CN112028881B - 一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体r-1的合成方法 - Google Patents

Abstract

一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R‑1的合成方法，它是以化合物1为起始原料与2‑巯基‑5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑缩合生成化合物2，化合物2通过双氧水氧化得到化合物3，化合物3和化合物4通过Julia‑Kocienski Olefination缩合反应得到R‑1；所述的化合物1为(4R‑cis)‑6‑氯甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑乙酸叔丁酯，所述化合物4为嘧啶醛；本发明的合成方法反应路线简单，反应条件温和，所用原材料价格便宜而且反应选择性较高，几乎没有顺式异构体产生，而且该路线中避免了使用膦盐，从而使产品中避免产生极性大的副产物三苯基氧膦，大大降低了合成瑞舒他汀钙原料药的成本，且后续反应不会形成顺式瑞舒伐他汀钙杂质，从而避免了杂质对药物的药效的影响，对降低居民用药负担有较大的意义。

Description

一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法

技术领域

本发明涉及瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法，R-1的化学名为6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，本方法属精细化工合成技术领域。

背景技术

瑞舒伐他汀钙.

化学名：(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}半钙盐

商品名：可定(Crestor)

开发商：日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选，之后，英国AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内再次开发得到。上市时间：2003年2月，2006年在中国上市。

上市国家与地区：英国、美国、加拿大、中国等六十余个国家与地区。

适应症：

1、高脂血症和高胆固醇血症。

2、用于无心脏病临床表现但潜在心血管疾病风险的患者，以减少心肌梗塞、中风和进行冠状动脉血管再造的风险。

3、也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。

作用机制：是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐一胆固醇的前体一的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝一降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者、瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀有降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。在治疗中,瑞舒伐他汀以其钙盐给药，并且是单一对映异构体,具有下面的化学结构式。

现有技术报道了多种瑞舒伐他汀的制备方法：其中最早的是由日本盐野义公司“研发成功，后来盐野义将该药物技术转让给英国的阿斯利康(Astrazeneca)。1992年，日本专利JP-B-2648897中公开了该化合物及其制备方法，该专利为该产品最早也是最基本的化合物专利。其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏悌希(Witting)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键的合成步骤如下：

在2002年10月，印度的Ranbaxy公司采用基本专利的模式[5]，将基本专利中的甲酯侧链转换成腈基，由此侧链和母核缩合以后，脱保护、手性还原、再将腈基水解成钠盐，后转为钙盐达到目标产物。其合成路线如下：

2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后。首先提出母核做成膦盐，将叔J酯侧链做成醛，由此完成魏悌希(Wittig)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再脱保护，碱水解并转钙盐得到目标产物。其关键的合成步骤如下：其中，叔丁酯侧链醛早在1988年，就有专利采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰基酯。再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原，然后.上丙酮叉保护，

再将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMS0经草酰氯氧化得到叔丁J酯侧链醛，其关键的合成步骤如下：

上述三种路线以阿斯利康的路线相对较好，Wittig缩合反应无需深冷条件进行，但是由于Wittig反应存在顺反异构体的比例，即使经过重结晶等操作，在E构型的化合物中仍然有Z构型的化合物的残留，因此不可避免的后续反应形成顺式瑞舒伐他汀钙杂质，而此杂质对药物的药效等存在影响。

发明内容

本发明的目的在于，针对上述现有技术的不足，提供一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法，该合成方法从R-1合成瑞舒伐他汀钙只需通过简单的脱保护、水解和钙化就可以得到瑞舒伐他汀钙，是合成瑞舒伐他汀钙原料药成本最低的路线。

本发明是通过如下的技术方案来实现上述目的的：

一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法，其特征在于，它是以化合物1为起始原料与2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑缩合生成化合物2，化合物2通过双氧水氧化得到化合物3，化合物3和化合物4通过Julia-Kocienski Olefination缩合反应得到瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法；所述的化合物1为(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯，化合物4为嘧啶醛；

其具体的合成方法包括如下几个步骤：

步骤1)、化合物1和2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑在无机碱、相转移催化剂反应得到化合物2；

步骤2)、化合物2在催化剂作用下和双氧水反应得到化合物3；

步骤3)、化合物3和化合物4在有机碱和低温下合成得到化合物5；

反应路线如下：

步骤1)中所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、18冠6醚、15冠5、聚乙二醇的其中一种，优选四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵；步骤1)中所述的无机碱为Na₂CO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃、NaOH、KOH的其中一种，优选Na₂CO₃或K₂CO₃。

步骤1)中反应所选用的溶剂为NMP、DMSO、DMF、DMAc的其中一种，优选NMP或DMSO；萃取溶剂为正庚烷、甲苯、乙酸乙酯的其中一种，优选乙酸乙酯；步骤1)中的反应温度为80-140℃，优选温度为100-120℃。

步骤2)中所述的催化剂为磷钼酸、三氧化钨、钼酸铵其中一种，优选磷钼酸。

步骤2)中所选用的反应溶剂选自乙腈、DMSO、DMF、DMAc的其中一种，优选乙腈或DMSO；步骤2)中的反应温度为20-60℃，优选温度为30-40℃。

步骤2)中所选用的萃取溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯的其中一种，优选乙酸乙酯；步骤2)中所选用的结晶溶剂为正庚烷、甲苯、二甲苯、氯苯的其中一种，优选甲苯。

步骤3)中所述的有机碱为氢化钠、NaHMDS、LiHMDS、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂、LDA的其中一种，优选氢化钠或LDA。

步骤3)中所述的低温下合成的反应温度在0-20℃之间，优选温度为5-10℃。

步骤3)中所选用的反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲基异丙基酮、丙酮的其中一种，优选甲苯或四氢呋喃；步骤3)中所选用的结晶溶剂为甲醇、异丙醇、乙腈的其中一种，优选甲醇。

所述的步骤1)和步骤3)在惰性气体的氛围中反应，所选用的惰性气体为氮气、氩气、氦气的其中一种，优选氮气。

所述步骤1)中化合物1为1份、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑为0.65-0.75份、无机碱为0.5-0.7份、相转移催化剂为0.05-0.15份；

所述步骤2)中化合物2为1份、催化剂为0.1-0.2份、30％双氧水为4-8份；

所述步骤3)中化合物3为1份、化合物4为1-1.3份、有机碱为0.1-0.2份。

本发明与现有技术相比的有益效果在于：

本发明采用Julia-Kocienski Olefination合成瑞舒他汀高级中间体R-1，只需通过简单的脱保护、水解和钙化就可以得到瑞舒伐他汀钙，是合成瑞舒伐他汀钙采用原料药成本最低的路线。本发明反应路线简单，反应条件温和，所用原材料价格便宜而且反应选择性较高，几乎没有顺式异构体产生，而且该路线中避免了使用膦盐从而使产品中避免产生极性大的副产物三苯基氧膦，大大降低了合成瑞舒他汀钙原料药的成本，对于降低居民用药负担有较大的意义。解决了Wittig反应存在顺反异构体的比例，即使经过重结晶等操作，但在E构型的化合物中仍然有Z构型的化合物的残留，因此不可避免的后续反应形成顺式瑞舒伐他汀钙杂质，对药物的药效存在影响的问题。

具体实施方式

实施例1

向500ml三口反应瓶中加入70克NMP、35克化合物1和23.8克2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，再加入3.5克苄基三乙基氯化铵和21.2克碳酸钠，氮气真空置换三次后氮气保护下油浴升温，控温115±5℃，反应约20小时反应完(HPLC分析+点板分析)。取样确认反应完成后将反应液降温到室温，降温后向反应液中加入水140克和乙酸乙酯140克萃取产品，分层后再向水相中加入140克乙酸乙酯将水相再萃取一次，合并有机相并加入水140克洗涤一次，常压浓缩回收乙酸乙酯，浓缩完成后称重61.2克含量73％折纯品44.5g，收率；95％。

实施例2

向5000ml三口反应瓶中加入700gDMSO、350克化合物1和238克2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，再加入35克四丁基溴化铵和212克碳酸钠，氮气真空置换三次后氮气保护下油浴升温，控温115±5℃，反应约20小时反应完(HPLC分析+点板分析)。取样确认反应完成后将反应液降温到室温，降温后向反应液中加入水1400克和乙酸乙酯1400克萃取产品，分层后再向水相中加入1400克乙酸乙酯将水相再萃取一次，合并有机相并加入水1400克洗涤一次，常压浓缩回收乙酸乙酯，浓缩完成后称重共587克含量72％折纯品422克，收率；90％。

实施例3

向61.2克化合物2的浓缩液中加入300克乙腈溶解，溶解后将溶液转移到1000毫升的三口瓶中，加入10克磷钼酸，向反应瓶中滴加300克30％双氧水，滴加的过程中同时控制温度在30-40℃，滴完后于室温下搅拌至反应完全(原料+中间体全部转化成产品)，HPLC分析约20h完成。反应完成后向反应液中滴加300克10％亚硫酸氢钠水溶液淬灭双氧水，滴加完搅拌检测没有双氧水后开始常压回收乙腈，浓缩到内温达到100℃时停止加热，降温到室温后加入600克乙酸乙酯萃取，分层后有机相再用600克5％NaHCO₃水溶液洗涤一次，减压浓缩出乙酸乙酯得固体，向浓缩的固体中加入700克甲苯重结晶，升温至溶清(T～85-90℃)，再缓慢降温至室温析晶，过滤出固体，固体用少量甲苯淋洗，60℃烘干得到41.4g化合物3，含量98％，收率；85％。

实施例4

向62克化合物2浓缩液中加入300gDMSO溶解，溶解后将溶液转移到1000毫升的三口瓶中，加入10g磷钼酸，向反应瓶中滴加300g30％双氧水，滴加的过程中同时控制温度在30-40℃，滴完后于室温下搅拌至反应完全(原料+中间体全部转化成产品)，HPLC分析约20h完成。反应完成后向反应液中滴加300g10％亚硫酸氢钠水溶液淬灭双氧水，滴加完搅拌检测没有双氧水后加入600克乙酸乙酯萃取，分层后有机相再用600克5％NaHCO₃水溶液洗涤一次，减压浓缩出乙酸乙酯得固体，向浓缩的固体中加入700克甲苯重结晶，升温至溶清(T～85-90℃)，再缓慢降温至室温析晶，过滤出固体，固体用少量甲苯淋洗，60℃烘干得到44g化合物3，含量98.1％,收率；90％。

实施例5

向1000ml的三口瓶中加入41克化合物3和35克的化合物4，再向反应瓶中加入400克甲苯，氮气保护下降温，在另外500ml的反应瓶中加入4.8克氢化钠和200克四氢呋喃配置氢化钠的四氢呋喃溶液，原料反应液降温到5度后开始滴加氢化钠溶液，滴加过程中温度不超过10℃，2小时滴加完，滴加完后5-10℃保温反应，8-10小时反应完成，反应完成后将反应液倒入到400克30％的碳酸钾水溶液中淬灭，淬灭完成后分层将有机相用400克5％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，分层后将有机相减压浓缩，浓缩完成后加入800克甲醇重结晶，升温到回流溶解再降温到室温，室温搅拌2小时后抽滤，滤饼用甲醇淋洗，60℃真空烘干得到51.8克，HPLC纯度99.6％，含量99.1％，收率；90％。

以上所述只是本发明的较佳实施例而已，上述举例说明不对本发明的实质内容作任何形式上的限制，所属技术领域的普通技术人员在阅读了本说明书后依据本发明的技术实质对以上具体实施方式所作的任何简单修改或变形，以及可能利用上述揭示的技术内容加以变更或修饰为等同变化的等效实施例，均仍属于本发明技术方案的范围内，而不背离本发明的实质和范围。

Claims (3)

1.一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法，其特征在于：

它是以化合物1为起始原料与2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑缩合生成化合物2，化合物2通过双氧水氧化得到化合物3，化合物3和化合物4通过Julia-Kocienski Olefination缩合反应得到R-1，所述的化合物1为(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯，所述化合物4为嘧啶醛；

其具体的合成方法包括如下几个步骤：

步骤1)、化合物1和2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑在无机碱、相转移催化剂反应得到化合物2；

所述步骤1)中的相转移催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵；所述的无机碱为Na2CO3或K2CO3；

所述步骤1)中反应所选用的溶剂为NMP或DMSO；萃取溶剂为乙酸乙酯；

所述步骤1)中的反应温度为100-120℃；

步骤2)、化合物2在催化剂作用下和30％双氧水反应得到化合物3；

所述步骤2)中的催化剂为磷钼酸；

所述步骤2)中所选用的反应溶剂为乙腈或DMSO，反应温度为30-40℃；

所述步骤2)中所选用的萃取溶剂为乙酸乙酯；所选用的结晶溶剂为甲苯；

步骤3)、化合物3和化合物4在氢化钠和低温下合成得到化合物5；

所述步骤3)中的低温下合成的反应温度为5-10℃；

所述步骤3)中所选用的反应溶剂为甲苯或四氢呋喃；所选用的结晶溶剂为甲醇、异丙醇、乙腈的其中一种；

反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法，其特征在于：所述的步骤1)和步骤3)在惰性气体的氛围中反应，所选用的惰性气体为氮气、氩气、氦气的其中一种。

3.根据权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中化合物1为1份、2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑为0.65-0.75份、无机碱为0.5-0.7份、相转移催化剂为0.05-0.15份；

所述步骤2)中化合物2为1份、催化剂为0.1-0.2份、30％双氧水为4-8份；

所述步骤3)中化合物3为1份、化合物4为1-1.3份、氢化钠为0.1-0.2份。