CN111867642A - 骨传导纤维、包括这种骨传导纤维的医疗植入物以及制作方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种高强度聚烯烃复合纤维，所述纤维的纤维主体包括由以下成分构成的组合物：聚烯烃；1‑30质量％的粒径D50为0.01‑10μm的生物陶瓷颗粒；至多0.05质量％的残留纺丝溶剂；以及可选的0‑3质量％的其他添加剂；并且其中a)‑d)之和为100质量％；并且所述纤维具有暴露于其表面处的生物陶瓷颗粒并显示出生物活性。基于其中混合有生物陶瓷颗粒的聚烯烃的组合物的复合纤维通过如AFM和XPS的技术显示出颗粒暴露在纤维表面处，尽管显然仅相对少量的生物陶瓷颗粒暴露在纤维表面处，但这似乎足以与其环境有效相互作用并刺激正生物反应，如通过体外细胞研究所展示的。本公开还涉及经由凝胶纺丝工艺制作高强度复合纤维的方法、包括所述生物活性复合纤维的纤维物品。另外的实施方式涉及这些纤维物品作为医疗植入物的组成部分或作为医疗植入物的用途，尤其是作为用于修复骨折或撕裂的韧带或腱的永久高强度矫形植入物的用途。其他实施方式包括包含所述纤维物品的医疗设备或植入物。

Description

骨传导纤维、包括这种骨传导纤维的医疗植入物以及制作 方法

技术领域

所公开的发明涉及显示出生物活性，特别是骨传导特性的聚烯烃纤维，并且这些纤维适合用于医疗植入物中；如高强度超高分子量聚乙烯纤维，在其表面具有生物活性无机颗粒(如磷酸钙)，以促进植入后在纤维或包括这种纤维的物品上的骨骼生长。本发明还涉及制作这种骨传导纤维的方法以及医疗植入物，如柔性组织锚、骨固定设备以及用于骨再生的基于纺织品的支架，这些植入物包括所述纤维。

背景技术

纤维物品，如由合成聚合物所纺成的纤维或细丝制成的编织缆线或针织和织造的纺织结构，已被广泛用作医疗设备的组成部分，诸如外科缝合线和缆线、人工韧带和腱、疝补片以及柔性组织锚(flexible tissue anchor)。

在矫形外科中使用的组织锚是一种可植入的医疗设备，该医疗设备例如应用于将软组织(如腱)重新附着到骨骼或将人工腱附着到骨骼；如在肩关节不稳定修复或膝关节韧带重建中，如前交叉韧带(ACL)重建。到骨骼的附着通常通过如下来获得：将锚***在骨骼中钻出的孔(也称为凿孔或隧道)中并经由附接至锚的缝合线连接至软组织。组织锚可以是刚性的和非柔性的，如由金属或生物相容性聚合物模制的实心螺钉或塞。这些刚性锚的缺点在于，需要在骨骼中形成相对较大的孔。可选地，应用柔性锚，诸如包括由生物相容性聚合物纺制的纤维的纤维制品，这些锚具有以下优点：在提供至少类似的强度的同时，它们通常需要明显更小的骨隧道。

在US8562647B2中，描述了一种柔性锚，其包括：纤维主体或套管，该纤维主体或套管限定了缝合结构穿过并连接到的通道；至少一个自锁可调节环；以及腿部。在***到骨骼中的孔中之后，通过经由拉动所连接的缝合线的端部对可调节环施加张力来改变柔性锚的形状，从而形成锚固质量。缝合结构和纤维套管通常通过编织多股不可吸收的生物相容性聚合物纤维来制成；如聚酯，更具体地说是聚对苯二甲酸乙二酯(PET)聚合物或共聚物。这种基于纤维的柔性组织锚在本领域中通常被称为“软锚”或“全缝合锚”(ASA)。

WO2017/133903公开了一种可植入的纺织缝合锚，其包括具有多个孔眼的编织的可折叠构件和附接到其的至少一条线，该线被引导穿过孔眼，使得通过拉动至少一条线，该构件折叠并横向地扩展。构件和线由多股生物相容性纤维(如超高分子量聚乙烯(UHMWPE))编织而成。

UHMWPE是一种合成聚合物，其显示出良好的生物相容性以及高生物稳定性或生物惰性，并且已经在相当长的一段时间内用于生物医疗设备，如用于膝关节或髋关节修复手术的关节假体。已知未改性的基于烯烃的聚合物(如UHMWPE)具有用于成骨细胞和成纤维细胞的细胞附着和增殖的不利表面特性，并且这种聚烯烃未固有地结合到骨骼(这例如对于髋关节的股骨头来说是不期望的)。这通常归因于聚烯烃(如聚乙烯)的化学惰性以及非极性质或疏水性质。

由UHMWPE制成的纤维，特别是经由所谓的凝胶纺丝工艺制成的这种纤维，通常显示出非常高的强度特性、良好的耐久性以及低摩擦；这使得它们成为合适的不可生物降解的材料，用于制作用于生物医疗应用(如缝合线以及人工腱和韧带)中的低轮廓纤维结构(low profile fiber construction)。

包括未改性的UHMWPE纤维的矫形植入物(如ASA)在植入后将很容易被纤维组织包裹，这是因为在它们被植入的骨隧道中的异物响应。在宿主骨与植入物之间没有牢固的结合的情况下，不断变化的负载和/或植入物的微移动可能会导致植入物不稳定和松弛、骨隧道变宽以及囊肿形成(参见例如Pfeiffer等人，DOI:10.1016/j.jse.2013.12.036)。这种不充分的结合阻碍了UHMWPE纤维在骨锚固应用中的实际使用。

从生物学的角度来看，用于重建手术的理想材料是自体骨或组织，因为它具有生物相容性、骨传导性、骨诱导性和非免疫原性。然而，采集足够数量的组织或骨材料的局限性以及多次手术的缺点使得“理想”材料远非许多外科手术的理想选择。一种替代方法是使用同种异体或异种骨衍生的移植物，但这种材料可能会诱发疾病转移、高免疫原性响应或显示出不可靠的降解行为。因此，合成植入物材料或生物材料(如金属、陶瓷、聚合物和组合物)在临床应用中越来越多地使用。几种生物活性材料(例如，骨填充物和骨移植物替代物)已被临床应用了很多年，因为它们不会不被发现地被宿主进行异物包裹，而是由于它们的反应性的仿生表面而直接与骨骼结合。这种骨传导材料允许天然骨组织结合并在材料表面上生长，这导致骨整合；即植入物在骨骼中机械锚固。这种生物活性材料的示例包括磷酸钙，如羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(bTCP)以及称为生物玻璃的混合无机氧化物。这些生物活性陶瓷的临床用途由于其低强度和脆性而通常限于骨空隙填充物，而不是承重的骨替代物。

多数合成聚合物本身不是生物活性的而是生物惰性的，因此在植入时不与骨骼结合，而是通常被纤维组织包裹。为了克服矫形使用中的这一缺点，聚合物和生物活性材料的复合物(即“生物复合物”)已显示出潜在地结合了生物活性材料的期望生物效应以及聚合物的固有优点，包括良好的材料力学、通过改变组成和添加另外化合物来定制特性的选项、以及设计、加工和成形的自由度。

可以通过机械混合聚合物和陶瓷颗粒来制作作为生物活性材料的聚合物-陶瓷复合物，这通常产生聚合物连续基体，其中分散有生物活性陶瓷(也称为生物陶瓷)颗粒。混合可以通过在聚合物的熔融状态下加工来进行，但是也可以在溶液或分散液中进行，以降低加工温度。然而，由复合材料纺制纤维通常会受到微粒负载量的阻碍，例如导致纺丝过程中的不稳定性和频繁的断裂。这种复合物的其他缺点可能包括本体特性的不期望的变化。将陶瓷颗粒并入到聚合物中例如可能引起聚合物降解或阻碍分子取向和结晶，这通常导致较低的机械强度。另外，颗粒分散在整个聚合物中可能导致陶瓷颗粒被复合物中的聚合物完全覆盖；颗粒在植入后不可用于与组织或液体相互作用。

Davison等人研究了聚合物对分散在聚合物基体中的生物陶瓷颗粒的表面暴露和骨传导性的影响DOI:10.1016/j.actbio.2012.04.007)。在该出版物中表明，当将生物陶瓷颗粒包埋并完全包裹在需要很长时间才能在体内和体外溶解的聚合物基体中时，这些颗粒在骨缺损模型中没有显示出骨传导性，而是将被纤维组织形成包裹。相反，使用容易溶解或降解的聚合物组合物促进了骨形成和骨结合；这被解释为生物陶瓷颗粒及时暴露于生理环境。

由于这些原因，在过去的几十年中已经广泛地研究了经由聚合物制品或纤维的表面改性来制作骨传导植入物。Dorozhkin(DOI:10.1016/j.msec.2015.05.033)在2015年审查了近1000篇出版物，这些出版物涉及在植入物材料上涂敷磷酸钙(CaPO₄)沉积物的方法。结论是，尽管人们通常认为CaPO₄改性可以改善骨传导，但仍需要进一步的研究来更好地了解对覆膜植入物表面的骨骼响应。

在2015年，Li等人发表了关于PET人工韧带上的各种生物医疗涂层的出版物的报告(DOI:10.1002/jbm.a.35218)，并得出结论：PET上的几种涂层，例如包括羟基磷灰石的涂层，可以提高生物活性，但也显示出一些限制；包括生物陶瓷颗粒的团聚和与PET基材的附着力差。Li等人进一步得出结论：缺乏关键因素的完整表征，并且需要进一步研究来增强覆膜移植物的骨整合和生物力学特性。

文献JP6339521A2和JP6339522A2描述了通过以下方式进行的由生物惰性材料(如UHMWPE)制成的纤维的表面改性：首先涂敷熔点低于纤维材料本身的低密度聚乙烯(LDPE)涂层，对该LDPE层进行热软化，然后喷涂生物陶瓷颗粒。随后应用对所得表面的等离子体或化学蚀刻，以从包埋有颗粒的涂层部分地去除聚合物，以便使颗粒暴露于其环境。

出版物US2011/0022085描述了使用生物矿化过程将可生物降解的矿物层引入到优选由可生物降解的聚合物制成的缝合材料上。在这种方法中，首先用羧酸阴离子对材料表面进行功能化，羧酸阴离子在随后的模拟体液(SBF)中的多日温育期间充当富含钙和磷酸盐的矿物层的成核位点，然后暴露于生物物质中。所得的生物活性缝合材料可以用作组织愈合和再生的载体。这种矿化过程可能难以在商业规模上使用，并且形成的相对较厚的矿物层可能易于机械分层和破坏，具有微粒诱发的炎症的风险。

在US2016/0287242A1中描述了一种全缝合锚，该锚包括缝合线和由非织造电纺纤维组成的管状套管。纤维可以由多种可降解和不可降解的聚合物制成，并且可以包括改性剂、生物剂或抗微生物剂。优选地，纤维的直径为0.1-10μm，以促进细胞附着和组织向内生长，并增加锚在使用中的稳定性。建议改性剂可以包括生物陶瓷颗粒以提供骨传导性，但是未描述这种组合物或锚。

出版物US2015/0018878A1描述了用于制作软缝合锚的组合物，其包括(优选为可吸收的)聚合物和至多70体积％的粒径(D50)小于100μm的生物陶瓷颗粒。更具体地，通过熔融共混来制作可生物降解的聚合物(如聚(4-羟基丁酸酯))和作为可吸收生物陶瓷的尺寸为20μm的b-TCP颗粒的组合物，并挤成纤维中以便制作套管或带作为缝合锚。可选地，可以模制为具有与锥体配合的锥度的柔性套环形式的两件式锚，通过该锚使缝合线成环。尽管改善的骨整合被陈述为是一个目标，但未提供任何公开的组合物或锚的表面特性或生物活性的信息。

US2016/0144066A1描述了一种通过以下方式来在护理时制备生物活性全缝合锚的方法：将基于纤维的锚浸入患者的生理液体(如血液)中，然后通过将润湿的锚在生物陶瓷颗粒中滚动或浸入生物陶瓷颗粒中来施加生物活性材料；在手术时制作生物活性设备。优选地，施加5-500μm的生物活性玻璃颗粒。这种制作生物陶瓷涂层的方法可能会遭受高度可变性和与锚的不良颗粒结合，因为浸涂过程是在手术期间进行的，并且所施加的陶瓷颗粒在锚上的分布可能不良。Li等人在上述报告中作为缺点提到了这种可变性和低生物陶瓷均匀性。此外，该方法需要在手术之前或期间进行操纵，伴随有在手术室中进行湿操纵的感染风险。另外，生物陶瓷颗粒将仅通过与体液的相互作用而结合至纤维锚，这可能会阻碍植入物稳定性的改善。

发明内容

尽管有与制作基于纤维的物品(显示出用于医疗植入物中的骨传导特性)的方法有关的许多出版物(包括上述引用文献)，但仍需要具有允许在植入后进行骨整合的生物活性表面的聚合物纤维，诸如高强度聚烯烃纤维，同时保留在其预期的医疗应用中起作用所需的机械特性。本公开的目的是提供这种纤维、包括这种纤维的医疗植入物以及制作这种纤维的方法。

如以下在本文中描述且如在权利要求书中特征化的实施方式提供了这种聚烯烃纤维，这些聚烯烃纤维具有在植入后允许骨整合的表面。

根据本发明的实施方式，纤维是高强度复合纤维，该纤维

·具有纤维主体，纤维主体包括由以下成分构成的组合物：

a)聚烯烃；

b)1-30质量％的粒径D50为0.01-10μm的生物陶瓷颗粒；

c)至多0.05质量％的残留纺丝溶剂；以及

d)0-3质量％的其他添加剂；

其中，a)-d)之和为100质量％；并且

·具有暴露于其表面处的生物陶瓷颗粒并显示出生物活性。

令人惊讶地发现，基于其中混合有生物陶瓷颗粒的聚烯烃的组合物的本发明的复合纤维显示出：通过如原子力显微镜(AFM)和X射线光电子能谱(XPS)的技术，颗粒暴露于纤维表面处，而无需如蚀刻步骤的附加表面处理。尽管如由凝胶纺丝过程直接产生的，在复合纤维的纤维表面处仅可以暴露相对少量的生物陶瓷颗粒，但该量似乎足以与其环境有效相互作用并刺激正生物反应，如通过体外细胞研究展示的。观察到的生物活性被认为是体内骨传导性的正指标。

本公开还涉及一种经由凝胶纺丝工艺制作生物活性高强度复合纤维的方法，更具体地，它描述了一种制作高强度UHMWPE复合纤维的方法，包括以下步骤：

ο制备纺丝混合物，其包括：

·特性粘度(IV)在5dL/g至40dL/g之间的UHMWPE；

·在分散在十氢化萘中时粒径D50为0.01-10μm的生物陶瓷颗粒；

·可选的其他添加剂；以及

·纺丝溶剂；

ο通过多孔模板对纺丝混合物进行纺丝，以形成含溶剂的复合纤维；

ο在至少一个拉伸步骤中拉伸含溶剂的复合纤维；以及

ο在拉伸含溶剂的复合纤维之前、期间或之后，从所述纤维至少部分地去除纺丝溶剂，以获得高强度的UHMWPE复合纤维，该复合纤维具有暴露于其表面处的生物陶瓷颗粒并显示出生物活性。

鉴于现有技术的公开内容和教导，令人惊讶地发现，由该工艺产生的复合纤维具有一定量的暴露在纤维表面处的生物陶瓷颗粒，并且这种纤维显示出与其环境相互作用的生物活性，如在体外细胞研究中指示的，不需要如蚀刻步骤的后处理步骤来暴露生物陶瓷颗粒和通过至少部分地去除覆盖颗粒的聚合物来引起生物活性。

由于这些生物活性复合纤维还具有较高的机械强度，因此它们非常适合用于期望与骨骼良好结合的医疗植入物中。因此，本发明的其他实施方式涉及包括本公开的生物活性复合纤维的纤维制品，这些制品显示出骨传导特性。

另外的实施方式涉及这些纤维制品作为医疗植入物的组成部分或医疗植入物的用途，尤其是作为用于修复骨折或撕裂的韧带或腱的永久高强度矫形植入物的用途。其实施例包括在柔性组织锚、如ACL环的皮质固定设备、高强度矫形缝合线、环扎缆线、合成腱和韧带移植物、以及椎间间隔物或椎间盘假体中的用途。其他实施方式包括包含所述纤维制品的医疗设备或植入物。

附图说明

图1A至图1C示出了包含10质量％、15质量％和20质量％的HA的复合纤维的SEM显微照片。

图2A和图2B示出了包含20质量％的HA/bTCP混合物的复合纤维的SEM显微照片

图3示出了具有0质量％和20质量％的生物陶瓷颗粒的纤维的FTIR光谱。

图4A、图4B、图5A以及图5B分别示出了在等离子体蚀刻前后具有15质量％的HA的复合纤维的SEM和AFM图像。

图6示出了具有10质量％、15质量％和20质量％的HA颗粒的纤维的XPS结果。

图7A至图7C示出了在暴露于茜素红以及等离子体蚀刻的效果之后由具有0和15质量％的生物陶瓷颗粒的纤维制成的针织结构的照片。

图8A和图8B示意性地描绘了不同样品在28天后的细胞活力研究(普雷斯托(Presto)蓝测定)以及ALP测定的结果。

图9A至图9F示出了用hMSC培养28天的纤维样品的SEM图像。

图10表示用hMSC培养28天后由具有15质量％的HA的纤维制成并经等离子体蚀刻的针织物的纤维表面的SEM-EDX图像。

图11表示用hMSC培养28天后由无载纤维制成的针织物的纤维表面的SEM-EDX图像。

图12示出了在等离子体蚀刻和用hMSC培养28天后的载有15质量％HA的复合纤维的一些元素的SEM-EDX图像。

具体实施方式

在本公开的上下文内，纤维是指长度尺寸远大于其宽度和厚度的横向尺寸的细长体。纤维可以是具有不同横截面形状的长连续线，如丝带、带或细丝。纤维也可以具有不连续的长度，例如通过将连续的纤维切成一定长度而制成；在本领域中通常称为短纤维。纤维是指多个这种元素中的一种或多种，如多根细丝。细丝被理解为是具有大致圆形或长方形横截面的(单)细线，其直径通常小于50μm，并且通常通过纺丝工艺制成。(复丝)纱线包括多根细丝，如至少5根细丝，并且这些细丝可以加捻。如用遵循ASTM D885M的方法确定的，高强度纤维的拉伸强度或韧性为至少15cN/dtex。

纤维结构或纤维制品是包括纤维或基本上由纤维构成的制品，该制品通过交织至少一股且通常多股而制成，其中每股包含至少一根纤维或纱线。纤维制品的示例包括针织、编织、织造结构和非织造结构；如用于生物医疗应用的缝合线、缆线、带、纺织品或织物。

本文中的生物相容性材料或化合物是指该物质通过在与活组织接触时不产生毒性、伤害性或免疫响应而是生物相容的。可生物降解是指材料易于通过生物手段(诸如通过酶促作用)化学降解或分解为较简单的组分。生物稳定的材料不会通过生物手段进行生物降解。生物活性是材料由于其(反应性)表面特性而在材料与细胞、体液或组织的界面处引发特定生物响应的能力。

在骨传导性的情况下，生物活性导致骨组织生长到植入物或移植物的表面上或多孔结构中。骨整合是指在植入物与骨组织之间形成直接界面，而没有介入软组织，并且不导致植入物的机械锚固，即骨传导植入物的功能结果。成骨是骨组织的形成或骨骼的发育，而骨诱导是指刺激成骨的行为或过程。

尽管该描述总体与柔性组织锚及其在腱和韧带重建中的使用有关并且用其图示，但是应当理解，本文公开的复合纤维、纤维物品和方法也可以适用于其他基于纤维的设备和骨整合起作用的有关外科手术，诸如骨折修复和脊柱应用。

在本发明的一个实施方式中，提供了根据权利要求1的高强度复合纤维，该纤维适合用于医疗植入物中。更具体地，本发明提供了高强度聚烯烃复合纤维，该纤维的纤维主体包括由以下成分构成的组合物：

a)聚烯烃；

b)1-30质量％的粒径D50为0.01-10μm的生物陶瓷颗粒；

c)至多0.05质量％的残留纺丝溶剂；以及

d)可选的0-3质量％的其他添加剂；

其中，a)-d)之和为100质量％；

并且，该纤维具有暴露于其表面处的生物陶瓷颗粒并显示出生物活性。

在实施方式中，高强度聚烯烃纤维具有包含聚烯烃作为其主要成分的纤维主体。用于这种纤维的合适的聚烯烃聚合物是聚乙烯和聚丙烯聚合物和共聚物。优选地，该组合物包括一种或多种聚乙烯或聚丙烯，作为聚烯烃，它们是包括至多5摩尔％的共聚单体的基本上线性的聚合物，并且可选地具有高摩尔质量；以导致纤维具有高结晶度和良好的机械特性。

在另外的实施方式中，高强度聚烯烃纤维具有基于超高分子量聚乙烯(UHMWPE)作为聚烯烃的组合物的纤维主体。由UHMWPE组合物制成的这种纤维通常经由如后在本文中描述的所谓的凝胶纺丝工艺来生产，因为这种聚合物的非常高的粘度严重阻碍了例如经由熔融纺丝途径来制作纤维。UHMWPE在本文中应被理解为特性粘度(IV)为至少5dL/g，如5至40dL/g之间的聚乙烯，该特性粘度在135℃下十氢化萘的溶液中测量。特性粘度是摩尔质量(也通常称为分子量，在本文中可与摩尔质量互换使用)的量度，该量度可以比如Mn和Mw的实际摩尔质量参数更容易确定。IV与Mw之间存在各种经验关系，这种关系通常取决于如摩尔质量分布的因素。基于方程式Mw＝5.37*10⁴[IV]^1.37，8dL/g的IV将对应于约930kDa的Mw，参见EP0504954A1。优选地，UHMWPE的IV为至少6、7或8dL/g。优选地，IV为至多30dL/g、25dL/g、20dL/g、18dL/g、16dL/g甚至至多14dL/g，以在高机械特性与易于加工之间达到平衡。通常，关于纤维中的UHMWPE聚合物测量的IV可能比在纤维的纺制中使用的聚合物的IV稍低。在制作过程中，如更进一步描述的凝胶纺丝方法一样，UHMWPE可能会受到热、机械和化学降解的组合作用，这导致链断裂、摩尔质量降低和/或不同的摩尔质量分布。

在本发明的实施方式中，UHMWPE可以是线性或支化聚合物，线性聚乙烯是优选的。线性聚乙烯在本文中应被理解为是指每100个碳原子少于1个侧链并且优选每300个碳原子少于1个侧链的聚乙烯；侧链或分支通常包含至少10个碳原子。线性聚乙烯还可以包含至多5摩尔％的一种或多种可与乙烯共聚的其他烯烃，例如，C3-C12烯烃，如丙烯、1-丁烯、1-戊烯、4-甲基戊烯、1-己烯和/或1-辛烯。UHMWPE中的侧链和共聚单体可以通过FTIR方法适当地测量。组合物中的UHMWPE可以是单一聚合级，也可以是例如在摩尔质量(分布)和/或侧链或共聚单体的类型和数量上不同等级的聚乙烯的混合物。

高强度聚烯烃复合纤维的纤维主体包括包含1-30质量％的生物陶瓷颗粒的组合物。在本发明的实施方式中，适用于所述组合物的生物活性陶瓷颗粒包括显示出直接结合至活骨的能力的所有无机材料，该结合例如通过借助颗粒表面与周围的体液或组织的化学反应形成生物活性的骨状磷灰石来进行。合适材料的示例包括各种钙盐，包括磷酸盐和所谓的生物活性玻璃(例如，商业上称为生物玻璃

)。Barrere等人在Int.J.Nanomedicine2006:1(3),317-332中描述了各种合适类型的磷酸钙，如无水磷酸氢钙(CaHPO₄；DCPA)、二水磷酸氢钙(CaHPO₄.2H₂O；DCPD)、磷酸八钙(Ca₈(HPO₄)₂.5H₂O；OCP)、磷酸三钙(Ca₃(PO4)₂；TCP)和羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂；HA)。陶瓷颗粒除其主要成分外还可以包括少量或痕量的其他(无机)元素或离子，如Na、Mg、Fe、Zn、Ti、Ag、Cu或-SO₄或-CO₃，这可提高颗粒的比特性。也被用作商标的生物活性玻璃或生物玻璃是指具有可与组织相容的表面反应性玻璃膜的混合无机氧化物；并且可用作某些类型的医疗和牙科植入物的表面涂层。例如，生物

45S5级被指示为由45质量％SiO₂、24.5质量％CaO、24.5质量％Na₂O和6.0质量％P₂O₅组成的玻璃。这种材料中高的钙磷比将促进磷灰石晶体的形成；钙和硅离子可以充当结晶核。玻璃是非晶态无定形固体，通常由硅基材料与少量其他无机元素组成。应当注意，无机组合物的化学组成在本领域中通常表达为组合物中存在的无机元素的氧化物的对应量。

在其他实施方式中，组合物可以包含不同类型的生物陶瓷颗粒的混合物；如HA和TCP的某些混合物。例如，已知HA在体内比TCP更慢地降解，并且载有HA和更易溶解的TCP的混合物的纤维可能刺激更有力的成骨反应。发明人在不希望受任何理论束缚的情况下假设：这种快速吸收(fast resorbing)和慢速吸收生物陶瓷相的组合对于早期成骨和长期骨整合都是有用的。组合物可以包含质量比为90/10至10/90的HA和TCP的混合物，优选为质量比为85/15至50/50的HA/TCP的混合物。在另外的实施方式中，组合物可以包含包括甚至更快吸收的生物陶瓷(诸如生物活性玻璃)的混合物，如质量比为90/10至10/90的HA/生物玻璃混合物，优选为质量比为85/15至50/50的这种混合物。

在实施方式中，高强度聚烯烃复合纤维的纤维主体包括包含生物活性陶瓷颗粒的组合物，该生物活性陶瓷颗粒的粒径D50在0.01-10μm的范围内。颗粒可以具有各种不同的形状和/或横截面，如基本为球形或圆形、细长形或长方形、甚至更各向异性的形状，诸如针状颗粒。在某些实施方式中，所施加的颗粒是基本上球形的、椭圆形的或立方体的，具有至多5、4、3或2的纵横比。细长颗粒的纵横比是沿着长轴的长度(即平均长度(L))和垂直于长轴的横截面的直径(即颗粒的平均直径(D))之间的比率，对于球形颗粒为1。平均直径和纵横比可以通过使用本领域已知的任何方法来确定，比如SEM照片。为了测量直径，可以制作散布在表面上的颗粒的SEM照片，并在100个随机选择的位置测量直径，然后计算算术平均值。

可以利用SEM或光学显微镜或(激光)光衍射技术来测量颗粒的粒径和粒径分布。在本公开中，将利用根据ISO 13320:2009的光衍射(例如用Malvern Mastersizer)对生物陶瓷颗粒在十氢化萘中的分散体测量的D50值定义为生物陶瓷颗粒的粒径。颗粒的十氢化萘分散体也可以用于制作纤维的过程中。考虑到在十氢化萘分散体中的粒径与由供应商提供的干燥颗粒的粒径信息之间观察到的差异，得出结论：分散体中存在一定程度的(初级)颗粒聚集，这些聚集体在纺丝过程期间可能会被剪切力部分破坏。在所进行的实验中，未发现粒径特别重要。文献表明：较大的颗粒可以更有效地与体液和细胞相互作用，但是较大的颗粒可能会对细纤维的机械特性产生负面影响；由此，纤维优选包含小于10μm的生物陶瓷颗粒或聚集体。在其他实施方式中，纤维的纤维主体包含尺寸为至少10nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm或500nm的生物陶瓷颗粒。在另外的实施方式中，纤维主体包含尺寸为至多8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或至多1μm的生物陶瓷颗粒。

高强度聚烯烃复合纤维的纤维主体包括包含1-30质量％的生物陶瓷颗粒的组合物。尽管现有技术表明大量的生物陶瓷颗粒将更有效地诱导复合材料的生物活性和/或骨传导性，但是现在发现包含相对少量的生物陶瓷颗粒的本发明的纤维显示出明显的生物活性。在优选的实施方式中，复合纤维的纤维主体组合物包含至多25质量％、22质量％、20质量％、18质量％、16质量％、14质量％、12质量％甚至至多10质量％且至少2质量％、3质量％、4质量％或5质量％的生物陶瓷颗粒，以产生纤维，这些纤维显示出生物活性和机械特性(如韧性)的有利组合。

高强度聚烯烃复合纤维的纤维主体包括包含至多0.05质量％的残留纺丝溶剂的组合物；该纺丝溶剂在凝胶纺丝工艺中用于制作纤维。凝胶纺丝是一种特殊形式的溶液纺丝，通常应用于不能或很难熔融纺成纤维的聚合物。在该工艺中，制备聚合物溶液并将其纺成细丝，该溶液细丝在冷却时固化成含溶剂的凝胶，然后进行进一步加工；也参见下文。在纺丝工艺的其他步骤期间，也可以使用有机溶剂，例如作为添加剂或纺丝油剂(spinfinish)。特别是对于医疗应用，如纤维在医疗植入物中的使用，重要的是将用于制作纤维的有机溶剂或纺丝溶剂减少到它在使用期间将不具有负面影响的这种水平。在实施方式中，复合纤维的纤维主体组合物包含小于400ppm、300ppm、200ppm或100ppm的纺丝溶剂、甚至小于60ppm的残余纺丝溶剂。

高强度聚烯烃复合纤维的纤维主体包括可以进一步包含至多3质量％或至多2质量％或1质量％的其他添加剂的组合物；该添加剂如用于改善纤维纺丝或纤维加工或用于影响纤维某些特性的常规添加剂。这种添加剂的示例包括抗静电剂、抗氧化剂、稳定剂、着色剂、润滑剂等，这些添加剂优选被选择为生物相容的，并且被允许作为植入物(的一部分)

用于纤维的目标使用。

在其他实施方式中，高强度聚烯烃复合纤维的纤维主体包括如上定义的组合物，并且该纤维主体可以可选地被提供有如纺丝油剂的其他组分，该纺丝油剂通常在纺丝期间施加到纤维表面，以平滑进一步的加工步骤，如拉伸、缠绕成包、或稍后将纤维转变成纤维制品。纤维主体还可以被提供有相对少量的具有生物或医疗功能的组分，如抗微生物剂。优选地，高强度聚烯烃复合纤维的纤维主体基本上由如上定义的组合物构成或由其构成，因为任何另外组分都可能增加如植入物的医疗应用中的并发症风险。

在本发明的实施方式中，复合纤维的横截面尺寸可以广泛变化；纤维可以是本身可以进一步加工的典型单丝，或者可以是如复丝纱线中的细丝。优选地，纤维是相对细的线或细丝，其纤维直径为至多50μm或至多30μm、25μm、20μm、15μm、12μm或10μm，并且为至少5μm或6μm。细丝可以是有利的，因为它们是柔性的并且具有相对较大的在植入后可以与体液和/或组织接触并相互作用的表面，例如以在纤维缝合锚中使用时促进骨整合。

在实施方式中，复合纤维是复丝纱线。通常，这种纱线可以具有广泛变化的线密度或纤度。出于实践原因，这种纱线的纤度可以为10至2000dtex。单位dtex或分特通常在纤维工业中使用，如相关的单位旦尼尔，指股、纤维或纱线的线密度；其中1dtex为每10000米1克的股。本发明的纤维具有高强度、低纤度的纱线使得能够制作用作例如具有较低轮廓的缝合线或缝合锚的纤维结构，如缆线。优选地，纱线的纤度为至多1500dtex、1000dtex、800dtex、600dtex、500dtex、400dtex或300dtex，并且为至少15dtex、20dtex或25dtex。

本发明还涉及制作本文定义的高强度聚烯烃复合纤维或纱线的方法。复合纤维可以通过本领域已知的不同方法来制备，但是由高摩尔质量的聚烯烃(如UHMWPE)制作生物活性复合纤维的特别有效的方法被证明是所谓的凝胶纺丝工艺。通常，在凝胶纺丝工艺中，将聚合物在合适的纺丝溶剂中的溶液纺成凝胶纤维，该溶液可选地包含溶解和/或分散的另外的组分，凝胶纤维随后在部分或基本上去除纺丝溶剂之前、期间和/或之后进行拉伸。UHMWPE溶液的凝胶纺丝为技术人员所周知；并且在许多出版物中都有描述，包括EP0205960A、EP0213208A1、US4413110、GB2042414A、EP0200547B1、EP 0472114B1、WO2001/73173A1、WO2015/066401A1，在Advanced Fiber Spinning Technology,Ed.T.Nakajima,Woodhead Publ.Ltd(1994),ISBN 1-855-73182-7中以及其中引用的参考文献中。关于用于UHMWPE的凝胶纺丝方法，所有这些出版物均通过引用并入本文。

在本发明的实施方式中，高强度聚烯烃复合纤维，特别是如上在本文中描述的高强度UHMWPE复合纤维，是采用凝胶纺丝工艺制成的，该工艺包括以下步骤：

·制备纺丝混合物，其包括：

a)IV在5dL/g与40dL/g之间并且可选地如上面对于复合纤维进一步限定的UHMWPE；

b)在分散在十氢化萘中时粒径D50为0.01-10μm并且可选地如上面对于复合纤维进一步限定的生物陶瓷颗粒；

c)纺丝溶剂；以及

d)如上面对于复合纤维进一步限定的可选其他添加剂；

·通过多孔模板对纺丝混合物进行纺丝，以形成含溶剂的复合纤维；

·在至少一个拉伸步骤中拉伸含溶剂的复合纤维；以及

·在拉伸纤维之前、期间或之后从含溶剂的复合纤维至少部分地去除纺丝溶剂，以获得高强度UHMWPE复合纤维。

优选地，根据如上在本文中针对各个组分描述的各种实施方式进行合适的UHMWPE、生物陶瓷颗粒和可选地其他添加剂的选择。合适的纺丝溶剂可以在高温下溶解聚烯烃(如UHMWPE)，而所制得的这种溶液在冷却时形成半固体凝胶。合适的纺丝溶剂的示例包括脂族和脂环族烃，诸如辛烷、壬烷、癸烷和链烷烃，包括其异构体；石油馏分；矿物油；煤油；芳烃，诸如甲苯、二甲苯和萘，包括其氢化衍生物，诸如十氢化萘和四氢化萘；卤代烃，诸如一氯苯；以及环烷或环烯，例如蒈烯、氟(fluorine)、莰烯、薄荷烷、二戊烯、萘、苊烯、甲基环戊二烯、三环癸烷、1,2,4,5-四甲基-1,4-环己二烯、芴酮、联萘胺、四甲基-对-苯并二醌、乙基芴、荧蒽和萘酮。所述溶剂的组合也可用作UHMWPE的凝胶纺丝的纺丝溶剂。为了制备适合于医疗应用的复合纤维，发现使用相对挥发性的纺丝溶剂(如十氢化萘或四氢化萘)是有利的。在一个优选的实施方式中，选择的纺丝溶剂是十氢化萘。纺丝溶剂可通过蒸发、提取或蒸发和提取途径的组合去除。在优选的实施方式中，将旋转溶剂去除至至多500ppm、400ppm、300ppm、200ppm、100ppm或60ppm的残留量。

在一个实施方式中，纺丝混合物通过以下方式来制备：使用如高速混合器的设备在室温下将组分与纺丝溶剂混合，以使至少UHMWPE和生物陶瓷颗粒在纺丝溶剂中分散。在另一个实施方式中，在此阶段，通过使用更高的温度将聚乙烯溶解在纺丝混合物中。

在实施方式中，如本领域中已知的，可以使用标准的纺丝和拉伸设备，例如，将双螺杆挤出机用于纺丝步骤。通常，将纺丝混合物均化，在例如在150-300℃的范围内操作的挤出机中将聚乙烯溶解在纺丝溶剂中，然后通过孔口纺到气隙中，然后将形成的纤维在淬火浴中冷却，以固化成凝胶纤维，并在去除至少一部分纺丝溶剂之前、期间或之后进行拉伸。如本领域中已知的，可以在合适的拉伸单元上进行拉伸或伸长步骤。为了增加纤维的拉伸强度和模量，可以在升高的温度下以多个优选地单轴拉伸步骤进行拉伸。合适的拉伸温度取决于所用的聚烯烃，还取决于纤维中残留的纺丝溶剂含量和已应用的拉伸比；这取决于(含溶剂的)纤维在工艺的每个阶段的实际熔融温度。第一拉伸步骤可以例如包括拉伸至至少1.5(优选至少3.0)的拉伸比(也称为拉伸因子)。UHMWPE纤维的多个拉伸步骤通常会导致在拉伸的最后阶段中在高达120℃的拉伸温度下高达10的总拉伸比，在高达140℃的拉伸温度下高达25的总拉伸比，以及高达且超过150℃的拉伸温度下为50或以上的总拉伸比。这产生在低纺丝溶剂含量下韧性为至少15.0cN的复合纤维或由复合纤维或细丝构成的复丝纱线线。

在方法的可选实施方式中，生物陶瓷颗粒通过如下添加：作为干粉或纺丝溶剂中的分散体进料到加工UHMWPE和纺丝溶剂的挤出机；将颗粒分散在溶解的聚合物中，而不是首先制作聚乙烯、纺丝溶剂和颗粒的混合物。

根据几次表面测量和使用人间充质干细胞(hMSC，也简称为“干细胞”)进行的体外实验得出结论：用这种凝胶纺丝工艺获得的复合纤维出人意料地具有暴露于表面处的生物陶瓷颗粒并显示出生物活性，而无需进行附加处理即可使包含在纤维主体内的生物陶瓷颗粒可接近或在表面处暴露。

在其他实施方式中，本发明的方法包括进一步的后处理纤维表面的步骤，以至少部分地从纤维表面和存在于纤维主体的这种聚合物表面层中的生物陶瓷颗粒中去除聚烯烃层；这种方式增加了暴露在表面处的生物陶瓷颗粒的数量，从而增加了复合纤维的生物活性水平。后处理步骤的示例包括使纤维表面与聚烯烃的溶剂接触，以及例如在含氧气氛中等离子体蚀刻纤维表面。

在另外的实施方式中，提供了复丝纱线，该纱线包括本发明的复合纤维和至多50质量％的其他纤维，包括具有较少量的生物陶瓷颗粒或不具有这种生物陶瓷颗粒的纤维。这种其他纤维优选地基于生物相容性聚合物，其可以是生物稳定的或可生物降解的。纱线可以包含至多40质量％、30质量％、20质量％或10质量％的其他纤维。在另一个实施方式中，复丝纱线基本上由本发明的复合纤维构成。

在实施方式中，高强度聚烯烃复合纤维具有至少15cN/dtex、20cN/dtex、25cN/dtex、28cN/dtex、30cN/dtex甚至至少32cN/dtex的拉伸强度或韧性。应当指出，拉伸特性似乎受到在纤维组合物中存在的生物陶瓷颗粒量的影响。在本领域中已经观察到，无机颗粒通常不有助于强度，而是通常会降低复合纤维的强度特性。实际上，在将生物陶瓷颗粒添加到组合物时，也被校正对于纤维中降低的聚乙烯含量，观察到UHMWPE复合纤维的韧性有所降低；但是强度值仍远高于通常用于医疗植入物的纤维，如聚对苯二甲酸乙二醇酯(或聚酯)纤维。复合纤维的拉伸强度通常可以低于未改性纤维的拉伸强度；通常将为最高45cN/dtex或最高40cN/dtex、37cN/dtex或34cN/dtex。复合纤维还具有高拉伸模量，通常是用遵循ASTM D885M的方法测量的至少600cN/dtex。在另外的实施方式中，复合纤维的拉伸模量为至少800cN/dtex、900cN/dtex或1000cN/dtex(并且至多约2000cN/dtex)。

从使用如SEM、AFM和XPS的技术执行表面分析的几个实验得出结论：本发明的复合纤维具有暴露于其表面处的生物陶瓷颗粒。这些技术使得能够表征较小的表面区域，该区域可以是单根纤维或单丝表面的一部分；由此可以应用于纤维、纱线以及包括纤维或纱线的不同纤维结构上。

在定向测试中，观察到在添加生物陶瓷颗粒时UHMWPE复合纤维的摩擦系数的增加，这表明表面规则性或粗糙度的变化，并且暗示复合纤维的表面层中和/或表面处存在颗粒。复合纤维表面特性的变化也已通过比较的打结滑移测试得到了证明，其中由UHMWPE复合纤维制成的编织物的打结拔出强度比由纯UHMWPE纤维制成的编织物高2-3倍。这对于将复合纤维在缝合线等中的应用将是有利的。

用SEM技术对复合纤维进行表面研究表明在纤维的表面层中存在无机颗粒。SEM技术通常可以具有大约1μm的穿透深度，这意味着SEM显微照片不仅可以显示出实际表面，而且可以表示厚度至多约1μm的表面层的组成方面。在复合纤维上使用不同的加速电压以改变穿透深度来形成的静止显微照片表明存在暴露的生物陶瓷颗粒；这是指除了存在完全嵌入的颗粒外，还存在部分嵌入聚合物表面且未被聚合物层完全覆盖的颗粒。通过SEM-EDX(扫描电子显微镜结合能量色散X射线光谱)获得的元素信息证实了无机物的存在。

利用原子力显微镜(AFM)和X射线光电子能谱(XPS)技术进一步研究了基于UHMWPE的复合纤维的表面特性，这些技术允许以低穿透深度对实际表面进行(半)定量测量。XPS分析例如测量材料表面层的前5-10nm深度的元素组成，而AFM以高空间分辨率很好地在真实表面上的材料中的硬质(陶瓷)和软质(有机聚合物)之间进行区分。这些技术允许清楚地区分无机颗粒与有机聚合物及其在表面的(相对)存在。本发明的复合纤维、特别是基于UHMWPE的复合纤维、或基本上由所述复合纤维构成的纤维结构的纤维表面具有0.1-35面积％的利用XPS分析确定并归一化到HA表面的暴露生物陶瓷颗粒的表面覆盖率；或者其表面具有利用0.1-35面积％的采用AFM表面分析确定的暴露生物陶瓷颗粒的表面覆盖率。通常，对于通过凝胶纺丝工艺直接获得并且包括至多20质量％的HA的复合纤维，发现所述表面覆盖率在0.5-6面积％的范围内。在应用等离子体蚀刻步骤作为后处理以至少部分地去除聚合物的表面层并增加暴露生物陶瓷颗粒的量之后，发现对于包含约15质量％的HA的复合纤维，所述表面覆盖率增加至约17面积％。还发现这种等离子体蚀刻的复合纤维在体外细胞研究中显示出比未蚀刻的纤维更高的生物活性。在另外的实施方式中，复合纤维的纤维表面具有为至少0.2面积％、0.5面积％或1面积％并且至多30面积％、25面积％、20面积％、15面积％、10面积％或8面积％的暴露生物陶瓷颗粒的表面覆盖率。

从使用人间充质干细胞(hMSC，也简称为“干细胞”)进行的多次体外实验得出结论：本发明的复合纤维具有暴露于其表面处的生物陶瓷颗粒并显示出生物活性。与未承载(纯)对照纤维相比，例如，在28天后，表明在纤维中具有低至10质量％的HA颗粒的生物陶瓷承载(并且无后处理)会显著提高hMSC的活性。类似地，与对照纤维相比，在28天时，表明具有10质量％HA的生物陶瓷承载纤维会显著提高ALP活性。附加地，通过SEM-EDX在生物陶瓷承载纤维样品上观察到：基体形成和生物矿化(结晶结节在生理条件下的沉淀)在细胞基体中以及在纤维上增加至明显大于未承载对照的程度。基于这些结果，显示出本发明的复合纤维即使在测试的最低生物陶瓷承载下并且在没有如表面蚀刻的附加处理步骤的情况下也是生物活性的。在本公开的实施方式中，本发明的复合纤维具有暴露于其表面处的生物陶瓷颗粒，并且在ALP测定中在28天后显示出比不包含生物陶瓷颗粒的对应纤维高至少25％的ALP活性。在另外的实施方式中，复合纤维在ALP测定中在28天后显示出比不包含生物陶瓷颗粒的纤维高至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％甚至200％的ALP活性，这例如取决于纤维中所含生物陶瓷颗粒的量以及是否应用了后处理。

因此，本文所公开的还具有高机械强度的生物活性复合纤维以及由其制成的纤维制品非常适合用于期望与骨骼良好结合的医疗植入物中，因为这种纤维制品将类似地显示出对于本文中的复合纤维描述的特性。由此，其他的实施方式涉及包括本公开的复合纤维并显示出生物活性或骨传导特性的纤维制品。纤维制品可以基本上由本公开的复合纤维构成，但是制品也可以包括不显示出类似生物活性的其他生物相容性纤维或其他生物相容性材料。优选地，纤维制品的至少当用作医疗植入物时应显示出与(骨)组织结合的那些部分包含至少50质量％、60质量％、70质量％、80质量％或90质量％的本公开的生物活性复合纤维。

其他的实施方式涉及这些纤维制品作为生物医疗植入物或作为生物医疗植入物的组成部分的用途，尤其是作为用于修复骨折或撕裂的韧带或腱的永久高强度矫形植入物的用途。其示例包括在柔性组织锚、如ACL环的皮质固定设备、高强度矫形缝合线、经骨环扎缆线、合成腱和韧带移植物、椎间间隔物或椎间盘假体、脊柱融合设备以及修复骨腔的合成支架中的用途。柔性组织锚是用于将缝合线锚固到骨骼的设备，并且可以应用于将软组织附着或固定到骨骼，将骨骼附着或固定到骨，或者将骨骼附着或固定到结构。软组织的非限制性实施例包括腱、韧带、筋膜、皮肤、纤维组织、滑膜、脂肪、肌肉、神经和血管。

本发明的其他实施方式涉及包括本公开的复合纤维的生物医疗设备或植入物或包括本公开的复合纤维的所述纤维制品。

本发明由下面列出的一组示例性实施方式进一步限定。本申请中公开并且涉及复合纤维、包括这种纤维的纤维制品、包括所述纤维或纤维制品的医疗设备、或制作所述纤维或纤维制品的方法的实施方式、方面和优选特征或范围中的任何一个可以以任意组合来组合，除非本文另有说明或者在技术上对技术人员而言明显不可行。下文描述的实验和样品进一步阐明了本发明的实施方式，但不应解释为以任何方式限制权利要求的范围。

【1】适用于医疗植入物的高强度复合纤维，所述纤维的纤维主体包括由以下成分构成的组合物：

a)聚烯烃；

b)1-30质量％的粒径D50为0.01-10μm的生物陶瓷颗粒；

c)至多0.05质量％的残留纺丝溶剂；以及

d)可选的0-3质量％的其他添加剂；

其中，a)-d)之和为100质量％；并且所述纤维具有暴露于其表面处的生物陶瓷颗粒并显示出生物活性。

【2】实施方式【1】的高强度聚烯烃纤维，其中聚烯烃是聚乙烯或聚丙烯聚合物或共聚物，优选地，聚烯烃是包括至多5摩尔％的共聚单体的基本上线性的聚合物，并且具有高摩尔质量。

【3】实施方式【1】或【2】的高强度聚烯烃纤维，其中高强度聚烯烃纤维的纤维主体基于作为聚烯烃的超高分子量聚乙烯(UHMWPE)的组合物，UHMWPE在135℃下以在十氢化萘中的溶液测量的特性粘度(IV)为至少5dL/g，如5dL/g与40dL/g之间，优选地，IV为至少6dL/g、7dL/g或8dL/g且至多30dL/g、25dL/g、20dL/g、18dL/g、16dL/g或14dL/g。

【4】实施方式【1】-【3】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中聚乙烯还包含至多5摩尔％的一种或多种可与乙烯共聚的其他烯烃，优选地为C3-C12烯烃，如丙烯、1-丁烯、1-戊烯、4-甲基戊烯、1-己烯和/或1-辛烯。

【5】实施方式【1】-【4】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中组合物中的UHMWPE是单一聚合级，或摩尔质量(分布)和/或侧链或共聚单体的类型和数量不同等级的聚乙烯的混合物。

【6】实施方式【1】-【5】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中生物活性陶瓷颗粒选自所谓的生物活性玻璃和钙盐，如无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸八钙、磷酸三钙或羟基磷灰石。

【7】实施方式【1】-【6】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中陶瓷颗粒除其主要成分外还包括少量或痕量的其他(无机)元素或离子，如Na、Mg、Fe、Zn、Ti、Ag、Cu或-SO₄或-CO₃。

【8】实施方式【1】-【7】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中组合物包含不同类型的生物陶瓷颗粒的混合物，如快速吸收和慢速吸收颗粒的混合物；或质量比为90/10至10/90的HA和TCP的混合物，优选质量比为85/15至50/50的HA/TCP混合物。

【9】实施方式【1】-【8】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中组合物包含质量比为90/10至10/90的HA/生物玻璃混合物，优选质量比为85/15至50/50的这种混合物。

【10】实施方式【1】-【9】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中组合物包含基本为球形或圆形、细长或长方形或各向异性的针状颗粒的生物陶瓷颗粒。

【11】实施方式【1】-【10】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中生物陶瓷颗粒基本上为球形、椭圆形或立方体，具有至多5、4、3或2的纵横比。

【12】实施方式【1】-【11】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中复合纤维包含尺寸为至少10nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm或500nm且为至多8μm、7μm、6μm、5μm、4μm、3μm、2μm或至多1μm的生物陶瓷颗粒或其聚集体。

【13】实施方式【1】-【12】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中复合纤维的纤维主体组合物包含至多25质量％、22质量％、20质量％、18质量％、16质量％、14质量％、12质量％或10质量％且至少2质量％、3质量％、4质量％或5质量％的生物陶瓷颗粒。

【14】实施方式【1】-【13】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中复合纤维的纤维主体组合物包含小于400ppm、300ppm、200ppm、100ppm或60ppm的残留纺丝溶剂。

【15】实施方式【1】-【14】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中复合纤维的纤维主体组合物包括至多2质量％或1质量％的其他添加剂，如抗静电剂、抗氧化剂、稳定剂、着色剂或润滑剂。

【16】实施方式【1】-【15】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中复合纤维的纤维主体组合物还包括具有生物或医疗功能的组分，如抗微生物剂。

【17】实施方式【1】-【16】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中复合纤维的纤维主体基本上由如实施方式【1】-【16】中任一项所定义的组合物构成或由其构成。

【18】实施方式【1】-【17】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中复合纤维是可以原样进一步加工的单丝，或者是组合在进一步应用的复丝纱线中的单丝。

【19】实施方式【1】-【18】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中复合纤维的直径为至多50、30、25、20、15、12或10μm，并且为至少5或6μm。

【20】实施方式【1】-【19】中任一项的高强度聚烯烃纤维，其中复合纤维形成纤度为10至2000dtex的复丝纱线，优选地，纱线的纤度为至多1500dtex、1000dtex、800dtex、600dtex、500dtex、400dtex或300dtex，并且为至少15、20或25dtex。

【21】一种制作如实施方式【1】-【20】中任一项定义的高强度聚烯烃复合纤维或纱线的方法，其中高摩尔质量的聚烯烃在合适的纺丝溶剂中的溶液，可选地包含溶解的和/或分散的另外组分，被纺成凝胶纤维，随后在部分或基本上去除纺丝溶剂之前、期间和/或之后拉伸凝胶纤维。

【22】实施方式【21】的方法，其中高强度UHMWPE复合纤维利用凝胶纺丝工艺制成，所述凝胶纺丝工艺包括以下步骤：

·制备纺丝混合物，其包括：

a)IV在5dL/g与40dL/g之间的UHMWPE；

b)在分散在十氢化萘中时粒径D50为0.01-10μm的生物陶瓷颗粒；

c)纺丝溶剂；以及

d)可选的其他添加剂；

·通过多孔模板对纺丝混合物进行纺丝，以形成含溶剂的复合纤维；

·在至少一个拉伸步骤中拉伸含溶剂的复合纤维；以及

·在拉伸纤维之前、期间或之后从含溶剂的复合纤维至少部分地去除纺丝溶剂，以获得高强度UHMWPE复合纤维。

【23】实施方式【21】或【22】的方法，其中纺丝溶剂是至少一种选自如下的组分：脂族和脂环族烃，诸如辛烷、壬烷、癸烷和链烷烃，包括其异构体；石油馏分；矿物油；煤油；芳烃，诸如甲苯、二甲苯和萘，包括其氢化衍生物，诸如十氢化萘和四氢化萘；卤代烃，诸如一氯苯；环烷或环烯，例如蒈烯、氟(fluorine)、莰烯、薄荷烷、二戊烯、萘、苊烯、甲基环戊二烯、三环癸烷、1,2,4,5-四甲基-1,4-环己二烯、芴酮、联萘胺、四甲基-对-苯并二醌、乙基芴、荧蒽和萘酮。

【24】实施方式【21】-【23】中任一项的方法，其中纺丝溶剂是相对挥发性的，如十氢化萘或四氢化萘；优选纺丝溶剂是十氢化萘。

【25】实施方式【21】-【24】中任一项的方法，其中通过蒸发、提取或蒸发和提取途径的组合来去除纺丝溶剂，优选将纺丝溶剂去除至残留量为至多500ppm、400ppm、300ppm、200ppm、100ppm或60ppm。

【26】实施方式【21】-【25】中任一项的方法，其中纺丝混合物通过以下方式来制备：使用如高速混合器的设备在室温下将组分与纺丝溶剂混合，以制备至少聚烯烃和生物陶瓷颗粒在纺丝溶剂中的分散体。

【27】实施方式【26】的方法，其中通过使用更高温度将聚烯烃溶解在纺丝混合物中。

【28】实施方式【21】-【27】中任一项的方法，其中将纺丝混合物均化，并且将聚烯烃溶解在150-300℃的温度下操作的双螺杆挤出机中的纺丝溶剂中，然后通过孔口纺到气隙中，然后将形成的纤维在淬火浴中冷却，以固化成凝胶纤维，并且在去除至少一部分纺丝溶剂之前、期间或之后拉伸凝胶纤维。

【29】实施方式【21】-【28】中任一项的方法，其中在升高的温度下以多个优选地单轴拉伸步骤进行拉伸。

【30】实施方式【21】-【29】中任一项的方法，其中对于UHMWPE基纤维应用多个拉伸步骤，其中在拉伸的最后阶段中在高达120℃的拉伸温度下具有高达10的总拉伸比，在高达140℃的拉伸温度下具有高达25的总拉伸比，并且高达且超过150℃的拉伸温度下具有50或以上的总拉伸比。

【31】实施方式【21】-【30】中任一项的方法，其中制成的复合纤维或纱线在低纺丝溶剂含量下具有至少15.0cN的韧性。

【32】实施方式【21】-【31】中任一项的方法，其中通过作为干粉或纺丝溶剂中的分散体供应，将生物陶瓷颗粒添加到加工聚烯烃和纺丝溶剂的挤出机，以得到颗粒在聚烯烃溶液中的分散体。

【33】实施方式【21】-【32】中任一项的方法，还包括后处理所得纤维的表面的步骤，以从纤维表面和/或从在纤维主体的表面层中存在的生物陶瓷中至少部分地去除聚烯烃层，以产生具有提高水平的生物活性的复合纤维。

【34】实施方式【33】的方法，其中后处理步骤包括使纤维表面与聚烯烃的溶剂接触，或在含氧气氛中等离子体蚀刻纤维表面。

【35】一种复丝纱线，该复丝纱线包括1)实施方式【1】-【20】中任一项或采用实施方式【21】-【34】中任一项的方法获得的复合纤维和2)至多50质量％的基于生物相容性聚合物的其他纤维，包括具有较少量生物陶瓷颗粒或不含生物陶瓷颗粒的纤维；优选地，纱线包括至多40质量％、30质量％、20质量％或10质量％的其他纤维。

【36】一种复丝纱线，该复丝纱线基本上由实施方式【1】-【20】中任一项或采用实施方式【21】-【34】中任一项的方法获得的复合纤维构成。

【37】实施方式【35】或【36】的复丝纱线，其抗张强度或韧性为至少15cN/dtex、20cN/dtex、25cN/dtex、28cN/dtex、30cN/dtex或32cN/dtex。

【38】实施方式【35】-【37】中任一项的复丝纱线，其具有采用遵循ASTM D885M的方法测量的至少600cN/dtex、800cN/dtex、900cN/dtex或1000cN/dtex的拉伸模量。

【39】实施方式【1】-【20】中任一项的复合纤维或实施方式【35】-【38】中任一项的复丝纱线，其中纤维具有0.1-35面积％的利用XPS分析确定并归一化到HA表面的暴露生物陶瓷颗粒的表面覆盖率，该表面覆盖率；或具有0.1-35面积％的利用AFM表面分析确定的暴露生物陶瓷颗粒的表面覆盖率。

【40】实施方式【39】的复合纤维或纱线，其是通过凝胶纺丝工艺直接获得并且包括至多20质量％的HA，其中所述表面覆盖率在0.5-6面积％的范围内。

【41】实施方式【40】的复合纤维或纱线，其是在应用作为后处理的等离子体蚀刻步骤之后获得的，并且包括至多20质量％的HA，其中所述表面覆盖率为至少0.2面积％、0.5面积％或1面积％并且至多为30面积％、25面积％、20面积％、15面积％、10面积％或8面积％。

【42】实施方式【1】-【20】中任一项的复合纤维或实施方式【35】-【38】中任一项的复丝纱线，其中与不含生物陶瓷颗粒的对应纤维相比，纤维在ALP测定中28天后显示出至少高25％的ALP活性，优选地，纤维在ALP测定中28天后显示出至少高30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％甚至200％的ALP活性。

【43】一种纤维制品，纤维制品包括实施方式【1】-【42】中任一项公开的复合纤维或纱线以及可选地未显示出类似生物活性的其他生物相容性纤维或其他生物相容性材料。

【44】实施方式【43】的纤维制品，其中纤维制品的至少当用作医疗植入物时应显示出与(骨)组织结合的那些部分包含至少50质量％、60质量％、70质量％、80质量％或90质量％的生物活性复合纤维或纱线。

【45】一种纤维物品，纤维物品基本上由实施方式【1】-【42】中任一项公开的复合纤维或纱线构成或由其构成。

【46】实施方式【43】-【45】的纤维物品作为生物医疗植入物或作为生物医疗植入物的组成部分的用途，优选地，植入物是永久高强度矫形植入物，用于修复骨折或撕裂的韧带或腱，如柔性组织锚、如ACL环的皮质固定设备、高强度矫形缝合线、经骨环扎缆线、合成腱或韧带移植物、椎间间隔物或椎间盘假体、脊柱融合设备或修复骨空隙的合成支架。

【47】一种生物医疗设备或植入物，生物医疗设备或植入物包括如实施方式【1】-【42】中任一项公开的复合纤维或纱线或实施方式【43】-【45】中的纤维制品。

实验

方法

·IV：UHMWPE的特性粘度根据方法ASTM D1601(2004)以在十氢化萘中的溶液在135℃下确定，溶解时间为16小时，其中BHT(丁基羟基甲苯)为抗氧化剂，用量为2g/l溶液，通过将在不同浓度下测量的粘度外推至零浓度。

·纱线的拉伸特性：使用具有Instron夹具21714-044的Zwick Z005拉伸机，按照ASTM D885M和ASTM D2256M的指定在复丝纱线上定义和确定韧性和模量。在测试之前，将100tpm的S型捻线引入到纱线。用5kN称重传感器以250mm/min的十字头速度和500mm的标距进行拉伸测量。遵循ASTM D1907M，由100m的纱线质量计算平均线密度。报告的值是每个样品5个单独拉伸确定值的平均值。

·使用具有Instron夹具2714-044的Zwick Z005通用测试机(配备5kN称重传感器)在编织物上测试结拉出强度(也称为结滑移强度)。在此测试设置中，在编织物的中间打一个外科医生结，并以50mm/min的十字头速度施加53N的预负载。当向编织物的末端施加张力时，该结倾向于滑出而不是自身拉紧。在临床应用中，外科医生结通常用于缝合组织，因此该测试旨在对编织结构在张力下保持拉紧的趋势建模。在中间切开打结的环，将两个新的支腿安装在测试夹中，结在中间，相距200mm。施加恒定的十字头速度100mm/min，直到屈服为止。报告的值为在此屈服点的力，取10次测试的平均值。

·用Malvern Mastersizer 2000并应用Fraunhofer粒度分析方法，对分散在十氢化萘中的颗粒进行生物陶瓷颗粒的粒径的测量。

·根据ISO 13451-1：2008通过灰分测试确定复合纤维的无机颗粒含量。在750℃下烧结3小时进行测试，一式两份。假定所有灰渣均为无机材料。分析来自该工艺中不同阶段的纤维样品，即在不同的拉伸步骤之后以及在纺织品转化(编织)之后的纤维样品，以检查纤维是否由于例如工艺期间的磨损而损失了任何颗粒。

·使用Honigmann HCCμ-米设备评估含HA或HA和bTCP混合物的UHMWPE纤维的摩擦系数(CoF)。在纤维上进行了两个测试设置：(1)纱线在纱线上(Y-Y)CoF和(2)纱线在固体上CoF(Y-S，钢针以0.1μm的粗糙度硬化)；两者速度为1和10m/min。

·使用Perkin-Elmer Spectrum 100FTIR光谱仪以Zn/Se晶体衰减全反射率(ATR)模式记录FTIR光谱。在4000-400cm-1范围内，对光谱分辨率为4cm-1的至少4次扫描取平均。

·使用FEI Versa 3D FEG扫描电子显微镜(SEM)检查复合纤维的表面形态，以评估具有不同生物陶瓷颗粒承载量的纤维之间的可能形态差异。样品用碳溅射镀膜，并以5kV的加速电压捕获SEM图像。

·在配备有NanoScope V控制器的MM8 Bruker***上进行AFM测量。使用具有约40N/m的力常数的Si制悬臂梁，并且Si曲率约为10nm。在敲击模式下应用AFM来记录拓扑图和相差图像，并且相差图像与局部表面机械或化学差异有关。通过AFM敲击模式，AFM尖端在轻敲击力下不与样品表面接触。为了计算生物陶瓷颗粒在纤维表面上的相对表面覆盖率，将AFM图像转换为黑白图像，然后使用定制的图像分析软件对其进行分析。

·在Ulvac-PHI(Q1和Q2)的Quantera Hybrid上进行XPS测量；使用单色AIKa辐射和45°的起飞角θ。在此角度下，信息深度约为7nm。在HS模式下以1200x500μm2的光斑尺寸测量聚合物样品。使用100μm的光斑尺寸测量粉末。记录调查扫描以识别表面上存在的元素。测量准确的窄扫描以便量化。

·在5-10kV的加速电压下，在配备有Everhart Thornley检测器(ETD，拓扑图像信息)、同心反向散射检测器(CBS，材料对比信息)和EDAX TEAM元素分析检测器的Versa 3DHR FEG-SEM上进行SEM-EDX研究。

·根据供应商的说明将茜素红(1,2-二羟基蒽醌；σ)着色剂重构为染料溶液。简言之，通过将约6.85g粉末溶解在500ml去离子水中来制备溶液。通过添加1M NaOH将pH调节至4.2。然后将最终溶液通过0.2μm孔径的膜过滤。将样品在室温下浸入溶液中10分钟，然后在自来水下彻底洗涤，直到去除了所有非特异性染色为止。

·细胞培养实验：将人类间充质基质细胞(hMSC；Lonza，PT2501，22岁/男性)在第02代解冻，并在P225培养瓶(VWR)中的基本细胞培养基(Lonza PT-3238)中进行培养。2和4天后刷新培养基。在第7天，将细胞亚传代为2个新的T225细胞(第03代)。2天、4天和7天后刷新培养基。在第9天，将细胞用于第04代的实验。对于细胞培养，使用未处理的多孔培养板(48孔)以减少细胞到培养板而不是测试样品的粘附。在细胞接种之前，将所有材料在300μl基本细胞培养基(Lonza，PT-3238)中孵育过夜。使用细胞冠(Sigma-Aldrich)将测试材料固定到48孔板的底部。孵育后，去除细胞培养基，然后以50μl碱性细胞培养基中20000个细胞的密度直接在每个细胞的表面上进行细胞接种。将具有样品和细胞的孔板在具有5％CO2的潮湿气氛中在37℃下孵育。孵育4小时后，将250μl碱性或矿化培养基添加到孔。将细胞在材料上培养7天、14天或28天，在第3天、第5天、第7天、第10天、第12天、第14天、第17天、第19天、第21天、第24天和天26天完全刷新培养基(300μl)。

使用SEM分析各种测试样品上的细胞形态。首先用磷酸盐缓冲溶液(PBS)洗涤细胞，并通过随后浸入50％、60％、70％、80％、90％、96％、96％和100％的乙醇中而脱水，每步30分钟。然后使用临界点干燥器干燥它们。在进行SEM分析之前，使用导电的双面碳带或导电的银漆将样品附着到桩，并用溅射涂布金或铱的纳米层。使用FEI Teneo SEM拍摄显微照片。在第28天分析了两个(n＝2)重复测试样品。

生化测定：分别使用DNA和碱性磷酸酶(ALP)酶活性测定来评估细胞增殖和成骨分化。DNA含量代表给定时间点的细胞数，而ALP活性是成骨分化的早期标志。在各个时间点在n＝4个重复测试样品的细胞裂解物中测量DNA含量和ALP活性。每个测试样品一式两份地进行测定测量。

为了进行生化测定，将细胞裂解如下：在各个时间点，将测试样品从其培养孔中取出并转移到新鲜多孔板的孔。然后将样品在-30℃下冷冻1小时，并在室温下解冻。将含有RNase的Cyquant细胞裂解缓冲液(Cyquant测定，组分C7026；在NaCl-EDTA(180mM NaCl/1mMEDTA)中稀释20倍的细胞裂解缓冲液)添加到各个测试样品孔(250μL)，并在室温下孵育1小时，然后是DNA和ALP测定的采样。

DNA测定：为了测量DNA含量，遵循制作商的说明，使用CyQuant(Thermo FisherScientific)。从在裂解缓冲液+RNase中稀释至终浓度10μg/ml的0到0.35μg/μlDNA(λDNA)形成标准曲线。将100μl细胞裂解产物吸移到白色96孔板的孔中，然后添加100μl GR染料溶液(在Cyquant细胞裂解缓冲液中稀释200倍的GR染料)并混合。然后将孔板在室温下于黑暗中孵育15分钟，然后进行分析。读数(BMG Labtech Clariostar读板仪)：发射500nM；激发480nM。

ALP测定：遵循制作商的说明，使用CDP星型测试(Roche 12041677001)测量ALP活性。将10μl细胞裂解产物吸移至不透明的96孔板的孔中，向其添加40μl的CDP星型溶液，然后在室温下于黑暗中孵育40分钟。读数(BMG Labtech Clariostar读板仪)：发光(表示为“Lum”)。

细胞活力：为了评估细胞的代谢活性，进行Presto Blue测定。一式四份地培养细胞，并且一式两份进行实验(即，每组包括8个实验样品)。从48孔板中取出样品和HA圆盘，然后放入新的48孔板中。用PBS洗涤细胞后，将500μl Presto Blue在碱性培养基中的溶液(稀释度为1:10)添加到细胞。在37℃下孵育时间为30分钟。然后，将200μL此溶液转移到白色96孔板的孔以便分析。读数(BMG Abtech Clariostar读板仪)：发射：590nM；激发：545nM(以相对荧光单位“RFU”表示)。

UHMWPE纤维的制备与特性评价

生物陶瓷颗粒的分散体

从Premier Biomaterials有限公司获得羟基磷灰石粉末(HA)(PurAtite^TMHA；Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂；指示为粒径D50为0.7μm的球形颗粒)。从Premier Biomaterials有限公司获得β-磷酸三钙粉末(bTCP)(βTCP1；Ca₃(PO₄)₂；指示为粒径D50为2.7μm的球形颗粒)。

无机颗粒在十氢化萘中的分散体(基于该分散体10质量％的颗粒承载量)通过如下制备：使用

T50和G45F分散设备在室温下且以10000rpm在5分钟期间在不锈钢容器中将接收到的颗粒与十氢化萘(十氢化萘；Evonik Industries AG)和0.015质量％的表面活性剂(

6000)混合。注意，bTCP用作质量比为80/20和60/40的HA和bTCP的混合物。

所制得的分散体的一些特性列于表1中。在分散体上观察到的粒径大于无机颗粒的供应商指示的粒径。显然，十氢化萘分散介质中的初级颗粒(仍然)存在一定程度的聚集。然而，观察到视觉上均匀的分散体在至少2-4周内显示出良好的稳定性。进一步预期在纤维纺丝工艺中的挤出步骤期间的剪切力可能引起粒径减小。

表1

纤维纺丝和拉伸特性

·比较实验1

通过凝胶纺丝工艺制成复丝UHMWPE纱线，其中将IV为23dl/g的UHMWPE粉末在十氢化萘中的7.7质量％的浆料供应到加热到210℃的双螺杆挤出机，将所得溶液经由具有50个直径为1mm的孔的喷丝头纺成溶液细丝，使细丝通过气隙，并在水浴中淬火以形成凝胶细丝。使凝胶细丝进一步通过热空气烤箱，在此期间水和十氢化萘蒸发，同时拉伸细丝以产生具有纤度128dtex的50-细丝纱线。

在表2中，收集了该纱线的几种特性和拉伸特性。

·实施例2-6

用类似于比较实验1的工艺制作复合纱线，但是其中通过用表1中列出的颗粒分散体代替部分十氢化萘来制作起始的UHMWPE浆料；目标是在所得复合复丝纱线中颗粒含量为约10质量％、15质量％或20质量％(基于UHMWPE和生物陶瓷颗粒的总质量)。纺丝工艺稳定，并且可以在长达24小时的时间内生产纱线而不会断纱(然后停止实验)。

在纺纱工艺的不同阶段获得的纱线样品上测得的灰渣显示出结果相同，在实验误差范围内。表2中提供的数据表明，所获得纱线中观察到的颗粒承载量也与进料中的浓度良好符合，这表明颗粒被并入UHMWPE细丝主体内。表2还显示出，通过添加生物陶瓷颗粒，拉伸特性有所降低，但是韧性仍处于高强度水平。在这方面，还应该认识到，大量的UHMWPE被不会对细丝和纱线的强度有贡献的颗粒所代替；而甚至可能阻碍细丝中的聚合物取向和结晶，或充当应力集中器或断裂引发剂。注意，在20质量％的承载量下，细丝中约8体积％的聚乙烯将被颗粒代替。而且，在十氢化萘分散体中测得的D50约为5μm的颗粒尺寸可能具有负面影响；通过减小粒径可以进一步优化。

·比较实验7

利用如WO2012/076728中的凝胶纺丝工艺并且与上面对于生物陶瓷描述类似地制作包括20质量％的三氧化二铋颗粒的复合纱线。表2中对于比较实验7和实施例2列出的拉伸特性相当；两种纤维还包含约相同体积％的无机颗粒。

表2

纤维表征

·形态

用SEM研究纤维的表面。在图1和图2中，复制了实施例2-4(图1A-1B-1C)和实施例5-6(图2A-2B)的几个SEM显微照片，其中生物陶瓷颗粒在加捻拉伸纱线的表面可见为光色特征。在所述特征的数量与用于制作纤维的颗粒的数量之间似乎存在正相关。HA与bTCP颗粒之间没有明显差异。通常，表明纤维表面层的颗粒没有完全嵌入聚乙烯中或没有完全被其覆盖；但它们至少部分暴露于其环境。另外的SEM实验支持了这一结论，其中，在SEM成像中，加速电压在2kV与20kV之间变化；在10kV和20kV下显示出更明显的白色特征可能由更大的穿透深度所致。注意，根据使用的条件，利用SEM技术的典型穿透深度约为1μm。

SEM显微照片也由各种样品的细丝横截面制成。颗粒似乎分布并嵌入了包括边缘在内的整个细丝横截面，并且显示出初级颗粒聚集程度的某一变化。显然，混合和纺丝期间的剪切力不足以完全破坏干燥颗粒中存在的聚集体。

类似地，用SEM评价了由复合纤维制成的编织结构和针织结构的表面(见下文)。由此得出结论：纤维或细丝表面不受编织和针织操作的明显影响。

·表面特性

由于细丝表面层中或表面层处存在的颗粒可能会导致细丝和纱线的表面粗糙度不同，因此对复合纤维和纯UHMWPE纤维的摩擦系数(CoF)进行了测量。CoF是无量纲的标量，其描述了保持接触区域移动所需的力与将接触区域压在一起所需的力之比；CoF范围从0到大于1，这取决于测试的材料。表3中收集的结果表明，添加生物陶瓷颗粒增大了纱线到纱线(Y-Y)的CoF；这表示表面较粗糙。对于测量的纱线到固体(Y-S)CoF值，这种趋势不太明显。HA承载量为10质量％时，Y-S CoF与未负载纤维之间的差异非常小，这表明仅在表面处仅存在很少的颗粒。相反，对于包含20质量％的HA/bTCP的复合纤维，Y-S CoF值显着增加。

表3

通过FTIR-ATR光谱分析了生物陶瓷承载的UHMWPE纤维的化学组成，并与纯(未承载的)UHMWPE纤维进行了比较。对于所有生物陶瓷承载纤维，观察到相同的IR谱带，但峰强度变化；参见图3。1005cm^-1处的谱带归因于v₃(PO₄ ^3-)，而602cm^-1和559cm^-1处的谱带归因于v₄(PO₄ ^3-)。这些信号显然源自生物陶瓷颗粒(HA和bTCP)，因为对于纯UHMWPE纤维未发现它们。这种FTIR-ATR技术的穿透深度在0.5μm至5μm之间，因此不能排除生物陶瓷颗粒被UHMWPE薄层覆盖；而不是自由暴露在纤维表面处。

纤维制品的制备与特性评价

编织和针织

使用Herzog TT78编织设备，由从比较实验1和实施例2-6获得的纱线制作包括16股的编织结构，每根股单根纱线，针织水平为每cm 15针。所得的编织物的尺寸类似于标准尺寸的USP2缝合线。

针织结构也由各种纱线制成，以制成扁平纤维结构，这些结构更适合用作体外测试和后续评价的基材。使用Shima Seiki N.SFG-10L/M MGF No.20922针织机使用78针和固定环长度通过10号针距平针来制作结构。

结拉出

在由纯UHMWPE纱线(比较实验1)、含三氧化二铋的纱线(比较实验7)和包含10和20质量％HA颗粒的纱线(实施例2和4)制成的编织物上测量了结拉出强度，也称为结滑移强度。由含HA的纤维制成的编织物的结拉出强度明显更高；如表4所示。拉出强度的提高代表了在矫形应用中的重要优势，因为在这种手术中经常在缝合线和其他(编织)缆线中使用滑结。

表4

由以下成分制成的16股编织物	结拉出强度(N)
		比较实验1纱线(无HA)	14±5
实施例2纱线(10质量％HA)	27±10
		实施例4纱线(20质量％HA)	43±7
比较实验7纱线(20质量％BiaOs)	19±6

表面处理和表征

·等离子体蚀刻

在EMPA瑞士材料科学与技术实验室对编织和针织样品中的纤维的外表面进行了等离子体蚀刻。使用卷到卷***在引导丝网涂布机中执行处理。将纤维制品缠绕在RF驱动反应器内的鼓形电极上(宽度65cm，直径59cm)。在等离子体蚀刻生物陶瓷承载的UHMWPE样品之前，通过使用聚烯烃箔(LDPE和PP)估算出合适的蚀刻速率。发现随后施加于样品的条件(40分钟，Ar/O₂等离子体、160/40seem、1000W、1毫巴)导致蚀刻速率为约25nm/min。预期，样品将主要在不与鼓形电极接触的一侧被蚀刻。

·SEM和AFM

在蚀刻样品表面之前和之后，用SEM检查编织物。用双面粘合碳带将编织物固定到SEM样品支架，并涂布有导电碳层。在FEI Versa 3D FEG SEM中以5kV进行成像。在图4中，示出了在等离子体蚀刻之前(图4A)和之后(图4B)，由承载有15质量％HA的实施例3纤维制成的编织物的显微照片的代表性实施例。在等离子体蚀刻之前和之后，其他编织物也获得了类似的结果。蚀刻后似乎有更多的颗粒可见为白斑；颗粒看起来具有更锋利的边缘，并且具有更大的尺寸，并且从表面突出的更多。由于蚀刻步骤将导致从约1μm厚度的表面层中去除聚乙烯，因此这确认SEM的穿透深度也约为1μm，并且也在等离子体蚀刻之前在这种层中显示出至少部分生物陶瓷颗粒。注意，图4B中的蚀刻样品显示出更多的原纤维表面，这可能是由聚乙烯被蚀刻掉所致。

上面讨论的变化在用AFM记录的图像上显示的更为明显，该技术仅扫描真实的表面；参见图5。图5A示出了由实施例3纤维制成的编织物的表面，未进行等离子体蚀刻，而图5B示出了等离子体蚀刻步骤之后的表面。除了更多的暴露颗粒外，图像还看起来显示更多关于聚乙烯细丝水平的细节。

·XPS和AFM

用XPS和AFM两者表征了复合生物陶瓷/UHMWPE纤维的化学组成。AFM提供了纤维表面上暴露的生物陶瓷数量的直接指示，因为可以在硬相(生物陶瓷)与相对较软相(聚乙烯)之间进行明显区分。XPS用于测量顶层(定义为约7nm)中钙和磷的原子％。

从XPS结果(请参见表5)推断出HA颗粒的表面覆盖率只有几个百分点。从纤维/编织物样品的(Ca+P)原子％值，作为面积％计算表面覆盖率，相对于作为参考的100％羟基磷灰石颗粒。等离子体处理看起来显著增加了生物陶瓷颗粒的表面覆盖率，由此可能增加暴露颗粒的数量和/或面积。

图6示出了所测量的(Ca+P)原子％与添加到纤维的HA颗粒的量之间的几乎线性关系。

表5.

对由实施例2-4的HA承载纤维制成的编织物进行的AFM测量还表明了生物陶瓷颗粒在纤维表面的相对表面积。表6中总结了结果(rsd＝相对标准偏差；n是测得的不同斑点的数量)。由于穿透深度比XPS小，AFM表面覆盖率值略低，但仍与源自XPS实验的处于同一数量级。

通常，基于AFM和XPS结果，发现由10-20质量％的生物陶瓷制成的纤维表面处的暴露生物陶瓷颗粒的表面覆盖率在0.7-5％的范围内。通过等离子处理可以显著提高该表面覆盖率；例如，对于用15质量％的HA制成的纤维而言，表面覆盖率例如提高至16-17面积％。

表6

·茜素红着色

茜素红染色用于可视化样品中的生物陶瓷颗粒，因为这是对骨矿物质进行染色的周知的方法；染料对钙具有高亲和力。用红色着色剂茜素红溶液处理由纯UHMWPE纤维(比较实验1)和复合15/85HA/UHMWPE纤维(实施例3)制成的针织结构，该溶液对无机材料具有亲和力，但对如UHMWPE这样的聚烯烃则不具有亲和力。由纯UHMWPE纤维制成的针织结构实际上没有显示出明显的着色，而由实施例3纤维制成的结构却显示了一些着色；如图7所示(分别为7A和7B)。在图7C中，示出了在首先等离子体蚀刻由实施例3复合纤维制成的针织结构且然后暴露于茜素红之后的针织结构。在这种情况下，实际上整个结构都被染成红色，这表明在等离子体蚀刻后，有远远更多的HA颗粒可与着色剂相互作用。

·体外细胞培养和生物活性

在表7中，描绘了在不同材料上培养28天的hMSC使用Presto blue测定进行细胞活力研究的结果。通常，随着时间的推移观察到细胞活力的增加，这表明细胞增殖，并且随着增加的生物陶瓷承载；但是不同样品的结果似乎有些分散。

表8中还总结了来自ALP测定的结果，示出了基于包含生物陶瓷颗粒的纤维的所有测试的针织织物在28天后的ALP活性。ALP活性看起来随着生物陶瓷颗粒的承载而增加；等离子体蚀刻后对于15质量％样品最高。图8A和图8B分别示意性地表示28天的Presto blue和ALP测定的结果，并确认了所述趋势。在这些ALP测定中发现，相对于非承载纤维，由含10质量％HA的纤维制成的织物在28天时观察到的ALP活性增加是至少60％，而含有15质量％的HA的等离子体蚀刻样品增加到250％以上。

表7

·SEM-EDX

用hMSC培养28天后，还使用SEM-EDX检查一些针织样品。扫描电子显微镜显示，与未承载的纤维样品相比，生物陶瓷承载的复合纤维样品被更多的细胞和细胞基质覆盖，这与细胞活力数据一致。与未承载的对照(参见图9A至图9F，表示基于比较实验1(图9A-图9B)和实施例3(图9C-图9D)纤维的样品的图像以及基于实施例3纤维(图9E-图9F)的已蚀刻样品的图像；放大2倍)相比，复合纤维样品看起来也增强了细胞扩散，该细胞扩散以材料细丝之间的长纺锤形状的细胞过程(丝状伪足)桥接为代表。在承载生物陶瓷的样品(诸如15质量％HA等离子体蚀刻的样品)上也更大程度地观察到电子致密结节(明亮的颗粒状特征)，这些样品在实验开始时不存在，并且在形态上不同于承载到纤维中的生物陶瓷颗粒(参见图2和4)，这表明在培养期间发生了生物矿化。

与没有结节形成的区域相比，对包含结节的区域进行的元素分析和SEM-EDX制图(图10和图11，表8和表9分别提供了图10和图11的图像所示区域的结果)显示出Ca/C比的增大和其他元素的缺失。值以净强度给出；指示以秒计数测量的信号的净强度，已针对基线水平进行了校正。尽管EDX量化可能并不直接，但结果表明这些结节主要由钙和磷组成，由此证实了生物矿化已经发生在纤维上(与碳元素图共同定位(co-localized))以及细胞基质中(通过SEM与氮元素图和细胞形态共同定位)。生物矿物质的形成是体外成骨测定的重要读数，因为它是hMSC向功能性成骨细胞样细胞分化的关键标志。在体内，生物矿物质形成是骨形成的必要前体，骨形成是由成熟成骨细胞介导的生理过程(参见例如Gentleman E.等人；DOI:10.1038/nmat2505)。相比之下，在未承载的纯纤维样品上的生物矿化结节形成明显较少且更分散(图11)，这与低钙和磷酸盐元素信号相关。

在图12中，使用SEM-EDX的元素图也显示为不同元素的图像，如对于包括承载有15质量％HA的复合纤维并且经过等离子体蚀刻并用hMSC培养28天的针织样品获得的。

表8

元素	区域1	区域2	区域3
C	1328.8	662.2	1028.1
				Ca	30.1	143.3	89.5
Ca/C比	0.02	0.22	0.09

(净强度意指信号的净强度)

表9

元素	区域1	区域2	区域3	区域4
						(净强度)	(净强度)	(净强度)	(净强度)
C	1036.0	101.9	552.8	282.1
					Ca	8.2	-	-	21.5
(Ca/)C比	0.01	>	>	0.08

(净强度意指信号的净强度；意指没有可测量结果)

Claims (15)

1.一种高强度聚烯烃复合纤维，所述纤维的纤维主体包括由以下成分构成的组合物：

a)聚烯烃；

b)1-30质量％的粒径D50为0.01-10μm的生物陶瓷颗粒；

c)至多0.05质量％的残留纺丝溶剂；以及

d)可选的0-3质量％的其他添加剂；并且

其中a)-d)之和为100质量％；

并且所述纤维具有暴露于其表面处的生物陶瓷颗粒并显示出生物活性。

2.根据权利要求1所述的高强度聚烯烃复合纤维，其中所述聚烯烃是超高分子量聚乙烯(UHMWPE)。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的高强度聚烯烃复合纤维，其中所述生物陶瓷颗粒是磷酸钙、生物活性玻璃或其混合物。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的高强度聚烯烃复合纤维，其中所述生物陶瓷颗粒基本上为球形、椭圆形或立方体，具有至多5，优选至多4、3或2的纵横比。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的高强度聚烯烃复合纤维，其中所述组合物含有至少2质量％、3质量％、4质量％或5质量％且至多22质量％、20质量％、18质量％、16质量％、14质量％、12质量％或10质量％的生物陶瓷颗粒。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的高强度聚烯烃复合纤维，其中所述纤维主体基本上由所述组合物构成。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的高强度聚烯烃复合纤维，其中所述纤维是纤度为10至2000dtex的复丝纱线，并且包括纤维直径为至多50、30、25、20、15、12或10μm和至少5或6μm的细丝。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的高强度聚烯烃复合纤维，其中所述纤维具有至少20cN/dtex，优选至少25、28或30cN/dtex的韧性。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的高强度聚烯烃复合纤维，其中利用XPS和AFM表面分析确定的，所述纤维具有0.1-25面积％、优选0.5-6面积％的暴露生物陶瓷颗粒的表面覆盖率。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的高强度聚烯烃复合纤维，其中与不含生物陶瓷颗粒的对应纤维相比，所述纤维在ALP测定中28天后显示出至少高25％的ALP活性，优选在所述ALP测定中28天后显示出至少高30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％甚至200％的ALP活性。

11.一种用于通过凝胶纺丝工艺制作根据权利要求2至10中任一项的高强度UHMWPE复合纤维的方法，所述工艺包括以下步骤：

·制备纺丝混合物，所述纺丝混合物包括：

a)IV在5dL/g与40dL/g之间并且可选地如上面对于所述复合纤维进一步限定的UHMWPE；

b)在分散在十氢化萘中时粒径D50为0.01-10μm并且可选地如上面对于所述复合纤维进一步限定的生物陶瓷颗粒；

c)如上面对于所述复合纤维进一步限定的可选其他添加剂；以及

d)纺丝溶剂；

·通过多孔模板对所述纺丝混合物进行纺丝，以形成含溶剂的复合纤维；

·在至少一个拉伸步骤中拉伸所述含溶剂的复合纤维；以及

·在拉伸所述纤维之前、期间或之后从所述含溶剂的复合纤维至少部分地去除所述纺丝溶剂。

12.根据权利要求11所述的方法，所述方法还包括后处理所述纤维的表面的步骤，优选通过在含氧气氛中等离子体蚀刻。

13.一种纤维物品，所述纤维物品包括根据权利要求1至10中任一项所述的复合纤维。

14.根据权利要求1至10中任一项所述的复合纤维或根据权利要求13所述的纤维物品作为医疗植入物的组成部分或作为医疗植入物，如用于修复骨折或撕裂的韧带或腱的永久高强度矫形植入物的用途。

15.一种生物医疗设备或植入物，所述生物医疗设备或植入物包括根据权利要求1至10中任一项所述的复合纤维或根据权利要求13所述的纤维物品。

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