CN103313983A - 在碱存在下制备他汀类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备他汀类化合物的方法，其通过在碱金属烷氧基碱的存在下醛和砜衍生物之间的Julia-Kocienski反应的方式进行。所得衍生物适合用作他汀类化合物（例如西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀以及瑞舒伐他汀）的构建单元。

Description

在碱存在下制备他汀类化合物的方法
技术领域
本发明涉及制备他汀类化合物的方法，其通过在碱金属烷氧基碱的存在下醛和砜衍生物之间的Julia-Kocienski反应的方式进行。所得衍生物适合用作他汀类化合物（例如西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀以及瑞舒伐他汀）的构建单元。
发明背景
手性二醇砜是用于制备他汀类化合物的高级中间体，其中他汀类化合物是用作HMG CoA还原酶抑制剂的一类化合物。具体地，手性二醇砜被用于制备其中形成不饱和碳-碳键（R1-CH=CH-R2）的他汀类化合物中，例如在降血脂药西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀中的情况下。
在WO2002/098854和WO2001/096311中描述了制备手性二醇砜的方法。在这些参考文献中，砜是由醇（更具体地2-((4R,6S)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸叔丁酯，被称为Kaneka醇）制备的。在EP1024139中描述了这种醇的制备。
可以通过在碱的存在下，醛和上述砜之间的所谓的Julia-Kocienski烯化（综述参见
Figure BDA00003525350100011
(Eur.J.Org.Chem.2009,1831-1844)）来实现不饱和碳-碳键的形成。在这方面提倡使用的碱为六甲基二硅胺基锂（LiHMDS）、六甲基二硅胺基钾（KHMDS）和六甲基二硅胺基钠（NaHMDS），因为这些碱由于其在控制产物的E/Z比方面的多用途性而著称。这些碱的一个主要缺点是，它们可以容易地形成不期望的副产物，导致较低的产率以及难以回收和纯化过程。
本发明的一个目标是提供一种方法，其中与在KHMDS、LiHMDS或NaHMDS的存在下Julia-Kocienski烯化相比获得改善的产率。
发明详述
在本发明的第一个方面，式（1）的化合物或相应内酯形式（1'）可以被作起始材料，
其中X代表卤素，如溴或氯、优选氯。
在本发明的方法中使用之前，上述化合物的羟基和羧基可以被保护成如通式（1a）中所概述的缩酮和酯或如通式（1b）中所概述的内酯和醚。
Figure BDA00003525350100024
其中R3和R4分别独立地代表具有例如1至12个C原子、优选地1至6个C原子的烷基，具有例如1至12个C原子、优选地1至6个碳原子的烯基，具有例如3至7个C原子的环烷基，具有例如3至7个C原子的环烯基，具有例如6至10个C原子的芳基或具有例如7至12个C原子的芳烷基；每个R3和R4都是可以被取代的，并且其中R3和R4可以通过与它们所键合的C原子一起形成环，这在酸催化剂存在下由合适的缩醛化剂来实现，例如WO2002/06266中所描述。基团R3和R4为例如卤素或具有例如1至10个C原子的烃基，所述烃基任选地包含一个或多个杂原子如Si、N、P、O、S、F、Cl、Br或I。在实践中，R3=R4为甲基是最优选的。在通式（1a）的化合物中，R5为具有一个、两个、三个或四个碳原子的烷基或烯基。这种相对小的取代基公知是无空间位阻的或至少不是非常大体积的。合适的例子是烯丙基、异丁烯基、正丁基、仲丁基、叔丁基、乙基、甲基、正丙基、异丙基和乙烯基。优选地，R5为容易引入的、小的且在酸性条件下容易除去的基团，例如乙基、甲基或异丙基。在通式（1b）的化合物中，R6为氢或醇保护基团。这种基团可以是技术人员已知的任何醇保护基团，例如在"Protective Groups in Organic Synthesis"(T.W.Greene,1981,Wiley-lnterscience Publication,ISBN0-471-05764-9)中描述的。这些保护基团为例如酯或醚。优选这些保护基团是因为，在这些构建单元转化成他汀类化合物的最后阶段，这些通常酸不稳定的保护基团或碱不稳定（酯的情况下）的保护基团具有以下优点：在内酯环开环的同时除去或通过pH调整除去。因此，合适的基团R6为烯丙基、苄氧基甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、4-甲氧基四氢吡喃基、甲硫基甲基、1-(异丙氧基)乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-甲氧基丙基、1-丙烯基、乙酸酯、氯乙酸酯或苯甲酸酯。式（1）和（1’）的化合物以及式（1a）和（1b）的化合物可以是对映体纯的或富含一种对映体的或者是外消旋的。
式（1a）和（1b）的化合物与通式R7-S-X’（2）的硫醇化合物反应，来分别给出通式（3a）或（3b）的化合物，其中R3、R4、R5和R6具有上面的定义。
Figure BDA00003525350100032
在通式（2）的化合物中，X'代表质子或其他类似阳离子，例如碱金属离子诸如钠离子或甲离子或锂离子、或铵离子诸如四烷基铵离子或鏻离子诸如四烷基鏻。R7为例如适合一锅煮的Julia-Kocienski烯化或修改的Julia-Kocienski烯化的芳基。在Julia-Kocienski烯化的反应中，式R1-CH=O的醛与式R2-CH2-SO2-R7的砜反应形成烯键，即R1-CH=CH-R2。原来的Julia烯化需要两步。在修改的反应（Julia-Kocienski烯化）中，在与醛的反应中所获得的中间体进行自发性消除，来得到烯烃。
优选地，芳基R7是足够缺π电子以适用于修改的（或一锅煮）Julia-Kocienski烯化的残基。具体地，优选能够促进所谓的Smiles重排的芳基。优选地，巯基-芳基化合物包含具有杂原子、更优选氮的芳族部分作为芳基基团。更具体地，芳族残基在杂环内包含亲电亚胺类部分。在例如P.R.Blakemore,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2002,2563中描述了合适的芳基。在这方面特别适合的是通式R7'和R7''的取代基R7
其中A-B为C=C或N=N，或者其中A-B为芳族五元或六元环的一部分，其中Y为硫或烷基取代的氮、优选地叔丁基取代的氮、乙基取代的氮、甲基取代的氮或苯基取代的氮，并且其中Z为氮或CH。优选的芳基包括四唑、取代的苯基和苯并咪唑类化合物。优选的芳基的具体实例包括3,5-双(三氟甲基)苯基-1-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1-H-四唑-5-基、1-甲基咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、4-甲基-1,2,4-***-3-基和异喹啉-1-基。最优选的芳基是3,5-双(三氟甲基)苯基-1-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1-H-四唑-5-基和苯并噻唑-2-基。
从（1a）或（1b）到（3a）和（3b）的反应分别在适当的条件下进行，其中通常重要的是排除苛刻的条件（如温度130℃以上或反应时间过长或应用强碱或酸条件），从而排除起始化合物的降解或所获得的硫醇的降解。适合的反应条件是约50℃或更高、优选地约80℃或更高、以及更具体地约100℃或更高的温度。一般情况下，温度将会是约150℃或更低、优选地约140℃或更低、以及更具体地约130℃或更低。在选择较高的边界范围的温度的情况下，应该小心选择时间段以使得仅发生有限的降解。有限的降解是小于10%、优选地小于5%、更具体地小于约3%的通式（1a）或（1b）的起始卤代甲基化合物。通常，在适当地选择反应条件的情况下，小于约20h、优选地小于约10h的反应时间是可以的。然而，时间段不是关键的，并且可以是多至30h或更长。通常，反应进行比约1h更长的时间，但这强烈依赖于反应条件、反应工程方面（如反应器设计或速率加速方式的应用例如超声或微波辐射的应用）以及所用试剂的量，并且这不是关键的。
获得硫醚的反应可以在溶剂中进行或可以在无溶剂存在下进行。在使用溶剂的情况下，通式（1a）或（1b）的卤代甲基起始化合物的浓度通常为约10重量%或更高、优选地约30重量%或更高、更具体地约40重量%或更高。优选地，反应在具有70至99重量%的相对高浓度的通式（1a）或（1b）的卤代甲基起始化合物下进行。
合适的溶剂是二甲亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、二甲基甲酰胺（DMF）、环丁砜、乙腈、甘醇二甲醚（各种链长度的、烷基封端的或未封端的单乙二醇醚、低聚乙二醇醚或聚乙二醇醚）或其他极性非质子溶剂或醇（诸如甲醇、乙醇、2-丙醇）或卤代烃（诸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷），任选地与非极性溶剂（诸如甲苯或甲基叔丁基醚（MTBE））组合。也可以使用在相转移催化剂（如季铵盐或季鏻盐（如卤化四烷基铵，例如溴化四丁基铵）或冠醚（如18-冠醚-6）存在下由水相和有机相构成的两相溶剂体系。这些相转移催化剂也非常适合用于单相溶剂体系。另一类合适的溶剂包括离子液体例如酸（例如六氟磷酸或四氟硼酸或四氟甲磺酸）的1,3-二烷基咪唑鎓盐或N-烷基吡啶鎓盐、或具有(CF3SO2)2N-作为对应阴离子的离子液体。
可以大范围地选择试剂的量。优选地使用提高速率的过量硫醇化合物，因为与卤代甲基衍生物的反应后剩余的过量硫醇可以容易地通过在高pH下用水洗涤来去除。硫醇与卤素化合物的摩尔量通常为约0.5比1或更高、优选地1比1或更高、更优选地1.1比1或更高。通常，硫醇与卤素化合物的摩尔量会是3比1或更低、优选地2比1或更低、最优选的1.5比1或更低。优选地，回收过量硫醇进行再利用，这可以用本发明的硫醇容易的实现。
通式（3a）或（3b）的硫醚化合物可以从反应混合物中分离，或者混合物可以被原样用于随后的氧化反应中。优选地，处理反应混合物，以除去过量的硫醇化合物或过量的卤素化合物（视情况而定）。任何过量的硫醇化合物可以通过在高于7、优选地高于8、更优选地约9或更高的pH下用水萃取来容易地除去。合适的萃取试剂为，例如饱和的苛性钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、或稀释的氢氧化钠溶液。萃取后，可以分离通式（3a）或（3b）的硫醚化合物，其通过蒸馏、或结晶或沉淀（例如通过加入（或将溶剂切换到）反溶剂（anti-solvent）诸如己烷、庚烷、异辛烷或水）来去除溶剂而实现。然而，除去溶剂不是必要的，因为氧化可以在相同溶剂中进行。然而，在水干扰氧化反应的情况下，优选地从反应混合物中去除水。因此，在本发明一个优选的实施方式中，氧化在未纯化通式（3a）或（3b）的硫醚化合物的情况下进行、更优选地在与醚化反应中所用溶剂相同的溶剂中进行。
出于本发明的目的，卤素衍生物可以被用作起始化合物。这样是有利的，因为Kaneka醇通常是由这种卤素衍生物制备的。因此，本发明提供了一种方法，其中如果手性二醇砜被用于Julia-Kocienski烯化中，现有技术中的额外步骤可以废除。
以现有技术中已知的方式氧化通式（3a）或（3b）的硫醚化合物，例如通过用过氧化氢或过酸（例如3-氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、单过氧邻苯二甲酸）、漂白剂、tert-BuOCl、过硼酸盐、N-氧化物、高锰酸盐、铬酸盐、氯酸盐、溴酸盐、高氯酸盐、高碘酸盐、叔丁基过氧化氢、过硫酸氢钾复合盐（oxone）、过二硫酸盐和空气/氧气的氧化。氧化可以在适当的催化剂下进行，例如金属V、Ce、Mn、Ni、Fe、Cu、Os、Mo、W、Re或Ru的盐或氧化物，或在空气/氧气的情况下的有机催化剂如异丁醛，或在漂白剂的情况下的四甲基哌啶N-氧化物（TEMPO）。所获得的砜分别是具有如上所定义的R3、R4、R5、R6和R7的通式（4a）和（4b）。
Figure BDA00003525350100062
氧化在溶剂中进行，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈、乙酸、甲苯、水、NMP、DMSO、DMF、四氢呋喃（THF）或MTBE。或者，可以使用两相溶剂***。在相转移催化剂（例如季铵盐或季鏻盐（如卤化四烷基铵，例如溴化四丁基铵）或冠醚（如18-冠醚-6））存在下，这些可以是水相和有机相。其他合适的溶剂为离子液体例如酸（例如六氟磷酸或四氟硼酸或四氟甲磺酸）的1,3-二烷基咪唑鎓盐或N-烷基吡啶鎓盐、或具有(CF3SO2)2N-作为对应阴离子的离子液体。约-20℃或更高的反应温度是有效的。
对于氧化来说，采用约0℃或更高的温度、更优选地接近环境温度（18-25℃，即20℃左右）的温度。约150℃或更低（优选地100℃或更低、更优选地60℃或更低、最优选地40℃或更低）的温度通常是有效的。氧化剂与硫醚的摩尔比通常为约1比1或更高、优选地约2比1或更高、更优选地约3比1或更高。通常，氧化剂与硫醚的摩尔比将是约20比1或更低、优选地约10比1或更低、最优选地约5比1或更低。通过水萃取过量的氧化剂/催化剂以及随后通过蒸发去除溶剂，可以分离通式（4a）或（4b）的砜。如果与水混溶的溶剂诸如醇或非质子极性溶剂被用作反应介质，可以在上述操作之前，将反应混合物分配在水相和有机相之间，从而将溶剂萃取到水相。如果离子液体被用作反应介质，则可以通过用与离子液体不混溶的有机溶剂萃取，然后通过溶剂的蒸发，来分离砜。或者，可以通过沉淀或结晶，例如通过加入（或将溶剂切换到）反溶剂诸如己烷、庚烷、异辛烷或水），来从反应混合物中分离砜。如果需要的话，砜的纯化可以通过色谱法、优选地通过从适合溶剂（如2-丙醇或其他溶剂）中重结晶（或与合适溶剂研磨）来进行，这取决于具有式（2）硫醇化合物的所使用的芳基和具有式（1a）或（1b）的初始卤代甲基化合物的所使用的残基R3、R4、R5和R6。
在本发明中，用醛R1-CH=O处理通式（4a）或（4b）的砜，其中选择R1以使获得有用的他汀类化合物（包括匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀）的合适前体，或者其中R1为这些部分的合适前体（参见WO2002/098854和WO2001/096311）。醛R1-CH=O的优选的例子为4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-(甲氧基甲基)烟碱醛、3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛、2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛和N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，因为这些醛分别是西立他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒他汀的前体。因此，R1优选的为选自由式（A）、（B）、（C）和（D）的基团组成的列表的基团：
Figure BDA00003525350100081
化合物（4a）或（4b）与醛R1-CH=O之间的上述Julia-Kocienski烯化在碱的存在下进行，碱的例子为氢化锂、氢化钾、氢化钠、KHMDS、LiHMDS、NaHMDS、固体氢氧化钾、固体氢氧化钠、碱金属烷氧基碱、双-三甲基硅烷基胺基锂（LiN(TMS)2）、双-三甲基硅烷基胺基钠（NaN(TMS)2）、双-三甲基硅烷基胺基钾（KN(TMS)2）、氨基钠、P4-tBu、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）等等。而最终产物中E/Z比取决于各种参数，例如碱的类型、硫代-取代基（R7）和溶剂，例如在P.R.Blakemore等的(Synlett1998,26-28)中所概述，该比例在常规溶剂（例如***、二甲氧基乙烷、甲氢呋喃和甲苯）中正常地在40:60和80:20之间变化。
令人惊奇的是，业已发现，在本发明的缩合反应（即从通式（4a）和（4b）的化合物和醛R1-CH=O开始）中，当使用具有15和22之间、优选地在16和21之间以及更优选地在17和20之间的pKa值的碱时，实现显著的改善。当在瑞舒伐他汀的合成中使用具有更高pKa值的碱（例如现有技术中所述的KHMDS、LiHMDS或NaHMDS）时，发现显著量的副产物，其中R1为式（D）的基团。例如，在（D）中的甲基α到砜基的去质子化导致15-20%不期望的杂质。令人惊奇的是，当使用本发明的碱且其他条件相同时，这些量仅为1-2%。在这方面碱的特别合适的例子为碱金属烷氧基碱，例如叔丁醇锂、乙醇锂、甲醇锂、叔丁醇钾、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠和甲醇钠。与现有技术所用的碱相比，这些碱金属烷氧基碱具有显著的额外优点：它们对痕量的水不敏感，它们可以被用于难干燥的溶剂（例如叔丁醇）中，它们更容易处理，更便宜，并且它们导致更小且更少的如在使用含硅碱（例如KHMDS、LiHMDS和NaHMDS）时的有毒废物流。
另外，在含锂碱和含钠碱之间，观察到显著的差异：后者强烈地得到极高的E/Z比。这是有利的，因为E-构型在西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀中是需要的构型。因此，含钠碱的使用排除了不期望的Z-异构体的费力去除和/或回收。
在化合物（4a）或（4b）与醛R1-CH=O之间的Julia-Kocienski烯化之后，分别可以分离和纯化所获得的产物（5a）和（5b），之后将它们脱保护来得到产物（6）。或者，脱保护可以在不经过中间体产物（5a）和（5b）的分离和/或纯化的情况下进行。根据技术人员已知的过程，例如通过使用酸诸如US6844437或WO2007/000121中所描述的盐酸，来进行脱保护。
Figure BDA00003525350100091
在本发明的第二方面，公开了通式（5a）的化合物，其中R1为选自由式（A）、（B）、（C）和（D）的基团组成的列表的基团：
Figure BDA00003525350100097
并且其中R3和R4分别独立地代表具有例如1至12个C原子、优选地1至6个C原子的烷基，具有例如1至12个C原子、优选地1至6个碳原子的烯基，具有例如3至7个C原子的环烷基，具有例如3至7个C原子的环烯基，具有例如6至10个C原子的芳基或具有7至12个C原子的芳烷基；每个R3和R4都是可以被取代的，并且其中R3和R4可以通过C原子键连一起形成环，这在酸催化剂存在下由合适的缩醛化剂来实现，例如WO2002/06266中所描述。基团R3和R4为例如卤素或具有例如1至10个C原子的烃基，所述烃基任选地包含一个或多个杂原子如Si、N、P、O、S、F、Cl、Br或I。优选地，R3=R4为甲基。在通式（1a）的化合物中，R5为具有一个、两个、三个、四个、五个或六个碳原子的烷基或烯基。新颖且优选的例子是其中R5为具有四个、五个或六个碳原子的烷基的那些。发明人发现，除了其中R5为具有一个、两个或三个碳原子的烷基的化合物外，从制备和经济的角度来看，具有四个、五个或六个碳原子的化合物也是合适的。在这方面特别合适的例子为异丁烯基、正丁基、仲丁基、叔丁基、3-甲基丁-2-基、4-甲基戊-2-基和2-戊基。
实施例
实施例1
由((4R,6S)-6-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（A）和2-巯基-1H-苯并噻唑（2-MBT）制备2-(4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（B）
Figure BDA00003525350100103
用297.5g（1.07mol）的化合物A和1160mL的N-甲基吡咯烷酮填充反应器。向此溶液中加入214g2-MBT（1.2当量，1.28mol）、117gNaHCO3（1.3当量，1.39mol）和0.69g四正丁基溴化铵（TBAB）。在90℃下搅拌反应混合物23h，并冷却至室温（RT），用1.5L的甲基叔丁基醚稀释并用1L饱和的NaHCO3水溶液洗涤。再用2×700mL的饱和的NaHCO3水溶液和2×700mL的水洗涤有机层。用20g活性碳处理所获得的棕色有机层。过滤除去碳后，浓缩有机层，得到2-(4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（化合物B），为黄色油状物，产率为301.8g（69%）。1H NMR（300MHz，CDCl3），δ7.91（d，1H），7.76（d，1H），7.49-7.39（m，1H），7.36-7.28（m，1H），4.96-4.77（m，1H），4.40-4.21（m，2H），3.53（add，2H），2.46（ddd，2H），1.84（dt，1H），1.65-1.49（m，2H），1.46（s，3H），1.39（s，3H），1.36-1.22（m，1H），1.20（dd，3H），0.89（m，3H）。
实施例2
由2-(4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（B）制备2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（C）
Figure BDA00003525350100112
A）使用m-CPBA的步骤
在0℃下，将2-(4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（B，2.48g，6.0mmol）和1.9g NaHCO3（22.8mmol；3.8当量）加入到50mL的二氯甲烷中。然后，将4.1g m-CPBA（16.8mmol；2.8当量）缓慢加入，同时保持温度在低于5℃的温度（稍有放热）。当添加完成时，允许温度升至20-25℃，并搅拌18h。用50mL二氯甲烷稀释混合物，并通过过滤除去沉淀的盐。用2×100mL的10w/w%的NaHSO3水溶液和4×100mL的5w/w%的Na2CO3水溶液洗涤有机层。用Na2SO4干燥后，蒸去二氯甲烷。将所得的粘稠油状物在异丙醇中搅拌，得到化合物2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（C，0.54g，产率20%）。1H NMR（300MHz，CDCl3），δ8.22（d，1H），8.01（d，1H），7.70-7.51（m，2H），4.85（m，1H），4.59（ddt，1H），4.40-4.24（m，1H），3.87（dd，1H），3.42（dd，1H），2.45-2.35（m，2H），1.71（d，1H），1.43（d，2H），1.36-1.33（m，4H），1.18（dd，3H），0.87（dt，3H），0.78（s，3H）。
B）使用Na2WO4·2H2O和30%H2O2的步骤
将2-(4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基硫代)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（B，4g，9.8mmol）溶解于20mL的甲醇中，并加入Na2WO4·2H2O（0.3g，10mol%）。然后，在25℃下1h内加入3mL的30%的H2O2，同时用4M NaOH水溶液保持pH在约8.5。添加完成后，搅拌混合物18h。通过过滤分离沉淀的固体。将固体溶解于乙酸乙酯中，并用10w/w%的Na2SO3水溶液洗涤两次。蒸干有机层，从异丙醇中重结晶所获得的固体，得到2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（2.46g，产率57%），白色固体。NMR与使用m-CPBA的步骤A所给出的相同。
C）使用Na2WO4·2H2O和30%H2O2的步骤（270g的规模）
用270g（0.66mol）的化合物B、21.7g Na2WO4·2H2O（10mol%）和1940mL的甲醇填充反应器。在2h内，向此混合物加入222mL的30%H2O2溶液（3.3当量），同时保持温度在20℃并且用4M NaOH水溶液保持pH在8。当添加完成时，搅拌反应混合物23h。过滤沉淀的产物，并用甲醇（100mL）洗涤。向滤液中加入水（500mL）以沉淀更多的固体。将产物过滤。干燥合并的固体，得到164g粗产物。将粗产物从异丙醇中重结晶，得到125g的2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（C）。将滤液浓缩至约150mL，得到另外19g化合物C。总共获得144g的化合物C（产率=41%）。
实施例3
由N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺（D）和2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（C）制备2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4基)乙酸仲丁酯（E）
Figure BDA00003525350100131
A）使用KO-tBu的步骤
将2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（C，8.0g，18.1mmol）和N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺（D，6.4g，18.1mmol）加入到110mL的四氢呋喃。加热混合物，直到完全溶解。将溶液冷却至-50℃，然后在1h内加入19.9mL的1M的KO-tBu（19.9mmol）在四氢呋喃中的溶液。允许温度升高到-10℃，并用100mL的10w/w%的NH4Cl水溶液猝灭。HPLC分析说明77%的产物形成。将各层分离，并用10w/w%的NH4Cl水溶液再次洗涤有机相。然后在12-13的pH（用4M的NaOH水溶液调节）下，用盐水萃取反应混合物三次。用Na2SO4干燥后，蒸干有机层，得到油状物，其缓慢凝固。从异丙醇中将固体重结晶，得到2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4基)乙酸仲丁酯（化合物E），为白色固体（5.0g，产率48%）。1H NMR（300MHz，CDCl3），δ7.58（dd，2H），7.01（t，2H），6.45（dd，1H），5.40（dd，1H），4.81，（m，1H），4.44-4.18（m，2H），3.54-3.47（m，3H），3.47-3.38（m，3H），3.35-3.25（m，1H），2.37（ddd，2H），1.59-1.43（m，4H），1.41（s，3H），1.33（s，3H），1.20,（dd，6H），1.14（d，3H），0.83（t，3H）。
B）使用NaO-tBu的步骤
将2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（C，2.0g，4.53mmol）和N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺（D，1.43g，4.08mmol）加入到26mL的四氢呋喃。加热混合物，直到完全溶解。将溶液冷却至-50℃，然后在1h内加入6.8mL的1M的NaO-tBu（6.8mmol，1.5当量）在四氢呋喃中的溶液。允许温度升高到-10℃，并用100mL的10w/w%的NH4Cl水溶液猝灭。HPLC分析说明90%的产物形成。如使用KO-tBu的步骤中所述，分离产物。
C）使用NaHMDS的对比步骤
将N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺（5.7g，16.3mmol）和2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸仲丁酯（8.0g，18.1mmol）加入到104mL的四氢呋喃中。加热混合物，直到所有试剂都溶解，然后将溶液冷却至-70℃。在此温度-70℃下在1h内加入27.2mL的NaHMDS溶液（在四氢呋喃中20%的溶液，总计27.2mmol，1.5当量）。当给料完成后，在-70℃下搅拌反应混合物1h。HPLC分析表明形成68%的产物。用100mL的10%的NH4Cl水溶液猝灭，分离水相并在pH12下用100mL的10%的NH4Cl水溶液洗涤有机相2次。接下来，在pH12（使用1M NaOH溶液）下用水洗涤有机相3次。蒸干有机相，并从异丙醇中结晶残余物，得到2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4基)乙酸仲丁酯固体。1H NMR（300MHz，CDCl3），δ7.58（dd，2H），7.01（t，2H），6.45（dd，1H），5.40（dd，1H），4.81，（m，1H），4.44-4.18（m，2H），3.54-3.47（m，3H），3.47-3.38（m，3H），3.35-3.25（m，1H），2.37（ddd，2H），1.59-1.43（m，4H），1.41（s，3H），1.33（s，3H），1.20,（dd，6H），1.14（d，3H），0.83（t，3H）。
试验性实施例3
由N-(4-(4-氟苯基)-5-甲酰基-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺（D）和2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸4-甲基-2-戊酯制备2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4基)乙酸4-甲基-2-戊酯
可以根据与实施例3中所概述的步骤相同的步骤，从2-((4R,6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基)乙酸4-甲基-2-戊酯替代相应的仲丁酯使用相同的摩尔量开始，来制备化合物（5a）的4-甲基-2-戊酯，其中R1为式（D）的基团，R3和R4均为甲基并且R5为4-甲基戊基-2-基。
作为参考，由瑞舒伐他汀甲酯（EP521471）来制备2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4基)乙酸4-甲基-2-戊酯。因此，将瑞舒伐他汀甲酯（30g，61mmol）加入到200mL乙腈，并加入2N NaOH水溶液直至pH稳定在12.5。在20℃下搅拌反应混合物2h。然后，用2N HCl水溶液将pH降低至5.0。向反应混合物中加入200mL乙酸乙酯并分离有机相，用100mL的水洗涤有机相2次。将乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发成浆（≈30g瑞舒伐他汀酸）。将该浆（20g）的一部分溶解于甲苯中并在共沸除水下加热回流4h。将反应混合物冷却至20℃并搅拌18h。过滤沉淀的固体，用甲苯（2×10mL）洗涤并干燥，得到16.1g（35mmol）的N-(4-(4-氟苯基)-5-((E)-2-(2S,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺白色固体。1H NMR（300MHz，CDCl3），δ7.62（dd，2H），7.11（dd，2H），6.72（dd，1H），5.48（dd，1H），5.28-5.20（m，1H），4.38-4.30（m，1H），3.58（s，3H），3.52（s，3H），3.38-3.30（m，1H），2.80-2.60（m，2H），2.10-2.00（m，1H），1.95-1.85（m，1H），1.73-1.68（m，1H），1.28（d，3H），1.26（d，3H）。
将2.3g的该化合物（5.0mmol）加入到25mL的2-(4-甲基)-戊醇中。然后加入2滴甲磺酸，并加热反应混合物至60℃，搅拌1h。将反应混合物冷却至20℃，并搅拌18h。接下来加入2,2-二甲氧基丙烷（0.78g，7.5mol）并将混合物搅拌2h。用20mL饱和NaHCO3水溶液将反应混合物猝灭，然后加入25mL的乙酸乙酯。分离有机相并用20mL饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相2次。蒸干有机相，并慢慢固化残留物，得到标题化合物固体（2.9g，96%产率）。1H NMR（300MHz，CDCl3），δ7.58（dd，2H），7.01（t，2H），6.45（dd，1H），5.42（dd，1H），4.87（m，1H），4.43-4.20（m，2H），3.50（s，3H），3.45（s，3H），3.35-3.25（m，1H），2.38（ddd，2H），1.59-1.43（m，4H），1.40（s，3H），1.35（s，3H），1.20,（dd，4H），1.14（d，6H），0.83（t，6H）。
实施例4
由2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4基)乙酸仲丁酯（E）制造瑞舒伐他汀-Ca（F）
Figure BDA00003525350100161
将2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4基)乙酸仲丁酯（化合物E，2.0g，3.46mmol）加到40mL的甲醇中。加热混合物至35直到完全溶解。将溶液冷却至20℃并在2h时间内加入9mL的0.2N HCl。将混合物搅拌18h，然后在15min内加入1N NaOH。搅拌1h后，加入0.2g的硅藻土并且过滤混合物。将溶液浓缩至约15g，加入10mL水并将混合物再次浓缩至约15g。然后加入10mL水。在1h的时间内向所获得的澄清溶液中分批加入7mL的4.5w/w%Ca(OAc)2·H2O（1.2当量）的水溶液。加入后形成沉淀。1h后，将沉淀过滤并干燥，得到1.34g（2.68mmol）的瑞舒伐他汀的钙盐，为浅黄色固体（产率77%）。1H NMR（300MHz，DMSO），δ7.72（dd，2H），7.29（t，2H），6.51（d，1H），5.54（dd，1H），4.21（dd，1H），3.71（m，1H），3.55（s，3H），3.51-3.41（m，4H），2.09（dd，1H），1.92（dd，1H），1.57-1.42（m，1H），1.36-1.25（m，1H），1.22（dd，6H）。

Claims (10)

1.制备通式R1-C=C-R2的化合物的方法，其中R1为选自由式（A）、（B）、（C）和（D）的基团组成的列表的基团：
Figure FDA00003525350000011
并且其中R2为通式（E）或（F）的基团
其中R3和R4分别独立地代表具有1至12个C原子的烷基或具有1至12个C原子的烯基或具有3至7个C原子的环烷基或具有3至7个C原子的环烯基或具有6至10个C原子的芳基或具有7至12个C原子的芳烷基，或其中R3和R4与它们所键合的C原子一起形成环，其中R5为具有1至4个碳原子的烷基或烯基，并且其中R6为醇保护基团，
所述方法包含将式R1-CH=O的化合物与式R2-CH2-SO2-R7的化合物在碱的存在下反应，其中R1和R2如上所述并且R7为通式R7'或R7''的基团
Figure FDA00003525350000017
其中A-B为C=C或N=N，或者A-B为芳族五元或六元环的一部分，任选地被取代，其中Y为硫或烷基取代的氮并且其中Z为氮或CH，
其特征在于所述碱具有16至21的pKa值。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述碱为碱金属烷氧基碱。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述碱选自由叔丁醇锂、乙醇锂、甲醇锂、叔丁醇钾、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠和甲醇钠组成的列表。
4.如权利要求3所述的方法，其中R3为乙基或甲基并且R4为乙基或甲基，或者R3和R4与它们所键合的碳原子一起形成环戊基环或环己基环，R5为仲丁基、叔丁基、乙基、甲基、或异丙基，R6为甲氧基乙氧基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，并且R7为1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1-H-四唑-5-基、苯并噻唑-2-基或3,5-双(三氟甲基苯基-1-基。
5.如权利要求4所述的方法，其中R1为式（D）的基团。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的方法，所述方法之后是脱保护和分离，以得到通式R1-C=C-R2的化合物或其盐，其中R1如上所述并且R2为通式（G）的基团。
7.如权利要求6所述的方法，其中在脱保护和分离后获得的所述化合物为瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀的钙盐。
8.通式（5a）的化合物，
Figure FDA00003525350000022
其中R1为选自由式（A）、（B）、（C）和（D）的基团组成的列表的基团：
其中R3和R4分别独立地代表具有1至12个C原子的烷基或具有1至12个C原子的烯基或具有3至7个C原子的环烷基或具有3至7个C原子的环烯基或具有6至10个C原子的芳基或具有7至12个C原子的芳烷基，或其中R3和R4与它们所键合的C原子一起形成环，
其特征在于R5为具有4至6个碳原子的烷基或烯基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R1为式（D）的基团，R3和R4为甲基，并且R5选自由异丁烯基、正丁基、仲丁基、叔丁基、3-甲基丁-2-基、4-甲基戊-2-基和2-戊基组成的列表。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R5为仲丁基。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513232A (zh) * 2015-01-08 2015-04-15 苏州莱克施德药业有限公司 罗舒伐他汀乙酯的制备工艺
CN106588763A (zh) * 2016-10-09 2017-04-26 江南大学 一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法
CN111518034A (zh) * 2019-10-21 2020-08-11 山东理工职业学院 他汀类化合物及其中间体的制备方法
CN112028881A (zh) * 2020-09-02 2020-12-04 能特科技有限公司 一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体r-1的合成方法
CN113754650A (zh) * 2021-08-06 2021-12-07 湖北宇阳药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022008144A2 (pt) 2019-10-31 2022-07-19 Kumiai Chemical Industry Co Processo para a produção de um composto, cristal de piroxassulfona, composição agroquímica, e, uso de um composto
US20240124436A1 (en) 2019-11-01 2024-04-18 Unimatec Co., Ltd. Fluorine-containing pyrimidine compound and method for producing same

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042522A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Astrazeneca Uk Limited Process for the manufacture of the calcium salt of rosuvatatin (e)-7-`4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-`methyl (methylsulfonyl) amino ! pyrimidin -5-yl ! (3r, 5s) -3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid and crystalline intermediates thereof
CN1656077A (zh) * 2001-06-06 2005-08-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备手性二醇砜和二羟基酸HMGCoA还原酶抑制剂的方法
WO2008044243A2 (en) * 2006-10-09 2008-04-17 Manne Satyanarayana Reddy Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2010077062A2 (en) * 2008-12-29 2010-07-08 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Preparation method of statin compound and benzothiazolyl sulfone compound used therein
KR20100087931A (ko) * 2009-01-29 2010-08-06 (주)유케이케미팜 로슈바스타틴의 전구체 및 그의 제조 방법
WO2010140765A2 (ko) * 2009-06-05 2010-12-09 주식회사 종근당 로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
WO1995011898A1 (en) * 1992-05-12 1995-05-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production
EP1619191B1 (en) 1998-08-05 2010-10-27 Kaneka Corporation Process for producing optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl] acetic acid derivatives
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
US20020028826A1 (en) 2000-06-15 2002-03-07 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
US20050032875A1 (en) * 2001-08-22 2005-02-10 Heinz Wolleb Process for the preparation of indole derivatives
CZ299215B6 (cs) 2005-06-29 2008-05-21 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1656077A (zh) * 2001-06-06 2005-08-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备手性二醇砜和二羟基酸HMGCoA还原酶抑制剂的方法
WO2005042522A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Astrazeneca Uk Limited Process for the manufacture of the calcium salt of rosuvatatin (e)-7-`4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-`methyl (methylsulfonyl) amino ! pyrimidin -5-yl ! (3r, 5s) -3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid and crystalline intermediates thereof
WO2008044243A2 (en) * 2006-10-09 2008-04-17 Manne Satyanarayana Reddy Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2010077062A2 (en) * 2008-12-29 2010-07-08 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Preparation method of statin compound and benzothiazolyl sulfone compound used therein
KR20100087931A (ko) * 2009-01-29 2010-08-06 (주)유케이케미팜 로슈바스타틴의 전구체 및 그의 제조 방법
WO2010140765A2 (ko) * 2009-06-05 2010-12-09 주식회사 종근당 로수바스타틴의 신규한 제조방법, 이 제조에 유용한 중간체 화합물 및 그의 제조방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
蔡正艳，等: "HMG-CoA还原酶抑制剂的合成（上）（下）", 《中国医药工业杂志》, vol. 35, no. 1011, 31 December 2004 (2004-12-31) *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513232A (zh) * 2015-01-08 2015-04-15 苏州莱克施德药业有限公司 罗舒伐他汀乙酯的制备工艺
CN106588763A (zh) * 2016-10-09 2017-04-26 江南大学 一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法
CN111518034A (zh) * 2019-10-21 2020-08-11 山东理工职业学院 他汀类化合物及其中间体的制备方法
CN112028881A (zh) * 2020-09-02 2020-12-04 能特科技有限公司 一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体r-1的合成方法
CN112028881B (zh) * 2020-09-02 2023-08-15 能特科技有限公司 一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体r-1的合成方法
CN113754650A (zh) * 2021-08-06 2021-12-07 湖北宇阳药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法
CN113754650B (zh) * 2021-08-06 2023-10-20 湖北宇阳药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法

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