CN111836617A - 以高浓度含有dna片段混合物且具有流动性的液剂组合物及其制备方法 - Google Patents
以高浓度含有dna片段混合物且具有流动性的液剂组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111836617A CN111836617A CN201980017770.8A CN201980017770A CN111836617A CN 111836617 A CN111836617 A CN 111836617A CN 201980017770 A CN201980017770 A CN 201980017770A CN 111836617 A CN111836617 A CN 111836617A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- liquid composition
- dna fragment
- fluidity
- liquid
- fragment mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
- A61K35/60—Fish, e.g. seahorses; Fish eggs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
本发明涉及一种以高浓度含有DNA片段混合物的液剂组合物及其制备方法,制备了含有具有流动性的高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物,并确认到这种含有具有流动性的高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物能够维持药剂活性且即使长时间保存也具有高稳定性,并且能够给有效地注射至人体内,从而可期待利用本发明的具有流动性的高浓度的DNA片段混合物适用于开发多种剂型,如注射剂、液态制剂、霜剂等。
Description
技术领域
本发明涉及一种以高浓度含有DNA片段混合物且具有流动性的液剂组合物及其制备方法,更详细地,涉及一种高浓度的DNA片段混合物在室温条件下维持流动性且以稳定化的状态包含的液剂组合物。
背景技术
核酸(nucleic acid)是存在于细胞核中的DNA和RNA,是由嘌呤(purine)碱(腺嘌呤,A;鸟嘌呤,G)或嘧啶(pyrimidine)碱(胞嘧啶,C;胸腺嘧啶,T;尿嘧啶,U)、五碳糖以及磷酸构成的核苷酸(nucleotide)的聚合物。这类核酸已被认为是用于存储和传递遗传信息的物质,但是最近,众所周知,核酸在细胞外被分解为小块,并发挥选择性地与细胞表面的受体结合上以向细胞内激活信号的作用和发挥核酸的小块移动至细胞内以极少的能量快速诱导DNA合成,因此正在开发新功能以及采用该功能的技术。
已知,多聚脱氧核苷酸(polydeoxyribonucleotide)是在动物或植物中提取的具有特定规格的DNA片段混合物,刺激腺苷A2受体(adenosine A2receptors),具有抗炎症(anti-inflammation)、细胞增殖(cell proliferation)、组织再生(tissueregeneration)效果(Kim,Y.H.,et al.,2010)。在欧洲和韩国,将从如鲑鱼或鳟鱼的鲑鱼科鱼类的***中提取而获的DNA片段混合物命名为并将其用于细胞增殖和组织再生的医药品原料(Yun,J.K.,et al.,2015)。
多聚核苷酸(polynucleotide,以下称为PN)与相同,也是从如鲑鱼或鳟鱼的鲑鱼科鱼类的***中提取而获的DNA片段混合物,但核酸的链长比长且分子量更大。这些PN作为物理载体,通过表现出细胞粘附力和润滑以及缓冲作用,被用作医疗器械的原料。
在医药品以及医疗器械开发中,原料物质的浓度、溶解度、物理性质以及形状会影响到医药品或医疗器械的适用方法以及原料物质在人体内的吸收。另外,在原料物质中添加赋形剂或载体等的多种附加成分时,重要的是将原料物质以及附加成分均匀地混合,这时,原料物质以及附加成分的溶解度起着重要的作用。
为了提高诸如以及PN的DNA片段混合物的递送效果,研究了通过将大量DNA片段混合物溶解在相同量的溶剂中来提高浓度的方法,但由于与普通低分子的核酸提取物不同,DNA片段混合物的分子量大,很难溶解。尤其,制备包含高浓度的DNA片段混合物的液剂时,随着溶解过程中凝胶化(gelation)的进行,会出现流动性降低或发生未溶解的DNA片段混合物的沉淀,从而导致难以在工业上使用的问题。
在此,本发明人在研究包含DNA片段混合物的液剂组合物的过程中,制备了含有具有流动性的高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物,并确认到这种液剂组合物可以维持药物活性并且可以有效地注射到人体中。另外,通过确认即使长时间保存,所制备的化合物的流动性也能够持续维持,而没有任何状态变化,以具有很高的稳定性,从而完成了本发明。
另外,当需要注射大量的DNA片段混合物时,与之前需反复注射数次的情况不同,可以通过本发明的含有高浓度DNA片段混合物的液剂组合物来减少注射次数,也可以以高浓度状态与其他有效成分混合,从而提高工业利用率。
作为现有技术,韩国注册专利第1459185号公开了一种核酸结合到精胺共聚物的核酸递送复合物,但是完全没有公开以及暗示利用本发明的阳离子添加剂溶解高浓度的DNA片段混合物的效果。另外,韩国公开专利第2011-0129969号公开了一种包含多胺衍生物以及核酸的制剂,但是完全没有公开以及暗示溶解本发明的高浓度的片段混合物的效果。
作为非专利文献,Sung,B.K.(2012)公开了利用精胺的DNA缩合,但是未公开本发明的高浓度的DNA片段混合物的凝胶化以及防止凝胶化来溶解高浓度DNA片段混合物的效果。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供一种以高浓度含有DNA片段混合物的具有流动性的液剂组合物及其制备方法,能够制备含有在室温下也具有流动性以及稳定性的高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物。
用于解决问题的手段
本发明涉及一种以高浓度含有DNA片段混合物的具有流动性的液剂组合物,其在20℃中的黏度为1~1,000mPa·s。
所述液剂组合物可包含阳离子添加剂。
所述液剂组合物可以是DNA片段混合物以及阳离子添加剂以1:1~5重量比率混合的。
所述液剂组合物可基于液剂组合物总重量包含2~20重量%的DNA片段混合物。
所述DNA片段混合物的分子量可以为50~10,000kDa。
所述DNA片段混合物可以是在由多聚脱氧核苷酸(polydeoxyribonucleotide)以及多聚核苷酸(polynucleotide)构成的组中选择的一种以上。
所述DNA片段混合物可从鱼类的***或***中分离。
所述鱼类可以为鲑鱼科。
所述阳离子添加剂可以是在由阳离子肽、阳离子脂质以及阳离子高分子构成的组中选择的一种以上。
所述阳离子肽可以是在由聚赖氨酸(polylysine)、鱼精蛋白(protamine)以及KALA肽(cationic fusogenic peptide)构成的组中选择的一种以上。
所述阳离子脂质可以是在由N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵(N-[1-(2,3-dioleoyloxy)propyl]-N,N,N-trimethylammonium chloride)、1,2-二油酰氧基-3-(三甲基铵)丙烷(1,2-dioleoyloxy-3-(trimethylammonio)propane)、1,2-二油酰基-3-(4'-三甲基铵)丁酰基-sn-甘油(1,2-dioleoyl-3-(4'-trimethylammonio)butanoyl-sn-glycerol)、1,2-二酰基-3-二甲基铵-丙烷(1,2-diacyl-3-dimethylammonium-propane)、1,2-二酰基-3-三甲基铵-丙烷(1,2-diacyl-3-trimethylammonium-propane)、1,2-二酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(1,2-diacyl-sn-glycerol-3-ethylphosphocholine)、3β-[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨基甲酰基]胆固醇(3β-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol)、二甲基双二十八烷基溴化铵(dimethyloctadexylammonium bromide)以及其共聚物构成的组中选择的一种以上。
所述阳离子高分子可以是在由几丁聚糖(chitosan)、精胺(spermine)、腐胺(putrescine)、尸胺(cadaverine)以及精脒(spermidine)构成的组中选择的一种以上。
所述液剂组合物可附加混合有在由透明质酸(hyaluronic acid)、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)、胶原蛋白(collagen)、藻酸盐(alginate)、泊洛沙姆(poloxamer)、抗体(antibody)、蛋白质(protein)、肽(peptide)、miRNA(microRNA)、siRNA(small interfering RNA)、适体(aptamer),合成药物(chemical drug)以及骨移植材料(bone graft materials)构成的组中选择的一种以上。
所述液剂组合物可用作注射剂、液态制剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、乳液剂、内用液剂、外用液剂、透皮吸收剂。
所述液剂组合物可通过由下述步骤构成的过程制备:第一步骤,将DNA片段混合物加入缓冲溶液中并利用热搅拌器在80℃以上的高温下溶解,以制备DNA片段混合物储存溶液;第二步骤,将阳离子添加剂加入缓冲溶液中溶解,以制备阳离子添加剂储存溶液;以及第三步骤,在80℃以上的热搅拌器中将所述第一步骤的DNA片段混合物储存溶液和第二步骤的阳离子添加剂储存溶液混合并搅拌,同时将温度降至室温。
以下,详细说明本发明。
本发明涉及一种以高浓度含有DNA片段混合物的具有流动性的液剂组合物,其在20℃中的黏度为1~1,000mPa·s。
所述流动性(fluidity)是指像液体一样流动和移动的性质,与黏度有关,并且在开发制剂时可能影响制剂的均匀性以及含量。另外,就注射制剂而言,它被描述为决定是否可以注射的重要性质。通常,已知水的黏度在20℃下为约1mPa·s,蜂蜜的黏度为约10,000mPa·s,类似于水的黏度不仅对于注射制剂非常有效,而且适用于其他制剂也非常有效。
本发明的具有流动性的液剂组合物可以是在20℃下显示出1~1,000mPa·s的黏度的。优选为显示出1~100mPa·s的黏度的,所述黏度可根据所混合的剂型的选择而调节,优选为能够维持流动性的。
另外,具有所述流动性的液剂组合物即使在室温下长时间保存,也能够持续维持流动性且具有高稳定性,而没有物性变化。
所述DNA片段混合物是指,提取对应于由磷酸、四种碱基、脱氧核糖(deoxyribose)组成的生物高分子的DNA的形式,并且以具有多种分子量的DNA片段的形式混合存在。
所述DNA片段混合物在以高浓度溶解过程中可能会凝胶化(gelation),导致流动性低或未溶解的DNA片段混合物沉淀,从而使其难以在工业上使用。因此,为制备以高浓度含有DNA片段混合物的具有流动性的液剂组合物,可添加阳离子添加剂。
当DNA片段混合物占单独包含DNA片段混合物的液剂组合物的总重量的2重量%以上时,可能发生所述DNA片段混合物的凝胶化。
添加所述阳离子添加剂的具有流动性的液剂组合物可以为DNA片段混合物以及阳离子添加剂以1:1~10重量比率混合的。优选为1:1~5重量比率,更优选为1:3~5重量比率。
以高浓度含有所述DNA片段混合物的液剂组合物,可基于具有流动性的液剂组合物总重量包含2重量%以上的DNA片段混合物。优选为2~20重量%,更优选为2~10重量%。
以高浓度含有所述DNA片段混合物的液剂组合物,可在需注射大量的DNA片段混合物时,减少注射次数,也可以以高浓度状态与其他有效成分混合,从而提高工业利用率。
所述DNA片段混合物的分子量可以为50~10,000kDa。DNA片段混合物的分子量低于50kDa时,无需使用阳离子添加剂就能够以充分高的浓度溶解,并且可以维持流动性,超过10,000kDa时,在水中的溶解度低,且流动性降低,因此很难在工业上使用。
所述DNA片段混合物可以是在由多聚脱氧核苷酸(polydeoxyribonucleotide)以及多聚核苷酸(polynucleotide)构成的组中选择的一种以上。
所述DNA片段混合物可从鱼类的***或***中分离。
所述鱼类可以为鲑鱼科,优选为鲑鱼或鳟鱼,最优选为鲑鱼。
所述阳离子添加剂可以是在由阳离子肽、阳离子脂质以及阳离子高分子构成的组中选择的一种以上。
所述阳离子肽可以是在由聚赖氨酸(polylysine)、鱼精蛋白(protamine)以及KALA肽(cationic fusogenic peptide)构成的组中选择的一种以上。然而,不限于此。
所述阳离子脂质可以是在由N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵(N-[1-(2,3-dioleoyloxy)propyl]-N,N,N-trimethylammonium chloride)、1,2-二油酰氧基-3-(三甲基铵)丙烷(1,2-dioleoyloxy-3-(trimethylammonio)propane)、1,2-二油酰基-3-(4'-三甲基铵)丁酰基-sn-甘油(1,2-dioleoyl-3-(4'-trimethylammonio)butanoyl-sn-glycerol)、1,2-二酰基-3-二甲基铵-丙烷(1,2-diacyl-3-dimethylammonium-propane)、1,2-二酰基-3-三甲基铵-丙烷(1,2-diacyl-3-trimethylammonium-propane)、1,2-二酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(1,2-diacyl-sn-glycerol-3-ethylphosphocholine)、3β-[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨基甲酰基]胆固醇(3β-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl]cholesterol)、二甲基双二十八烷基溴化铵(dimethyloctadexylammonium bromide)以及其共聚物构成的组中选择的一种以上。然而,不限于此。
所述阳离子高分子可以是在由几丁聚糖(chitosan)、精胺(spermine)、腐胺(putrescine)、尸胺(cadaverine)以及精脒(spermidine)构成的组中选择的一种以上。优选是在由精胺、精脒以及腐胺构成的组中选择的一种以上。最优选为精胺。然而,不限于此。
所述液剂组合物可进一步添加生理活性物质或医疗器械原料物质。
所述生理活性物质可以为抗体(antibody)、蛋白质(protein)、肽(peptide)、miRNA(microRNA)、siRNA(small interfering RNA)、适体(aptamer)、合成药物(chemicaldrug)等,但不限于此。
所述医疗器械原料物质可以为透明质酸(hyaluronic acid)、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)、胶原蛋白(collagen)、藻酸盐(alginate)、泊洛沙姆(poloxamer)、骨移植材料(bone graft materials)等,但不限于此。
所述液剂组合物可用作注射剂、液态制剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、乳液剂、内用液剂、外用液剂、透皮吸收剂等,只要是可以使用液剂组合物的剂型,则没有限制。
所述液剂组合物可通过由下述步骤构成的过程制备:第一步骤,将DNA片段混合物加入缓冲溶液中并利用热搅拌器在80℃以上的高温下溶解,以制备DNA片段混合物储存溶液;第二步骤,将阳离子添加剂加入缓冲溶液中溶解,以制备阳离子添加剂储存溶液;以及第三步骤,在80℃以上的热搅拌器中将所述第一步骤的DNA片段混合物储存溶液和第二步骤的阳离子添加剂储存溶液混合并搅拌,同时将温度降至室温。
用于制备所述第一步骤的DNA片段混合物储存溶液的缓冲溶液可使用十二水合磷酸氢二钠(sodium phosphate dibasic dodecahydrate)、氯化钠(sodium chloride)、氯化镁(magnesium chloride)、氯化钾(potassium chloride)、磷酸缓冲盐溶液(phosphatebuffer sline)或HEPES(N-(2-hydroxyethyl)-piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid)缓冲溶液等,但不限于此。
用于制备所述第二步骤的阳离子添加剂储存溶液的缓冲溶液可使用十二水合磷酸氢二钠、氯化钠、氯化镁、氯化钾、磷酸缓冲盐溶液、HEPES缓冲溶液、乙酸(acetic acid)、盐酸(hydrochloric acid)、抗坏血酸(ascorbic acid)、乳酸(lactic acid)、硝酸(nitricacid)等,但不限于此。
另外,本发明提供以高浓度含有DNA片段混合物的具有流动性的液剂以及包含药学赋形剂的药物组合物。
所述药物组合物可以按通常的方法用作注射剂、液态制剂、霜剂以及软膏剂、凝胶剂、乳液剂、内用液剂、外用液剂以及透皮吸收剂等。作为可以包含于所述药物组合物中的载体、赋形剂以及稀释剂,可以举出乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、***胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁以及矿物油等。制剂化时,使用通常使用的填充剂、增量剂、结合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂来制造。
本发明的药物组合物的给药量根据接受治疗的对象的年龄、性别、体重、疾病的病理状态、病理状态的严重度、给药途径以及开处方医生的判断而不同。
本发明的药物组合物可以对小鼠、家畜以及人等哺乳动物按多种途径进行给药。给药的所有方式均可以预想,例如可以通过口服、直肠或静脉、肌肉、皮下、皮肤、子宫内硬膜或脑血管内注射、局部应用来进行给药。
发明效果
本发明涉及一种以高浓度含有DNA片段混合物的液剂组合物及其制备方法,更详细地,制备了在室温(1~30℃)下也具有流动性以及稳定性的含有高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物,并确认到所制备的含有高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物能够维持药剂活性且能够给有效地注射至人体内,并确认即使在室温下长时间保存的情况,也能够持续维持流动性且具有高稳定性,而没有组合物的物性变化。
由此,可以期待本发明的含有高浓度且具有流动性的DNA片段混合物可适用于开发多种剂型、如注射剂、液态制剂、霜剂等,通过促进在液剂状态的高浓度DNA片段混合物中进一步混合多种高分子以及活性因子,有望通过与各多物质组合以助于开发活性增强的组合物。
附图说明
图1示出分析本发明的以高浓度含有DNA片段混合物的液剂组合物的根据振动应变大小(A)以及温度变化(B)的储能模量(G')和损耗模量(G")以及复数黏度(η*)的变化的结果。
图2示出肉眼观察本发明的含有高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物的物性变化的结果。
具体实施方式
以下,详细说明本发明的优选实施例。但是,本发明不限于在这里说明的实施例,可以以其他形式具体化。以下实施例是为了使这里介绍的内容彻底且完整以及向本领域技术人员充分地传递本发明的思想而提供的。
<实施例1.制备含有高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物>
作为阳离子添加剂,将精胺加入至0.4%氯化钠(sodium chloride,NaCl)缓冲溶液中,并在常温下溶解一小时以上,以制备精胺储存溶液。
将以上制备的储存溶液以及精胺储存溶液混合,使其成为下表1中所示的浓度条件,以制备实施例1-1至1-12的组合物。此时,在80℃下搅拌储存溶液的同时,缓慢加入所述精胺储存溶液并搅拌1小时以上并混合,然后在搅拌器中持续搅拌的同时将温度降至室温,以制备本发明的液剂组合物。
【表1】
<比较例1.制备比较对象的含有高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物>
为了与本发明的高浓度DNA片段混合物进行比较,以与所述实施例1的制备方法相同的方法制备了下表2中所示的比较例1-1至1-10的液剂组合物。
【表2】
<实施例2.确认含有高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物的物性>
液剂组合物的稳定性以及物性对使用它的制剂开发以及取决于治疗部位的治疗方法有很大的影响。因此,通过分析本发明的含有高浓度的DNA片段混合物的具有流动性的液剂组合物的物性是否根据外力或温度而变化,从而确认是否稳定地维持了流动性。
实施例2-1.利用流变仪(rheometer)的物性确认
黏度(viscosity)与流体对运动的内阻或流动性(fluidity)有关,并受温度影响。弹性(elasticity)是当力从因外力而变形的物质上移开后恢复其原始形状的特性,诸如水的液体不会弹性变形。因此,物质的黏度和弹性的绝对值和相对比率是决定其对外力响应的重要材料函数。
由此,通过分析本发明的含有高浓度的DNA片段混合物的具有流动性的液剂组合物的黏度和弹性变化来确认了流动性以及稳定性。
使用在所述实施例1以及比较例1中制备的液体组合物和水作为对照,利用流变仪测量根据振动应变(oscillation strain)大小和温度变化的储能模量(storage modulus,G')和损耗模量(loss modulus,G")以及复数黏度(complex viscosity,η*),结果示于图1。此时,使用的测量条件是PU20、间隙(Gap)0.5mm、0.1Hz、1%应力-应变(stress strain),将温度从24℃每提高1℃至40℃,并保持一分钟,以测量储能模量(G')和损耗模量(G")的变化。
所述储能模量是弹性的量度,损耗模量是黏度的量度,复数黏度是将黏度表示为实部和虚部之和的数学表达式。
如图1(A)的确认根据振动应变大小的影响的结果所示,在比较例1-5中,当振动应变大小为10%以上时,储能模量(G')、损耗模量(G")以及复数黏度(η*)均迅速降低,而在实施例1-6中确认到,几乎没有根据振动应变大小的储能模量(G')、损耗模量(G")以及复数黏度(η*)的变化,这类似于用作对照的水。
另外,如图1(B)的确认根据温度的影响的结果所示,确认到比较例1-5显示出根据温度的储能模量(G')、损耗模量(G")以及复数黏度(η*)的很大的变化,而水和实施例1-6则没有明显变化。
虽然在本说明书中未示出,但是在所述实施例1-1至1-5、实施例1-7至1-12的情况下,确认到根据振动应变大小和温度的弹性以及黏度几乎没有变化。
实施例2-2.通过肉眼观察的物性确认
将在所述实施例1以及比较例1中制备的含有高浓度DNA片段混合物的液剂组合物在室温下保存24小时后,通过肉眼观察各液剂组合物的相(phase)变,并将其结果示于图2以及下表3中。此时,是否存在相变,以与制备组合物之后比较时,放置在室温后所制备的组合物的流动性降低或凝胶化为基准进行判断。
【表3】
另外,就精胺在2重量%以上的中的混合量低于重量%的1倍的比较例1-4、比较例1-6、比较例1-8以及比较例1-10而言,确认到出现相变而凝胶化并且流动性降低,相反,就精胺的混合量为的重量%的1倍以上的实施例1-1至实施例1-12而言,确认到尽管包含2重量%以上的也未出现相变并维持流动性。
因此,通过所述实施例2-1以及实施例2-2的结果可知,本发明的含有高浓度的DNA片段混合物的具有流动性的液剂组合物维持与水相同的流动性,并维持稳定性,而几乎没有由于外力以及温度变化的黏度以及弹性数值变化。
<实施例3.确认含有高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物的长期稳定性>
为确认本发明的含有高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物的长时间保存时的稳定性,在制备所述实施例1-1至实施例1-12的液剂组合物后,在室温下保存了8周。在保存期间,利用流变仪在第1、2、4、8周测量各液剂组合物的复数黏度,并将结果示于下表4中。
【表4】
如所述表4所示,就实施例1-1至实施例1-12而言,确认到,并未明显地呈现出根据室温保存期间的复数黏度的差异。并且,确认到复数黏度的数值与用作对照的水的复数黏度数值相似。
由此可知,本发明的含有高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物具有与水相近的流动性,且通过确认即使长时间保存也能够维持流动性,从而确认具有高稳定性。
<制备例1.制备含有高浓度的DNA片段混合物以及阳离子肽的液剂组合物>
利用作为阳离子肽的一类的聚赖氨酸,以替代在所述实施例1中使用的作为阳离子添加剂的精胺,以与所述实施例1的制备方法相同的方法制备了含有高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物。
确认所制备的液剂组合物的黏度的结果,确认到,黏度保持在2mPa·s以下,并且复数黏度为0.15η*(Pa.s),从而维持了流动性。
<制备例2.制备含有高浓度的DNA片段混合物以及阳离子脂质的液剂组合物>
利用作为阳离子脂质的一类的二甲基双二十八烷基溴化铵,以替代在所述实施例1中使用的作为阳离子添加剂的精胺,以与所述实施例1的制备方法相同的方法制备了含有高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物。
确认所制备的液剂组合物的黏度的结果,确认到,黏度保持在2.2mPa·s以下,并且复数黏度为0.14η*(Pa.s),从而维持了流动性。
<制备例3.制备含有包含附加成分的高浓度的DNA片段混合物的液剂组合物>
确认将生理活性物质或医疗器械原料物质添加到本发明的含有高浓度DNA片段混合物的液剂组合物中时是否影响流动性。
以1:1的重量比率在所述实施例1-6的液剂组合物中混合2重量%透明质酸溶液,并测量黏度以及复数黏度。其结果,确认到,进一步包含透明质酸的液剂组合物的黏度维持在1.5mPa·s以下,并且复数黏度为0.12η*(Pa.s),从而维持了流动性。
由此可知,本发明的以高浓度含有DNA片段混合物的液剂组合物可在工业上使用。
Claims (15)
1.一种具有流动性的液剂组合物,其特征在于,其以高浓度含有DNA片段混合物,且在20℃下的黏度为1~1,000mPa·s。
2.根据权利要求1所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述液剂组合物包含阳离子添加剂。
3.根据权利要求2所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述液剂组合物是DNA片段混合物以及阳离子添加剂以1:1~5重量比率混合的。
4.根据权利要求1所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述液剂组合物基于液剂组合物总重量包含2~20重量%的DNA片段混合物。
5.根据权利要求1所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述DNA片段混合物的分子量为50~10,000kDa。
6.根据权利要求1所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述DNA片段混合物是在由多聚脱氧核苷酸以及多聚核苷酸构成的组中选择的一种以上。
7.根据权利要求1所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述DNA片段混合物从鱼类的***或***中分离。
8.根据权利要求7所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述鱼类为鲑鱼科。
9.根据权利要求2所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述阳离子添加剂是在由阳离子肽、阳离子脂质以及阳离子高分子构成的组中选择的一种以上。
10.根据权利要求9所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述阳离子肽是在由聚赖氨酸、鱼精蛋白以及KALA肽构成的组中选择的一种以上。
11.根据权利要求9所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述阳离子脂质是在由N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵、1,2-二油酰氧基-3-(三甲基铵)丙烷、1,2-二油酰基-3-(4'-三甲基铵)丁酰基-sn-甘油、1,2-二酰基-3-二甲基铵-丙烷、1,2-二酰基-3-三甲基铵-丙烷、1,2-二酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱、3β-[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨基甲酰基]胆固醇、二甲基二十八烷基溴化铵以及其共聚物构成的组中选择的一种以上。
12.根据权利要求9所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述阳离子高分子是在由几丁聚糖、精胺、腐胺、尸胺以及精脒构成的组中选择的一种以上。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述液剂组合物附加混合有在由透明质酸,羧甲基纤维素、胶原蛋白、藻酸盐、泊洛沙姆、抗体、蛋白质、肽、miRNA、siRNA、适体、合成药物以及骨移植材料构成的组中选择的一种以上。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述液剂组合物用于注射剂、液态制剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、乳液剂、内用液剂、外用液剂以及透皮吸收剂。
15.根据权利要求1或2所述的具有流动性的液剂组合物,其特征在于,
所述液剂组合物通过由下述步骤构成的过程制备:
第一步骤,将DNA片段混合物加入缓冲溶液中并利用热搅拌器在80℃,以上的高温下溶解以制备DNA片段混合物储存溶液;
第二步骤,将阳离子添加剂加入缓冲溶液中溶解,以制备阳离子添加剂储存溶液;以及
第三步骤,在80℃以上的热搅拌器中将所述第一步骤的DNA片段混合物储存溶液和第二步骤的阳离子添加剂储存溶液混合并搅拌,同时将温度降至室温。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020180027186A KR102056144B1 (ko) | 2018-03-08 | 2018-03-08 | Dna 단편 혼합물이 고농도로 함유된 유동성을 갖는 액제 조성물 및 이의 제조방법 |
KR10-2018-0027186 | 2018-03-08 | ||
PCT/KR2019/002656 WO2019172679A1 (ko) | 2018-03-08 | 2019-03-07 | Dna 단편 혼합물이 고농도로 함유된 유동성을 갖는 액제 조성물 및 이의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111836617A true CN111836617A (zh) | 2020-10-27 |
CN111836617B CN111836617B (zh) | 2022-07-01 |
Family
ID=67847322
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980017770.8A Active CN111836617B (zh) | 2018-03-08 | 2019-03-07 | 以高浓度含有dna片段混合物且具有流动性的液剂组合物及其制备方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210052623A1 (zh) |
EP (1) | EP3763357A4 (zh) |
JP (1) | JP7064010B2 (zh) |
KR (1) | KR102056144B1 (zh) |
CN (1) | CN111836617B (zh) |
WO (1) | WO2019172679A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113332162A (zh) * | 2021-04-22 | 2021-09-03 | 润辉生物技术(威海)有限公司 | 一种鱼精蛋白-pdrn复合物、组合物及在制备护肤产品中的应用 |
CN113577243A (zh) * | 2021-07-14 | 2021-11-02 | 润辉生物技术(威海)有限公司 | 一种活性多肽-pdrn组合物及其在制备护理产品中的应用 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102249241B1 (ko) * | 2020-08-13 | 2021-05-07 | 한지성 | 신혈관생성 및 세포재생 효과를 갖는 해조류 유래 폴리데옥시리보뉴클레오타이드 및 폴리뉴클레오타이드 추출방법 |
WO2022035078A1 (ko) * | 2020-08-13 | 2022-02-17 | 한지성 | 신혈관생성 및 세포재생 효과를 갖는 해조류 유래 폴리데옥시리보뉴클레오타이드 및 폴리뉴클레오타이드 및 추출방법 |
KR102271980B1 (ko) * | 2020-11-30 | 2021-07-02 | 주식회사 피엘마이크로메드 | 콜라겐-알지네이트 창상피복재 및 이의 제조방법 |
CN113913420A (zh) * | 2021-09-01 | 2022-01-11 | 尚诚怡美(成都)生物科技有限公司 | 一种固定长度重组多核苷酸/多脱氧核糖核苷酸制备方法及其应用 |
KR102503635B1 (ko) * | 2021-12-29 | 2023-02-24 | 주식회사 비알팜 | Dna 단편 혼합물과 프로타민을 포함하는 조성물 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20140055205A (ko) * | 2012-10-30 | 2014-05-09 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 폴리데옥시리보뉴클레오타이드 함유 점성 점안제 조성물 및 이의 제조방법 |
KR20160127672A (ko) * | 2015-04-27 | 2016-11-04 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 생체적합성 천연고분자 및 dna 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제 및 이의 제조 방법 |
WO2016208880A1 (ko) * | 2015-06-26 | 2016-12-29 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 어류의 정액 또는 정소로부터 분리된 dna 단편 혼합물을 포함하는 허혈성 장염의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20170001567A (ko) * | 2015-06-26 | 2017-01-04 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 어류의 정액 또는 정소로부터 분리된 dna 단편 혼합물을 포함하는 허혈성 장염의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR101710615B1 (ko) * | 2016-09-07 | 2017-02-27 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 생착률을 증가시킨 이식용 진피층 및 이의 제조 방법 |
CN106999510A (zh) * | 2014-10-01 | 2017-08-01 | 伊格尔生物制品有限公司 | 含有粘度降低剂的多糖和核酸制剂 |
KR20180023771A (ko) * | 2016-08-25 | 2018-03-07 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 핵산 및 키토산을 포함하는 관절강 주사용 조성물 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0941066B1 (en) | 1996-08-26 | 2003-10-29 | Transgene S.A. | Cationic lipid-nucleic acid complexes |
KR100505434B1 (ko) * | 2002-08-31 | 2005-08-05 | 한국과학기술연구원 | 생리활성물질을 효과적으로 전달하기 위한 요오드화 오일과 양이온성 고분자를 이용한 제제 및 이들의 제조방법 |
US20090042825A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Majed Matar | Composition, method of preparation & application of concentrated formulations of condensed nucleic acids with a cationic lipopolymer |
IT1391866B1 (it) * | 2008-10-30 | 2012-01-27 | Mastelli S R L | Composizione iniettabile di polinucleotidi per il trattamento di patologie osteoarticolari. |
PT2414322T (pt) | 2009-03-20 | 2022-12-07 | Egen Inc | Derivados de poliamina |
WO2010135207A1 (en) | 2009-05-16 | 2010-11-25 | Agave Pharma, Incorporated | Compositions comprising cationic amphiphiles and colipids for delivering therapeutics molecules |
KR101459185B1 (ko) | 2011-03-25 | 2014-11-07 | 서울대학교산학협력단 | 스페르민 공중합체 및 이를 핵산 전달체로 이용하는 유전자 치료 |
KR101739409B1 (ko) * | 2011-10-21 | 2017-05-25 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 어류 정소로부터 분리된 디엔에이 단편 혼합물을 포함하는 연골 재생용 조성물 |
-
2018
- 2018-03-08 KR KR1020180027186A patent/KR102056144B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-03-07 CN CN201980017770.8A patent/CN111836617B/zh active Active
- 2019-03-07 US US16/979,049 patent/US20210052623A1/en not_active Abandoned
- 2019-03-07 WO PCT/KR2019/002656 patent/WO2019172679A1/ko unknown
- 2019-03-07 JP JP2020546941A patent/JP7064010B2/ja active Active
- 2019-03-07 EP EP19764572.4A patent/EP3763357A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20140055205A (ko) * | 2012-10-30 | 2014-05-09 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 폴리데옥시리보뉴클레오타이드 함유 점성 점안제 조성물 및 이의 제조방법 |
CN106999510A (zh) * | 2014-10-01 | 2017-08-01 | 伊格尔生物制品有限公司 | 含有粘度降低剂的多糖和核酸制剂 |
KR20160127672A (ko) * | 2015-04-27 | 2016-11-04 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 생체적합성 천연고분자 및 dna 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제 및 이의 제조 방법 |
WO2016208880A1 (ko) * | 2015-06-26 | 2016-12-29 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 어류의 정액 또는 정소로부터 분리된 dna 단편 혼합물을 포함하는 허혈성 장염의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20170001567A (ko) * | 2015-06-26 | 2017-01-04 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 어류의 정액 또는 정소로부터 분리된 dna 단편 혼합물을 포함하는 허혈성 장염의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20180023771A (ko) * | 2016-08-25 | 2018-03-07 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 핵산 및 키토산을 포함하는 관절강 주사용 조성물 |
KR101710615B1 (ko) * | 2016-09-07 | 2017-02-27 | 주식회사 파마리서치프로덕트 | 생착률을 증가시킨 이식용 진피층 및 이의 제조 방법 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CUI ZHENG等: "Structure and stability of the complex formed by oligonucleotides", 《PHYSICAL CHEMISTRY CHEMICAL PHYSICS》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113332162A (zh) * | 2021-04-22 | 2021-09-03 | 润辉生物技术(威海)有限公司 | 一种鱼精蛋白-pdrn复合物、组合物及在制备护肤产品中的应用 |
CN113332162B (zh) * | 2021-04-22 | 2022-03-29 | 润辉生物技术(威海)有限公司 | 一种鱼精蛋白-pdrn复合物、组合物及在制备护肤产品中的应用 |
CN113577243A (zh) * | 2021-07-14 | 2021-11-02 | 润辉生物技术(威海)有限公司 | 一种活性多肽-pdrn组合物及其在制备护理产品中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111836617B (zh) | 2022-07-01 |
JP7064010B2 (ja) | 2022-05-09 |
EP3763357A4 (en) | 2021-12-22 |
KR102056144B1 (ko) | 2019-12-16 |
JP2021516686A (ja) | 2021-07-08 |
US20210052623A1 (en) | 2021-02-25 |
KR20190106140A (ko) | 2019-09-18 |
EP3763357A1 (en) | 2021-01-13 |
WO2019172679A1 (ko) | 2019-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111836617B (zh) | 以高浓度含有dna片段混合物且具有流动性的液剂组合物及其制备方法 | |
US20220071916A1 (en) | Compositions and methods for organ specific delivery of nucleic acids | |
KR101834588B1 (ko) | 가교 히알루론산 조성물 및 자기 가교 히알루론산 입자 | |
AU2015325055B2 (en) | Polysaccharide and nucleic acid formulations containing viscosity-lowering agents | |
JP2020532528A (ja) | 脂質ナノ粒子の生成方法 | |
GB2606038A (en) | Compositions and methods for organ specific delivery of nucleic acids | |
CA3103528A1 (en) | Lipid nanoparticle compositions for delivery of mrna and long nucleic acids | |
CN110290812A (zh) | 用于肌肉萎缩症的外显子跳跃寡聚体缀合物 | |
CN110337308A (zh) | 用于肌肉萎缩症的外显子跳跃寡聚体缀合物 | |
CN109462995A (zh) | 生物活性剂的方法和组合物 | |
US20180282728A1 (en) | Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases | |
TW202227627A (zh) | 用於抑制DUX4表現之RNAi藥劑、其組合物及使用方法 | |
CN102625696A (zh) | 改进的脂质制剂 | |
TWI769197B (zh) | 用於治療多囊腎病之組成物 | |
TW202202153A (zh) | 用於抑制PNPLA3表現之RNAi劑、其醫藥組成物及使用方法 | |
KR20240005692A (ko) | 세포로의 표적화 전달을 위한 조성물 및 방법 | |
JPWO2019013255A1 (ja) | 核酸送達用組成物及び核酸含有組成物 | |
CN103347512A (zh) | 镇痛剂 | |
TW202130809A (zh) | 用於抑制β-ENaC表現之RNAi藥劑、其組合物及使用方法 | |
US20240197641A1 (en) | Compositions and methods for targeted systemic delivery to cells | |
WO2023129915A2 (en) | Compositions and methods for targeted delivery to cells | |
CN116963729A (zh) | 包括可电离脂质的纳米材料 | |
WO2021020412A1 (ja) | Murf1を標的とする核酸医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Gangwon-do Applicant after: Research Medical Pty Ltd. Address before: Gangwon-do Applicant before: PHARMARESEARCH PRODUCTS CO.,LTD. |
|
CB02 | Change of applicant information | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |