°，6.85±0.2°，7.58±0.2°，8.33±0.2°和9.15±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物为式I所示化合物酒石酸酸盐的多晶型物I，其中，所述多晶型物I具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.82±0.2°，6.85±0.2°，7.58±0.2°，8.33±0.2°，9.15±0.2°，10.20±0.2°，11.27±0.2°和13.26±0.2°。
本发明的第二方面，提供了一种无定型物，所述无定型物是式I所示化合物游离碱的无定型物J，其X-射线粉末衍射特征峰基本如图10a所示。
本发明的第三方面，提供了一种第一方面和第二方面所述的多晶型物或无定型物的用途，用于制备TLR激动剂的药物组合物。
本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，包含：
a)第一方面和第二方面所述的多晶型物或无定型物；和
b)药学上可接受的载体。
本发明的第五方面，提供了一种第一方面所述的多晶型物的制备方法，包括步骤：将式I所示化合物和酸在惰性溶剂中成盐结晶，或将式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在惰性溶剂中结晶，从而得到第一方面所述的多晶型物。
在另一优选例中，所述式I所示化合物的多晶型物A、G、H、I的制备方法，包括三个步骤：步骤(1)将式I所示化合物溶于特定体积的特定溶剂中；步骤(2)加入特定当量的酸，然后在特定的温度下搅拌特定的时间；步骤(3)过滤、烘干得到多晶型物A、G、H、I。
在另一优选例中，所述式I所示化合物的多晶型物A、G、H、I的制备方法，步骤(1)中，特定体积的溶剂是指溶剂的使用体积是式I所示化合物重量的1～50倍；优选地是2～20倍；特别优选地是3～10倍。
在另一优选例中，所述式I所示化合物的多晶型物A、G、H、I的制备方法，步骤(1)中，特定的溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、异丙醇、正丙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述式I所示化合物的多晶型物A、G、H、I的制备方法，步骤(2)中，特定当量的酸是氯化氢、扁桃酸、草酸或者酒石酸的使用摩尔当量是式I所示化合物的0.5～10当量；优选地是1～5当量；特别优选地1～3当量。
在另一优选例中，所述式I所示化合物的多晶型物A、G、H、I的制备方法，步骤(2)中，特定温度是指温度为-10～105℃，优选地温度为-5～100℃；特别优选地温度为10～50℃。
在另一优选例中，所述式I所示化合物的多晶型物A、G、H、I的制备方法，步骤(2)中，搅拌特定的时间是指1～48小时；优选地时间是2～24小时；特别优选地时间是3～10小时。
本发明的第六方面，提供了一种式I所示化合物的多晶型物A的制备方法，包括三个步骤：
(S1)将式I所示化合物盐酸盐的多晶型物溶于特定体积的特定溶剂中；
(S2)缓慢加入特定的反溶剂，然后在特定的温度下搅拌特定的时间；和
(S3)过滤、干燥得到多晶型物A。
在另一优选例中，化合物的多晶型物A的制备方法，步骤(S1)中，特定体积的溶剂是指溶剂的使用体积是式I所示化合物盐酸盐重量的1～50倍；优选地是2～20倍；特别优选地是3～10倍。
在另一优选例中，所述式I所示化合物的多晶型物A的制备方法，步骤(S1)中，特定的溶剂是选自乙醇、异丙醇、正丙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述式I所示化合物的多晶型物A的制备方法，步骤(S2)中，特定的反溶剂是选自正庚烷、石油醚、正己烷、甲基正己烷、戊烷、环己烷、或其组合。
在另一优选例中，所述式I所示化合物的多晶型物A的制备方法，步骤(S2)中，特定温度是指温度为-10～105℃，优选地温度为-5～100℃；特别优选地温度为10～50℃。
在另一优选例中，所述式I所示化合物的多晶型物A的制备方法，步骤(S2)中，搅拌特定的时间是指1～48小时；优选地时间是2～24小时；特别优选地时间是3～10小时。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1a显示了多晶型物A的X-射线粉末衍射图。
图1b显示了多晶型物A的差示扫描量热法图。
图1c显示了多晶型物A的1H NMR图。
图2a显示了多晶型物B的X-射线粉末衍射图。
图2b显示了多晶型物B的差示扫描量热法图。
图2c显示了多晶型物B的1H NMR图。
图3a显示了多晶型物C的X-射线粉末衍射图。
图3b显示了多晶型物C的差示扫描量热法图。
图3c显示了多晶型物C的1H NMR图。
图4a显示了多晶型物D的X-射线粉末衍射图。
图4b显示了多晶型物D的差示扫描量热法图。
图4c显示了多晶型物D的1H NMR图。
图5a显示了多晶型物E的X-射线粉末衍射图。
图5b显示了多晶型物E的差示扫描量热法图。
图5c显示了多晶型物E的1H NMR图。
图6a显示了多晶型物F的X-射线粉末衍射图。
图6b显示了多晶型物F的差示扫描量热法图。
图6c显示了多晶型物F的1H NMR图。
图7a显示了多晶型物G的X-射线粉末衍射图。
图7b显示了多晶型物G的差示扫描量热法图。
图7c显示了多晶型物G的1H NMR图。
图8a显示了多晶型物H的X-射线粉末衍射图。
图8b显示了多晶型物H的差示扫描量热法图。
图8c显示了多晶型物H的1H NMR图。
图9a显示了多晶型物I的X-射线粉末衍射图。
图9b显示了多晶型物I的差示扫描量热法图。
图9c显示了多晶型物I的1H NMR图。
图10a显示了无定型J的X-射线粉末衍射图。
图10b显示了无定型J的差示扫描量热法图。
图10c显示了无定型J的1H NMR图
具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现了式I化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的多种多晶型物，所述多晶型物具有更佳的药物生物利用度，且所述多晶型物纯度高，且非常稳定，适合用于制备TLR激动剂的药物组合物，从而更有利于预防和治疗癌症、病毒感染可能导致的疾病(如乙型肝炎、疱疹等)等。此外，本发明的多晶型物在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，且有助于保护操作人员的身体健康。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
式I化合物
如本文所用，“式I化合物”是指结构式如式I所示的叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯。
惰性溶剂
如本文所用，“惰性溶剂”是指甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、醋酸、甲酸、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、正庚烷、环己烷、正己烷、甲基环己烷、戊烷、石油醚、二氧六环、水，或上述溶剂的混合物。
叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐
本发明所述的叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐包括式I化合物的各种盐形式。
例如，叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐酸盐；叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的扁桃酸盐；叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的草酸盐；叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的酒石酸盐。
优选地，叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐酸盐，是指式I化合物与氯化氢摩尔比为1:1的盐。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
结晶
可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization,第三版,J W Mullens,Butterworth-Heineman Ltd.，1993,ISBN0750611294。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。
本发明的多晶型物
如本文所用，术语“本发明的多晶型物”包括式I化合物或其药学上可接受的盐(如盐酸盐)，或其各种溶剂合物的多晶型物。
优选的本发明多晶型物或无定型包括(但并不限于)：
式I化合物盐酸盐的多晶型物A；
式I化合物盐酸盐的多晶型物B；
式I化合物盐酸盐的多晶型物C；
式I化合物盐酸盐的多晶型物D；
式I化合物盐酸盐的多晶型物E；
式I化合物盐酸盐的多晶型物F；
式I化合物扁桃酸的多晶型物G；
式I化合物草酸的多晶型物H；
式I化合物酒石酸的多晶型物I；
式I化合物的无定型物J；
其中，所述多晶型物A～I中，式I化合物和酸的摩尔比为1:1。
多晶型物的鉴定和性质
本发明在制备式I化合物的无定型或其盐的多晶型物后，采用如下多种方式和仪器对其性质进行了研究。
X射线粉末衍射
实验所得固体样品用X射线粉末衍射仪Bruker D8 Advance(Bruker，GER)进行分析。2θ扫描角度从3°到60°，扫描步长为0.02°，曝光时间为0.12秒。测试样品时光管电压和电流分别为40kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。
本发明的式I化合物盐的多晶型物，具有特定的晶型形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。优选如下：
(1)多晶型物A
所述多晶型物A具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.77±0.2°，7.11±0.2°和21.44±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物A具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.77±0.2°，7.11±0.2°，15.43±0.2°，21.44±0.2°和25.55±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物A具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.77±0.2°，7.11±0.2°，8.43±0.2°，8.43±0.2°，11.04±0.2°，11.63±0.2°，15.43±0.2°，18.49±0.2°，21.44±0.2°和25.55±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物A具有基本如图1a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(2)多晶型物B
所述多晶型物B具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.80±0.2°，7.25±0.2°和25.39±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物B具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.80±0.2°，7.25±0.2°，11.00±0.2°，15.43±0.2°，18.55±0.2°，21.88±0.2°和25.39±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物B具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.80±0.2°，7.25±0.2°，7.92±0.2°，11.00±0.2°，12.28±0.2°，15.43±0.2°，16.10±0.2°，18.55±0.2°，21.88±0.2°，25.39±0.2°和26.56±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物B具有基本如图2a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(3)多晶型物C
所述多晶型物C具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.94±0.2°，8.14±0.2°和23.29±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物C具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.69±0.2°，5.94±0.2°，8.14±0.2°，9.20±0.2°，11.02±0.2°和23.29±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物C具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.69±0.2°，5.94±0.2°，7.17±0.2°，8.14±0.2°，9.20±0.2°，11.02±0.2°，15.35±0.2°，15.96±0.2°，19.24±0.2°，21.71±0.2°，23.29±0.2°和25.44±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物C具有基本如图3a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(4)多晶型物D
所述多晶型物D具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.25±0.2°，21.85±0.2°和25.46±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物D具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.25±0.2°，11.06±0.2°，15.46±0.2°，21.85±0.2°和25.46±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物D具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.83±0.2°，7.25±0.2°，11.06±0.2°，15.46±0.2°，18.55±0.2°，21.85±0.2°和25.46±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物D具有基本如图4a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(5)多晶型物E
所述多晶型物E具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.19±0.2°，11.04±0.2°和25.48±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物E具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.19±0.2°，11.04±0.2°，15.43±0.2°，21.69±0.2°和25.48±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物E具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.78±0.2°，7.19±0.2°，7.76±0.2°，11.04±0.2°，12.54±0.2°，15.43±0.2°，18.51±0.2°，21.69±0.2°和25.48±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物E具有基本如图5a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(6)多晶型物F
所述多晶型物F具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.17±0.2°，11.12±0.2°和25.60±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物F具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.11±0.2°，6.63±0.2°，7.17±0.2°，11.12±0.2°，12.62±0.2°和25.60±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物F具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.11±0.2°，6.63±0.2°，7.17±0.2°，7.86±0.2°，11.12±0.2°，12.62±0.2°，15.42±0.2°，18.63±0.2°，21.57±0.2°，25.60±0.2°和26.45±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物F具有基本如图6a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(7)多晶型物G
所述多晶型物G具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：8.09±0.2°，21.76±0.2°和27.94±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物G具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.28±0.2°，6.65±0.2°，8.09±0.2°，8.51±0.2°，9.10±0.2°，21.76±0.2°和27.94±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物G具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.28±0.2°，6.65±0.2°，8.09±0.2°，8.51±0.2°，9.10±0.2°，12.04±0.2°，18.25±0.2°，21.76±0.2°，25.75±0.2°和27.94±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物G具有基本如图7a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(8)多晶型物H
所述多晶型物H具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.55±0.2°，7.05±0.2°和11.41±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物H具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.55±0.2°，6.65±0.2°，7.05±0.2°，11.41±0.2°，11.80±0.2°，25.08±0.2°和25.48±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物H具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.55±0.2°，6.43±0.2°，6.65±0.2°，7.05±0.2°，11.41±0.2°，11.80±0.2°，15.28±0.2°，16.81±0.2°，21.61±0.2°，25.08±0.2°和25.48±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物H具有基本如图8a所示的X-射线粉末衍射谱图。
(9)多晶型物I
所述多晶型物I具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.82±0.2°，6.85±0.2°和7.58±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.82±0.2°，6.85±0.2°，7.58±0.2°，8.33±0.2°和9.15±0.2°。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.82±0.2°，6.85±0.2°，7.58±0.2°，8.33±0.2°，9.15±0.2°，10.20±0.2°，11.27±0.2°和13.26±0.2°
在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图9a所示的X-射线粉末衍射谱图。
示差扫描量热分析
又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用DSC Q2000 V24.10 Build122差示扫描量热计，以10℃每分钟的升温速率，从30℃升温至300℃，获得晶型的DSC扫描图谱。
本发明的式I化合物的无定型或其盐的多晶型物，在差示量热扫描分析(DSC)图中具有特定的特征峰。
(1)多晶型物A
所述多晶型物A的差示扫描量热法图谱在200.63℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物A具有基本如图1b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
(2)多晶型物B
所述多晶型物B的差示扫描量热法图谱在201.55℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物B具有基本如图2b所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。
(3)多晶型物C
所述多晶型物C的差示扫描量热法图谱在200.81℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物C具有基本如图3b所示的差示扫描量热法图谱。
(4)多晶型物D
所述多晶型物D的差示扫描量热法图谱在202.24℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物D具有基本如图4b所示的差示扫描量热法图谱。
(5)多晶型物E
所述多晶型物E的差示扫描量热法图谱在201.34℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物E具有基本如图5b所示的差示扫描量热法图谱。
(6)多晶型物F
所述多晶型物F的差示扫描量热法图谱在202.04℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)或者187.℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物F具有基本如图6b所示的差示扫描量热法图谱。
(7)多晶型物G
所述多晶型物G的差示扫描量热法图谱在158.09℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物G具有基本如图7b所示的差示扫描量热法图谱。
(8)多晶型物H
所述多晶型物H的差示扫描量热法图谱在133.84℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物H具有基本如图8b所示的差示扫描量热法图谱。
(9)多晶型物I
所述多晶型物I的差示扫描量热法图谱在98.59℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述多晶型物I具有基本如图9b所示的差示扫描量热法图谱。
(10)无定型J
所述无定型J的差示扫描量热法图谱在98.59℃±2℃(或±1℃，或±0.5℃)有最大峰值。
在另一优选例中，所述无定型J具有基本如图10b所示的差示扫描量热法图谱。
也可采用核磁共振(NMR)来辅助确定晶型结构，其测定方法在本领域中是已知的。本发明优选地采用Bruker Avance III plus-400MHz。
活性成分
如本文所用，术语“活性成分”或“活性化合物”指本发明的多晶型物，即式I化合物或其药学上可接受的盐(如其盐酸盐)，或其溶剂合物、或其水合物的多晶型物。
药物组合物和施用方法
由于本发明的多晶型物具有TLR激动剂剂活性，因此本发明的多晶型物以及含有本发明的多晶型物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解TLR靶点介导的疾病。根据现有技术，本发明所述的多晶型物可用于预防或治疗癌症、病毒感染可能导致的疾病(如乙型肝炎、疱疹等)等疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的多晶型物及药学上可以接受的赋形剂或载体。
其中，“安全有效量”指的是：化合物(或多晶型物)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.01-2000mg本发明的多晶型物/剂，更佳地，含有0.1-500mg本发明的多晶型物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的多晶型物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的多晶型物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为0.01～2000mg，优选0.1～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.提供了一系列新颖的叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物的多晶型物和无定型物。本发明所述多晶型物包括多晶型物A～I，所述无定型物包括无定型物J。
2.本发明所述多晶型物A～I和无定型物J具有良好的溶解度、稳定性和不易吸湿等易操作、分装等优点。
3.本发明还提供了多种多晶型物或无定型物的用途，可用于制备TLR激动剂的药物组合物，从而用于预防与治疗癌症、病毒感染可能导致的疾病(如乙型肝炎、疱疹等)等疾病。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另外指明，所有包括数量、百分比、分数和比例的量被理解为由词“约”所修饰，并且量并不旨在表示有效数字。
实施例1制备叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐酸盐的多晶型物A
取式I化合物(1.0eq)溶于乙酸乙酯，在20～30℃滴加4mol/L的氯化氢(1.1eq)的乙酸乙酯溶液，搅拌1～2小时。过滤，乙酸乙酯洗涤，固体40±5℃真空干燥至恒重，得白色固体(收率85％)。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.44(s,1H),9.34,8.52(br,2H),8.29(t,J＝12Hz,1H),7.75(d,J＝12Hz,1H),7.69(t,J＝11.4Hz,1H),7.51(t,J＝11.4Hz,1H),7.12(d,J＝12.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),5.87(t,J＝17.4Hz 1H),4.64-4.96(m,5H),3.53-3.60(m,2H),3.40-3.47(m,1H),1.58(d,J＝9Hz,3H),1.37(s,9H),1.18(t,J＝10.2Hz,3H),1.02(d,J＝10.8Hz,3H).
其X-射线粉末衍射图见图1a，各个峰的参数如表1所示，差示扫描量热法图(DSC)见图1b，1H NMR的图谱见1c。
表1
实施例2制备叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐酸盐的多晶型物A
取式I化合物的盐酸盐溶于异丙醇，缓慢加入正庚烷，在10～30℃搅拌3～10小时。过滤，正庚烷洗涤，固体40±5℃真空干燥至恒重，得白色固体(收率85％)。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.44(s,1H),9.34,8.52(br,2H),8.29(t,J＝12Hz,1H),7.75(d,J＝12Hz,1H),7.69(t,J＝11.4Hz,1H),7.51(t,J＝11.4Hz,1H),7.12(d,J＝12.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),5.87(t,J＝17.4Hz 1H),4.64-4.96(m,5H),3.53-3.60(m,2H),3.40-3.47(m,1H),1.58(d,J＝9Hz,3H),1.37(s,9H),1.18(t,J＝10.2Hz,3H),1.02(d,J＝10.8Hz,3H).
其X-射线粉末衍射图见图1a，各个峰的参数如表1所示，差示扫描量热法图(DSC)见图1b，1H NMR的图谱见1c。
表1
实施例3制备叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐酸盐的多晶型物B
取式I化合物的多晶型A溶于二氯甲烷，在30～35℃滴加异丙醚，搅拌16小时。过滤，异丙醚洗涤，固体40±5℃真空干燥至恒重，得白色固体(收率75％)。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.44(s,1H),9.34,8.52(br,2H),8.29(t,J＝12Hz,1H),7.75(d,J＝12Hz,1H),7.69(t,J＝11.4Hz,1H),7.51(t,J＝11.4Hz,1H),7.12(d,J＝12.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),5.87(t,J＝17.4Hz 1H),4.64-4.96(m,5H),3.53-3.60(m,2H),3.40-3.47(m,1H),1.58(d,J＝9Hz,3H),1.37(s,9H),1.18(t,J＝10.2Hz,3H),1.02(d,J＝10.8Hz,3H).
其X-射线粉末衍射图见图2a，各个峰的参数如表2所示，差示扫描量热法图(DSC)见图2b，1H NMR的图谱见2c。
表2
实施例4制备叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐酸盐的多晶型物C
取式I化合物的多晶型A溶于二氯甲烷，在30～35℃滴加甲基叔丁基醚，搅拌16小时。过滤，甲基叔丁基醚洗涤，固体40±5℃真空干燥至恒重，得白色固体(收率75％)。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.44(s,1H),9.34,8.52(br,2H),8.29(t,J＝12Hz,1H),7.75(d,J＝12Hz,1H),7.69(t,J＝11.4Hz,1H),7.51(t,J＝11.4Hz,1H),7.12(d,J＝12.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),5.87(t,J＝17.4Hz 1H),4.64-4.96(m,5H),3.53-3.60(m,2H),3.40-3.47(m,1H),1.58(d,J＝9Hz,3H),1.37(s,9H),1.18(t,J＝10.2Hz,3H),1.02(d,J＝10.8Hz,3H).
其X-射线粉末衍射图见图3a，各个峰的参数如表3所示，差示扫描量热法图(DSC)见图3b，1H NMR的图谱见3c。
表3
实施例5制备叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐酸盐的多晶型物D
取式I化合物的多晶型A溶于二氯甲烷，在30～35℃滴加乙酸乙酯，搅拌16小时。过滤，乙酸乙酯洗涤，固体40±5℃真空干燥至恒重，得白色固体(收率70％)。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.44(s,1H),9.34,8.52(br,2H),8.29(t,J＝12Hz,1H),7.75(d,J＝12Hz,1H),7.69(t,J＝11.4Hz,1H),7.51(t,J＝11.4Hz,1H),7.12(d,J＝12.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),5.87(t,J＝17.4Hz 1H),4.64-4.96(m,5H),3.53-3.60(m,2H),3.40-3.47(m,1H),1.58(d,J＝9Hz,3H),1.37(s,9H),1.18(t,J＝10.2Hz,3H),1.02(d,J＝10.8Hz,3H).
其X-射线粉末衍射图见图4a，各个峰的参数如表4所示，差示扫描量热法图(DSC)见图4b，1H NMR的图谱见4c。
表4
实施例6制备叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐酸盐的多晶型物E
取式I化合物的多晶型A溶于乙醇，在60℃下滴加甲基叔丁基醚，搅拌16小时。过滤，甲基叔丁基醚洗涤，固体40±5℃真空干燥至恒重，得白色固体(收率65％)。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.44(s,1H),9.34,8.52(br,2H),8.29(t,J＝12Hz,1H),7.75(d,J＝12Hz,1H),7.69(t,J＝11.4Hz,1H),7.51(t,J＝11.4Hz,1H),7.12(d,J＝12.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),5.87(t,J＝17.4Hz 1H),4.64-4.96(m,5H),3.53-3.60(m,2H),3.40-3.47(m,1H),1.58(d,J＝9Hz,3H),1.37(s,9H),1.18(t,J＝10.2Hz,3H),1.02(d,J＝10.8Hz,3H).
其X-射线粉末衍射图见图5a，各个峰的参数如表5所示，差示扫描量热法图(DSC)见图5b，1H NMR的图谱见5c。
表5
实施例7制备叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐酸盐的多晶型物F
取式I化合物的多晶型A分别悬浮于乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈或者正庚烷中，在20～30℃下搅拌20小时。过滤，洗涤，固体40±5℃真空干燥至恒重，得白色固体(收率65～85％)。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.44(s,1H),9.34,8.52(br,2H),8.29(t,J＝12Hz,1H),7.75(d,J＝12Hz,1H),7.69(t,J＝11.4Hz,1H),7.51(t,J＝11.4Hz,1H),7.12(d,J＝12.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,2H),5.87(t,J＝17.4Hz 1H),4.64-4.96(m,5H),3.53-3.60(m,2H),3.40-3.47(m,1H),1.58(d,J＝9Hz,3H),1.37(s,9H),1.18(t,J＝10.2Hz,3H),1.02(d,J＝10.8Hz,3H).
其X-射线粉末衍射图见图6a，各个峰的参数如表6所示，差示扫描量热法图(DSC)见图6b，1H NMR的图谱见6c。
表6
实施例8制备叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的扁桃酸盐的多晶型物G
取式I化合物(1.0eq)溶解于乙酸乙酯中，加入扁桃酸(1.1eq)，在20～50℃下搅拌1小时，缓慢降温至15～30℃。过滤，洗涤，固体40±5℃真空干燥至恒重，得白色固体(收率70％)。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13(d,J＝8Hz,1H),7.68-7.67(m,3H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.34-7.31(m,3H),7.27-7.24(m,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),5.85-5.79(m,1H),4.95-4.79(m,5H),4.63(d,J＝12.8Hz,1H),3.56-3.43(m,3H),1.52(d,J＝6Hz,3H),1.37(s,9H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H).
其X-射线粉末衍射图见图7a，各个峰的参数如表7所示，差示扫描量热法图(DSC)见图7b，1H NMR的图谱见7c。
表7
实施例9制备叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的草酸盐的多晶型物H
取式H化合物(1.0eq)溶解于乙酸乙酯中，加入草酸(1.1eq)，在20～50℃下搅拌1小时，缓慢降温至15～30℃。过滤，洗涤，固体40±5℃真空干燥至恒重，得白色固体(收率70％)。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.20(br,2H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),5.86-5.81(m,1H),4.95-4.83(m,4H),4.70(d,J＝13.2Hz,1H),3.58-3.41(m,3H),2.55(s,2H),1.56(d,J＝6Hz,3H),1.37(s,9H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H),1.03(d,J＝7.2Hz,3H).
其X-射线粉末衍射图见图8a，各个峰的参数如表8所示，差示扫描量热法图(DSC)见图8b，1H NMR的图谱见8c。
表8
实施例10制备叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的酒石酸盐的多晶型物I
取式I化合物(1.0eq)溶解于乙酸乙酯中，加入酒石酸(1.1eq)，在20～50℃下搅拌1小时，缓慢降温至15～30℃。过滤，洗涤，固体40±5℃真空干燥至恒重，得白色固体(收率65％)。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题晶型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.09(br,2H),8.24(d,J＝8Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),7.79(d,J＝8Hz,1H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.82-6.77(m,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),5.87-5.81(m,1H),4.96-4.83(m,4H),4.66(d,J＝13.2Hz,1H),3.59-3.42(m,3H),1.56(d,J＝6Hz,3H),1.37(s,9H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H).
其X-射线粉末衍射图见图9a，各个峰的参数如表9所示，差示扫描量热法图(DSC)见图9b，1H NMR的图谱见9c。
表9
实施例11制备叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的无定型J
取式I化合物溶解于乙腈与水中，冷冻干燥得粉末状白色固体。
取样经1H NMR、X-射线粉末衍射、DSC等检测证明为标题无定型物J。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12(d,J＝8Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝6.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(s,2H),5.91-5.85(m,1H),4.96-4.82(m,4H),4.66(d,J＝12.8Hz,1H),3.59-3.48(m,3H),1.55(d,J＝6Hz,3H),1.42(s,9H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H).
其X-射线粉末衍射图见图10a，差示扫描量热法图(DSC)见图10b，1H NMR的图谱见10c。
实施例12叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐酸盐的多晶型物A的稳定性
在经过6个月的加速试验(试验条件40±2℃、75％±5％RH)后，结果表明：多晶型物A的晶型十分稳定，且相比较新制备的(0月)多晶型物A而言，多晶型物A的杂质在6个月时未有明显变化。研究结果如下：
实施例13叔-丁基((S)-(((R)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-L-丙氨酸酸酯的盐酸盐的多晶型物B～F的稳定性
在经过3个月的加速试验(试验条件40±2℃、75％±5％RH)后，结果表明：多晶型物B、C、D、E、F的晶型十分稳定，且相比较新制备的(0月)多晶型物B、C、D、E、F而言，多晶型物B、C、D、E、F的杂质在3个月时未有明显变化。
实施例14多晶型物的溶解度
称取适量的多晶型物A、H或G置于10ml离心管中，加入1.5ml水，摇匀，配制成过饱和溶液，该溶液经10000转/分钟离心20分钟，移取上清液，用乙腈：水(7:3)稀释适宜倍数后进行HPLC测定得到饱和溶解度。
| 名称 | 批号 | 水中溶解度(mg/mL) |
| 多晶型药物A | 000296-29 | 28.46 |
| 多晶型药物H | 1060-044A | 6.21 |
| 多晶型药物G | 1060-044C | 1.15 |
由各多晶型物的溶解度检测结果可知，本发明制备得到的多晶型物在水中有良好的溶解度，特别是多晶型药物A的溶解度最好。
实施例15多晶型物的引湿性实验
按照药物引湿性试验指导原则(中国药典四部指导原则9103)进行。结果发现，本发明所述的多种多晶型物A～I和无定型物J均非常稳定，基本上无引湿性或者略有引湿性。
因此，本发明所述的多晶型物非常适合用于药物组合物。而且本发明的多晶型物在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，有助于保护操作人员的身体健康。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是式I所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的多晶型物，
2.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物A，其中，所述多晶型物A具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.77±0.2°，7.11±0.2°和21.44±0.2°。
3.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式I所示化合物盐酸盐的多晶型物B，其中，所述多晶型物B具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.80±0.2°，7.25±0.2°和25.39±0.2°。
4.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为选自下组的式I化合物盐酸盐的多晶型物：多晶型物C、多晶型物D、多晶型物E、多晶型物F；
其中，所述多晶型物C具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.94±0.2°，8.14±0.2°和23.29±0.2°；
所述多晶型物D具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.25±0.2°，21.85±0.2°和25.46±0.2°；
所述多晶型物E具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.19±0.2°，11.04±0.2°和25.48±0.2°；
所述多晶型物F具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.17±0.2°，11.12±0.2°和25.60±0.2°。
5.如权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为选自下组的式I化合物的多晶型物：式I化合物扁桃酸盐的多晶型物G、式I化合物草酸盐的多晶型物H、式I化合物酒石酸酸盐的多晶型物I；
其中，所述多晶型物G具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：8.09±0.2°，21.76±0.2°和27.94±0.2°；
所述多晶型物H具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.55±0.2°，7.05±0.2°和11.41±0.2°；
所述多晶型物I具有选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：5.82±0.2°，6.85±0.2°和7.58±0.2°。
6.一种无定型物，其特征在于，所述无定型物是式I所示化合物游离碱的无定型物J，其X-射线粉末衍射特征峰基本如图10a所示。
7.一种如权利要求1～6任一项所述的多晶型物或无定型物的用途，其特征在于，用于制备TLR激动剂的药物组合物。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含：
a)权利要求1～6任一项所述的多晶型物或无定型物；和
b)药学上可接受的载体。
9.一种如权利要求1～5任一项所述的多晶型物的制备方法，其特征在于，包括步骤：将式I所示化合物和酸在惰性溶剂中成盐结晶，或将式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在惰性溶剂中结晶，从而得到权利要求1～5任一项所述的多晶型物。
10.一种如权利要求9所述式I所示化合物的多晶型物A的制备方法，其特征在于，包括三个步骤：
(S1)将式I所示化合物盐酸盐的多晶型物溶于特定体积的特定溶剂中；
(S2)缓慢加入特定的反溶剂，然后在特定的温度下搅拌特定的时间；和
(S3)过滤、干燥得到多晶型物A。
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