CN111333579A - 一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物的制备和应用 - Google Patents

一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物的制备和应用 Download PDF

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郑丹丹
钱程
陈佳
张燕
施磊
张海军
倪亚丹
高磊
李金峰
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    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及一种含4‑氯‑1‑甲基‑3‑取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物(I)的制备和应用。通过取代的丙烯酸酯与4‑氯‑1‑甲基‑3‑取代基吡唑甲胺化合物缩合得到。所述一种含4‑氯‑1‑甲基‑3‑取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物对肿瘤细胞HepG2显示出优良抑制活性,该化合物可用于制备抗肿瘤细胞药物。

Description

一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物的 制备和应用
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物的制备和应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的重要疾病,目前,癌症的发病率逐年呈上升趋势。因此,寻找与发现有效的抗癌药物和治疗方法是医学界的研究的热门课题。
氰基丙烯酸酯衍生物是重要的一类化合物,近年来有文献报道某些氰基丙烯酸酯衍生物对肿瘤细胞表现出优异的抑制活性。
取代吡唑环是含氮杂环家族中的重要一员,取代吡唑基化合物在制药工业领域具有广泛的应用,如镇痛药安替比林等。
因此,为了从氰基丙烯酸酯化合物中寻找具有优良抗肿瘤作用的药物,有机地将取代吡唑基团与氰基丙烯酸酯片段连接在一起。本发明公开了一类具有药用价值的一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供对肿瘤细胞呈现良好防治效果的一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤细胞药物方面的用途。
为解决上述技术问题,本发明提供一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物,其具有通式I结构,
Figure BDA0002456154140000011
优选地,一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物,具有如下结构:
Figure BDA0002456154140000021
本发明提供上述一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物的制备方法,其特征在于包括以下的反应步骤:
将中间体Ⅱ、中间体Ⅲ溶于一定量的有机溶剂,反应一段时间后,停止反应,蒸出溶剂后,所得粗品通过硅胶柱层析分离得到目标物,
Figure BDA0002456154140000022
优选地,一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物的制备方法,包括以下的反应步骤:
Figure BDA0002456154140000023
Figure BDA0002456154140000031
其中,中间体II参照文献(J.Agric.Food Chem.2003,51,5030)的方法合成,中间体III参照文献(Chin.J.Org.Chem.2015,35,2399)的方法合成。
通式I化合物对HepG2肿瘤细胞呈现出优良的抑制作用。
本发明公开的一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物对肿瘤细胞HepG2显示出优良的防治作用,因此可用于制备抗肿瘤细胞药物。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步了解,下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则。
实施例1:
Figure BDA0002456154140000032
在一反应瓶中,室温条件下加入2mmol中间体Ⅱa、2mmol中间体Ⅲa及30mL乙醇,然后升温至回流,反应8小时。停止反应,将反应液浓缩至干,所得残余物通过硅胶柱层析分离得到化合物Ia;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.18(s,1H,NH),4.79(d,J=5.6Hz,2H,CH2),4.29(t,J=5.0Hz,2H,CH2),3.82(s,3H,N-CH3),3.69(t,J=5.0Hz,2H,CH2),3.57(q,J=6.9Hz,2H,CH2),2.71(s,3H,SCH3),2.62(q,J=7.6Hz,2H,CH2),1.16~1.25(m,6H,2×CH3).
实施例2:
Figure BDA0002456154140000041
在一反应瓶中,室温条件下加入4mmol中间体Ⅱb、5mmol中间体Ⅲb及35mL三氯甲烷,然后升温回流反应13小时。停止反应,将反应液浓缩至干,所得残余物通过硅胶柱层析分离得到化合物Ib;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.22(s,1H,NH),7.82(d,J=8.8Hz,2H,Ar-H),7.40(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),6.94~6.98(m,2H,Ar-H),6.84~6.87(m,2H,Ar-H),4.87(d,J=5.2Hz,2H,CH2),4.48(t,J=5.0Hz,2H,CH2),4.18(t,J=4.8Hz,2H,CH2),3.93(s,3H,N-CH3),2.74(s,3H,SCH3).
实施例3:
样品对肿瘤细胞的活性筛选
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)测定了化合物对人肝癌细胞HepG2体外抗肿瘤活性。5-氟尿嘧啶(5-FU)选作阳性对照药。取处于指数生长期的人癌细胞HepG2制成1×104个细胞/mL的细胞悬液,接种于96孔板中,在37℃、5%CO2培养箱中培养24h。将所合成化合物的供试液(10μL)加入测试孔中,每个浓度设5个平行孔,并使用等量二甲基亚砜作为空白对照,在5%CO2培养箱中培养72h后,弃去上清液,每孔加MTT(2mg/mL in PBS)20μL,培养4h后,吸弃培养基,每孔加入150μL二甲基亚砜,在振动器振荡10min溶解形成的蓝紫色沉淀,再用酶标仪在490nm波长测定OD值,计算细胞抑制率。细胞抑制率=(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100%。以简化概率单位法计算出化合物的IC50值。
表1.化合物Ia-Ib的抗肿瘤活性数据(IC50,μmol/L)
化合物 HepG2
Ia 35.67
Ib 30.29
5-FU 37.80
抗肿瘤活性测试结果(表1)表明,目标化合物Ia-Ib对人肝癌细胞HepG2均有较好的防治效果,目标化合物Ia-Ib对人肝癌细胞HepG2的抗肿瘤效果要高于阳性对照药5-FU。试验数据显示,将4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑活性片段与氰基丙烯酸酯骨架结合在一起,得到的化合物对肿瘤细胞HepG2表现出较为明显的防治作用。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实例的限制,上述实例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (3)

1.一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物I,其特征在于结构为:
Figure FDA0002456154130000011
2.如权利要求1所述的一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物I的制备方法,其特征在于方法如下:
Figure FDA0002456154130000012
3.如权利要求1所述的一种含4-氯-1-甲基-3-取代基吡唑的氰基丙烯酸酯衍生物I在抗肿瘤细胞等方面的用途,其特征在于:如权利要求1所述的化合物I对肿瘤细胞HepG2表现出较好的抑制活性。
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CN101817799A (zh) * 2009-02-26 2010-09-01 南开大学 氰基丙烯酸酯类化合物及在农药和医药上的应用
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