CN112159372A - 一种比卡鲁胺的制备方法 - Google Patents

一种比卡鲁胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112159372A
CN112159372A CN202011138941.3A CN202011138941A CN112159372A CN 112159372 A CN112159372 A CN 112159372A CN 202011138941 A CN202011138941 A CN 202011138941A CN 112159372 A CN112159372 A CN 112159372A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
bicalutamide
preparation
filtering
fatty acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011138941.3A
Other languages
English (en)
Inventor
唐保清
张邦礼
付志明
付志雄
刘洪生
徐国平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Huaihua Baohua Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Huaihua Baohua Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huaihua Baohua Biotechnology Co ltd filed Critical Huaihua Baohua Biotechnology Co ltd
Priority to CN202011138941.3A priority Critical patent/CN112159372A/zh
Publication of CN112159372A publication Critical patent/CN112159372A/zh
Priority to PCT/CN2021/088332 priority patent/WO2022083082A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种比卡鲁胺的制备方法，包括如下步骤：将N‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑2‑甲基丙烯酰胺溶解于低级脂肪酸酯溶剂中，先后加入过碳酸钠及乙酸酐，搅拌加热，进行环氧化反应得到反应液；将所述反应液过滤，有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，减压回收溶剂；加入石油醚冷却析晶，过滤后干燥得到比卡鲁胺。本发明提供的比卡鲁胺的制备方法，反应条件温和，反应收率高，环氧化效率高和反应溶剂可回收循环使用。

Description

一种比卡鲁胺的制备方法
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种比卡鲁胺的制备方法。
背景技术
比卡鲁胺(Bicalutamide)，化学名称为：N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-甲基-2-羟基丙酰胺。比卡鲁胺是由英国AstraZeneca公司研发成功，作为非甾体抗雄性激素化合物，能反馈抑制垂体前叶分泌促性腺，可减少雄性激素的产生却几乎无雄性激素活性，在临床上用于治疗***癌。比卡鲁胺由于其药效强，给药方便，副作用少，是现在临床上应用最多的抗雄激素类恶性***癌治疗药物。
相关技术中，文献(Howard Tucker J.Med.Chem.1988,31,954-959,USP463605)公开了一种比卡鲁胺合成的方法，由4-氰基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯酰化得酰胺1，间氯过氧苯甲酸氧化1得环氧化合物2，开环接对氟苯硫酚得3,3再经间氯过氧苯甲酸氧化得比卡鲁胺4，反应式如下所示：
Figure BDA0002737600620000011
该合成方法中釆用了间氯过氧苯甲酸为环氧化剂，氧化剂易产生大量的固体废弃物，造成极大的环境污染，并且过氧酸具有***性，使用不安全，对安全生产操作要求很高；使用二氯乙烷为溶剂，因其毒性大，残留产品中难以去除，影响产品质量。
因此，实有必要提供一种新的比卡鲁胺的制备方法以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是克服上述技术问题，提供一种反应条件温和，反应收率高，环氧化效率高和反应溶剂可回收循环使用的比卡鲁胺的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种比卡鲁胺的制备方法，包括如下步骤：
将N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺溶解于低级脂肪酸酯溶剂中，先后加入过碳酸钠及乙酸酐，搅拌加热，进行环氧化反应得到反应液；
将所述反应液过滤，有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，减压回收溶剂；
加入石油醚冷却析晶，过滤后干燥得到比卡鲁胺。
优选的，所述低级脂肪酸酯为常温下呈液体并具有2～6个碳原子的脂肪族的酯。
优选的，所述低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯及乙酸乙酯中的一种。
优选的，所述低级脂肪酸酯为乙酸乙酯或甲酸乙酯。
优选的，所述环氧化反应的反应温度为10～50℃。
优选的，所述环氧化反应的反应温度为35～45℃。
优选的，所述N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺和过碳酸钠的摩尔比为1:(1.1～1.5)。
优选的，所述过碳酸钠和乙酸酐的摩尔比为1:(0.3～0.8)。
优选的，所述环氧化反应的反应时间为1～12h。
与相关技术相比，本发明提供的一种比卡鲁胺的制备方法具有反应条件温和，反应收率高，环氧化效率高和反应溶剂可回收循环使用的优点。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种比卡鲁胺的制备方法，包括如下步骤：
将N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺溶解于低级脂肪酸酯溶剂中，先后加入过碳酸钠及乙酸酐，搅拌加热，进行环氧化反应得到反应液；
将所述反应液过滤，有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，减压回收溶剂；
加入石油醚冷却析晶，过滤后干燥得到比卡鲁胺。
本发明提供的制备方法以N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(中间体1)为原料，以过碳酸钠为氧源，以低级脂肪酸酯为溶剂，在10～50℃的反应温度下，使中间体1环氧化生成中间体2，反应式如下：
Figure BDA0002737600620000031
所述低级脂肪酸酯为常温下呈液体并具有2～6个碳原子的脂肪族的酯。优选的，所述低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯及乙酸乙酯中的一种。进一步的，所述低级脂肪酸酯为乙酸乙酯或甲酸乙酯。
所述环氧化反应为吸热反应，反应温度为反应温度为10～50℃。优选的，所述环氧化反应的反应温度为35～45℃，反应时间为1～12h。
过碳酸钠是一种无机化合物，白色粉末，其有效氧的含量为12～13％，它在有机溶剂中不溶解。环氧化反应的机理为：首先过碳酸钠与乙酸酐生成有机过氧化合物中间体，随后与N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺反应生成环氧化合物。本方法的实质是通过过碳酸钠与乙酸酐作用制备过氧乙酸酐等环氧化试剂，它们在反应过程中边作用边与N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺反应，避免了有机过氧化合物不稳定，容易分解的弱点，反应平稳，操作安全。
过碳酸钠与乙酸酐环氧化反应是固液两相反应，为了确保反应完全，所述N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺和过碳酸钠的摩尔比为1:(1.1～1.5)。
乙酸酐的作用是与过碳酸钠反应形成过氧乙酸酐，而过氧乙酸酐本身在向N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺转移了氧原子后又还原为乙酸酐。因此，乙酸酐可以循环使用。为了加快反应速度，实际操作时，所述过碳酸钠和乙酸酐的摩尔比为1:(0.3～0.8)。
实施例一
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯150ml、过碳酸钠(18.84g，0.12mol)、N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(25.4g，0.10mol)，搅拌，在35～40℃温度下，滴加乙酸酐(7.14g，0.07mol)，滴加完毕后，缓慢升温到45℃，搅拌5h，TLC(薄层色谱)跟踪反应进程，反应完成后，冷却至室温，将反应体系过滤，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次，再用饱和盐水洗涤2次，减压旋蒸回收乙酸乙酯，回收乙酸乙酯后加入石油醚80ml，搅拌冷却析晶，过滤，干燥，得到比卡鲁胺白色固体24.6g，收率91.1％。
实施例二
于500ml三颈瓶中加入甲酸甲酯180ml、过碳酸钠(23.55g，0.15mol)、N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(25.4g，0.10mol)，搅拌，在35～40℃温度下，滴加乙酸酐(7.65g，0.075mol)，滴加完毕后，缓慢升温到50℃，搅拌6h，TLC跟踪反应进程，反应完成后，冷却至室温，将反应体系过滤，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次，再用饱和盐水洗涤2次，减压旋蒸回收甲酸甲酯，回收甲酸甲酯后加入石油醚100ml，搅拌冷却析晶，过滤，干燥，得到比卡鲁胺白色固体24.92g，收率92.3％。
实施例三
于500ml三颈瓶中加入乙酸甲酯200ml、过碳酸钠(21.98g，0.14mol)、N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(25.4g，0.10mol)，搅拌，在30～35℃温度下，滴加乙酸酐(8.16g，0.08mol)，滴加完毕后，缓慢升温到45℃，搅拌8h，TLC跟踪反应进程，反应完成后，冷却至室温，将反应体系过滤，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次，再用饱和盐水洗涤2次，减压旋蒸回收乙酸甲酯，回收乙酸甲酯后加入石油醚85ml，搅拌冷却析晶，过滤，干燥，得到比卡鲁胺白色固体25.2g，收率93.3％。
实施例四
于500ml三颈瓶中加入乙酸乙酯180ml、过碳酸钠(20.4g，0.13mol)、N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(25.4g，0.10mol)，搅拌，在35～40℃温度下，滴加乙酸酐(6.12g，0.06mol)，滴加完毕后，在40～45℃下搅拌8h，TLC跟踪反应进程，反应完成后，冷却至室温，将反应体系过滤，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次，再用饱和盐水洗涤2次，减压旋蒸回收乙酸乙酯，回收乙酸乙酯后加入石油醚100ml，搅拌冷却析晶，过滤，干燥，得到比卡鲁胺白色固体24.78g，收率91.8％。
实施例五
于500ml三颈瓶中加入甲酸乙酯200ml、过碳酸钠(21.98g，0.14mol)、N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(25.4g，0.10mol)，搅拌，在30～35℃温度下，滴加乙酸酐(10.2g，0.10mol)，滴加完毕后，升温到40～45℃搅拌10h，TLC跟踪反应进程，反应完成后，冷却至室温，将反应体系过滤，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤一次，再用饱和盐水洗涤2次，减压旋蒸回收甲酸乙酯，回收甲酸乙酯后加入石油醚100ml，搅拌冷却析晶，过滤，干燥，得到比卡鲁胺白色固体25.36g，收率93.9％。
结合实施例一实施例五可以看出本发明提供的一种比卡鲁胺的制备方法中收率可以达到91％以上。
与相关技术相比，本发明提供的一种比卡鲁胺的制备方法具有反应条件温和，反应收率高，环氧化效率高和反应溶剂可回收循环使用的优点。
以上所述的仅是本发明的实施方式，在此应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出改进，但这些均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种比卡鲁胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺溶解于低级脂肪酸酯溶剂中，先后加入过碳酸钠及乙酸酐，搅拌加热，进行环氧化反应得到反应液；
将所述反应液过滤，有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，减压回收溶剂；
加入石油醚冷却析晶，过滤后干燥得到比卡鲁胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述低级脂肪酸酯为常温下呈液体并具有2～6个碳原子的脂肪族的酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述低级脂肪酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯及乙酸乙酯中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述低级脂肪酸酯为乙酸乙酯或甲酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环氧化反应的反应温度为10～50℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述环氧化反应的反应温度为35～45℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺和过碳酸钠的摩尔比为1:(1.1～1.5)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过碳酸钠和乙酸酐的摩尔比为1:(0.3～0.8)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环氧化反应的反应时间为1～12h。
CN202011138941.3A 2020-10-22 2020-10-22 一种比卡鲁胺的制备方法 Pending CN112159372A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011138941.3A CN112159372A (zh) 2020-10-22 2020-10-22 一种比卡鲁胺的制备方法
PCT/CN2021/088332 WO2022083082A1 (zh) 2020-10-22 2021-04-20 一种比卡鲁胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011138941.3A CN112159372A (zh) 2020-10-22 2020-10-22 一种比卡鲁胺的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112159372A true CN112159372A (zh) 2021-01-01

Family

ID=73864575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011138941.3A Pending CN112159372A (zh) 2020-10-22 2020-10-22 一种比卡鲁胺的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN112159372A (zh)
WO (1) WO2022083082A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022083082A1 (zh) * 2020-10-22 2022-04-28 怀化宝华生物科技有限公司 一种比卡鲁胺的制备方法

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030073742A1 (en) * 2002-10-02 2003-04-17 Synthon B.V. Process for making bicalutamide and intermediates thereof
CN1422853A (zh) * 2002-11-28 2003-06-11 复旦大学 以过碳酸钠为试剂制备环氧蒎烷的方法
WO2004039791A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-13 Instytut Farmaceutyczny A process for the production of n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-2,3-epoxy-2-methylpropanamide
US20070027211A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for production of bicalutamide
CN101003522A (zh) * 2006-11-30 2007-07-25 上海力智生化科技有限公司 一种环氧月桂烯的制备方法
CN101801945A (zh) * 2007-09-26 2010-08-11 株式会社Adeka 环氧化用氧化剂组合物及其氧化方法
CN101891663A (zh) * 2010-07-21 2010-11-24 杭州民生药业有限公司 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
CN102249874A (zh) * 2011-05-26 2011-11-23 浙江新化化工股份有限公司 一种龙葵醛的生产方法
WO2016079521A1 (en) * 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
CN106543108A (zh) * 2016-09-29 2017-03-29 成都丽凯手性技术有限公司 一种3‑丙基‑环氧乙烷‑2‑羰基环丙酰胺的工业化制备方法
CN106905265A (zh) * 2017-03-09 2017-06-30 常州沃腾化工科技有限公司 N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基]‑2,3‑环氧‑2‑甲基丙酰胺的制备方法
CN109336798A (zh) * 2018-11-19 2019-02-15 启东华拓药业有限公司 一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112159372A (zh) * 2020-10-22 2021-01-01 怀化宝华生物科技有限公司 一种比卡鲁胺的制备方法

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030073742A1 (en) * 2002-10-02 2003-04-17 Synthon B.V. Process for making bicalutamide and intermediates thereof
WO2004039791A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-13 Instytut Farmaceutyczny A process for the production of n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-2,3-epoxy-2-methylpropanamide
CN1422853A (zh) * 2002-11-28 2003-06-11 复旦大学 以过碳酸钠为试剂制备环氧蒎烷的方法
US20070027211A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for production of bicalutamide
CN101003522A (zh) * 2006-11-30 2007-07-25 上海力智生化科技有限公司 一种环氧月桂烯的制备方法
CN101801945A (zh) * 2007-09-26 2010-08-11 株式会社Adeka 环氧化用氧化剂组合物及其氧化方法
CN101891663A (zh) * 2010-07-21 2010-11-24 杭州民生药业有限公司 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
CN102249874A (zh) * 2011-05-26 2011-11-23 浙江新化化工股份有限公司 一种龙葵醛的生产方法
WO2016079521A1 (en) * 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
CN106543108A (zh) * 2016-09-29 2017-03-29 成都丽凯手性技术有限公司 一种3‑丙基‑环氧乙烷‑2‑羰基环丙酰胺的工业化制备方法
CN106905265A (zh) * 2017-03-09 2017-06-30 常州沃腾化工科技有限公司 N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基]‑2,3‑环氧‑2‑甲基丙酰胺的制备方法
CN109336798A (zh) * 2018-11-19 2019-02-15 启东华拓药业有限公司 一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BANG-CHI CHEN等: "Nucleophilic Aromatic Substitution of Methacrylamide Anion and Its Application to the Synthesis of the Anticancer Drug Bicalutamide" *
HOWARD TUCKER ET AL.: "Nonsteroidal Antiandrogens. Synthesis and Structure-Activity Relationships of 3-Substituted Derivatives of 2-Hydroxypropionanilides" *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022083082A1 (zh) * 2020-10-22 2022-04-28 怀化宝华生物科技有限公司 一种比卡鲁胺的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022083082A1 (zh) 2022-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3992186B1 (en) Safe, environmentally friendly and controllable process for synthesizing diepoxide
CN109232696A (zh) 一种16a-羟基***龙产品的制备方法
CN112159372A (zh) 一种比卡鲁胺的制备方法
CN112028799B (zh) 一种1,4-二硫代苏糖醇的制备方法
CN109081861A (zh) 一种16a-羟基***龙的制备方法
CN109206396B (zh) 2-c-甲基-4,5-o-(1-甲基乙烯基)-d-***糖酸乙酯的制备方法
CN106966933A (zh) 一种合成芳基硫醚类化合物的方法
CN109336798B (zh) 一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法
CN101817768B (zh) 利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺
JP3836518B2 (ja) ３−メルカプトプロピオニトリルおよび３−メルカプトプロピオン酸の製造方法
JPS58116435A (ja) ４−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−オンの製造法
CN106349125A (zh) 利用锰盐选择性合成(e)‑乙烯基砜化合物的方法
CN112250600A (zh) 一种提高n,n’-二异丙基碳二亚胺产品收率的工艺方法
EP0020281B1 (fr) Préparation de benzoxazolone
CN111072745A (zh) 一种6-亚甲基-7-酮基胆石酸的制备方法
JP2005089329A (ja) ２−アダマンタノンの製造方法
CN109320442B (zh) 一种比卡鲁胺的合成方法
CN110655480A (zh) 一种砜类化合物的合成方法
CN110981783B (zh) 一种水相条件下合成苄位硫醚化吲哚衍生物的方法及其产品
CN113292414B (zh) 一种丁炔二酸的制备方法
Ballini et al. A New Modulated Oxidative Ring Cleavage of α-Nitrocycloalkanones by Oxone®: Synthesis of α, ω-Dicarboxylic Acids and α, ω-Dicarboxylic Acid Monomethyl Esters
CN113880759B (zh) 一种啶酰菌胺的制备方法
CN109384685A (zh) 一种氨基酸酯的制备方法
JPS6160822B2 (zh)
CN106831509B (zh) 一种比卡鲁胺的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination