KR102271980B1 - 콜라겐-알지네이트 창상피복재 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본원은, 저분자화 콜라겐 및 저분자화 알지네이트가 가교된 매트릭스를 포함하는, 콜라겐-알지네이트 창상피복재 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본원은, 저분자화 콜라겐 및 저분자화 알지네이트가 가교된 매트릭스를 포함하는, 콜라겐-알지네이트 창상피복재 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
창상피복재는 창상 부위의 오염 방지 및 피부 보호, 삼출액의 흡수, 출혈 또는 체액 손실 방지 등의 목적으로 만들어진 의료기기로서, 창상피복재는 창상 부위의 다량의 삼출물을 빠른 시간 내에 흡수하고 (흡수성), 창상면에 습윤 환경을 제공하여 (습윤성), 창상 치료를 효과적으로 유도할 수 있다. 특히, 콜라겐 창상피복재는 생체유래 흡수성 콜라겐을 사용해야 하므로, 생체흡수성 및 생체적합성이 비교적 우수한 편이다. 또한, 알지네이트 창상피복재는 삼출물의 흡수력이 뛰어나고, 겔 형성으로 상처 부위의 습윤 환경을 유지할 수 있으며, 고유한 항균 효과로 인해 세균 감염을 최소화할 수 있다.
그러나, 기존의 콜라겐 창상피복재는 분자량이 큰 고분자의 콜라겐이 사용되어 흡수성이 떨어져 욕창 또는 손상 정도가 심한 창상의 경우에는 삼출물 흡수가 저하되며, 별도의 항균 및 항염증 효과가 적고, 돼지 또는 소 유래 콜라겐을 사용하는 문제점이 있었다. 또한, 기존의 알지네이트 창상피복재는 자체적인 접착력이 없기 때문에, 상처 부위에 고정하기 위한 2차 드레싱이 별도로 필요하며, 건조한 상처나 괴사 조직이 형성된 상처에는 부적합하고 상처 부위에 섬유소 유착이 발생하여 제거 시 통증이 심할 수 있다. 게다가, 겔 상태의 알지네이트는 농이나 부육으로 혼동될 가능성이 있고, 알지네이트는 저분자화할수록 항균 효과를 높일 수 있으나, 기존의 알지네이트 창상피복재는 평균 250 kDa의 고분자로써 사용되어 저분자화의 필요성이 있다.
이에, 콜라겐 및 알지네이트를 저분자화하고자 하는 시도들이 있었으나, 기존의 화학적 가수분해방법은 산 또는 염기성 물질을 촉매로써 첨가하여 수행되므로, 환경오염 및 격렬한 반응의 우려가 있으며, 의료 물질로서의 상용화에 부적합한 측면이 있었다. 또한, 효소적 가수분해방법은 반응 시간이 비교적 길며 효율성이 낮고, 효소 제거 과정에서 오염이 발생할 수 있어, 대량 생산에 장애 요인이 있다.
대한민국공개특허공보 제10-2016-0087033호 (공지기술 1)는 약물을 담지할 수 있는 콜라겐 창상피복재를 개시하고 있으나, 단순히 물리적으로 분쇄한 콜라겐 자체를 서로 가교한 것을 포함하며 약물을 이용하여 창상을 치료하는 점에서 본원과의 차이가 명확하다.
또한, 대한민국공개특허공보 제10-2017-0045458호(공지기술 2)는 어류 유래 콜라겐, 알지네이트 및 키토올리고당이 가교되어 포함되는 피부조직재생용 세포담체를 개시하고 있으나, 이는 조직세포의 체외 배양과 체내이식이 가능하도록 만들어진 물리적 지지체인 점에서 본원과 용도가 상이하다. 또한, 상기 공지기술 2는 콜라겐 및 알지네이트를 저분자화하지 않으며, 고분자의 키토올리고당은 입자가 거칠어 상처부위에 데미지를 일으킬 수 있으며, 저분자의 키토올리고당은 항균성을 잃게 되는 점에서 본원과의 차이가 명확하다.
본원은, 저분자화 콜라겐 및 저분자화 알지네이트가 가교된 매트릭스를 포함하는, 콜라겐-알지네이트 창상피복재 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본원의 제 1 측면은, 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트가 가교된 매트릭스를 포함하는, 콜라겐-알지네이트 창상피복재를 제공한다.
본원의 제 2 측면은, (a) 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트를 혼합하여 반응 혼합물을 제조하는 것; 및 (b) 상기 반응 혼합물에 가교제를 첨가하여 상기 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트를 가교하여 제 1 측면에 따른 콜라겐-알지네이트 창상피복재를 수득하는 것을 포함하는, 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 제조방법을 제공한다.
본원의 구현예들에 따른 콜라겐-알지네이트 창상피복재는 우수한 생체적합성 및 생분해성을 가지는 콜라겐과 항염증효과 및 병원균 감염에 대한 보호의 역할을 하는 알지네이트의 특성을 통해 창상에 보다 효과적으로 사용될 수 있다.
본원의 구현예들에 따른 콜라겐-알지네이트 창상피복재는 삼출물 흡수 능력이 우수하고 수분 함량이 적절하여 습윤 환경 유지 능력이 우수하므로, 창상 회복의 시간을 단축할 수 있으며, 창상 치유 효과가 우수할 수 있다.
본원의 구현예들에 따른 콜라겐-알지네이트 창상피복재에 포함되는 콜라겐은 평균 분자량이 약 126 kDa인 어류 유래 콜라겐으로서, 평균 분자량이 약 300 kDa인 돈피 또는 우피에서 추출된 콜라겐 대비 작은 분자량으로 인해 생체 내로의 침투성이 향상될 수 있다. 본원의 구현예들에 따른 창상피복재는 저분자화 콜라겐을 포함함으로써, 상처 부위에 아미노산 등 영양 성분을 공급하여 세포 재생 등을 활성화하므로, 상처 치료 효과를 증대시킬 수 있다.
본원의 구현예들에 따른 콜라겐-알지네이트 창상피복재는, 어류 유래 콜라겐을 사용함으로써, 광우병, 구제역 등의 감염 우려를 제거하고, 이슬람 문화권인 할랄 시장에서도 사용 가능할 수 있다.
본원의 구현예들에 따른 콜라겐-알지네이트 창상피복재에 포함되는 콜라겐 및 알지네이트는 아임계 수 저분자화 공정을 통해 평균 분자량을 감소시킴으로써 생체 내 침투성을 더욱 극대화할 수 있다. 또한, 아임계 수 저분자화 공정에 의한 콜라겐 및 알지네이트의 가수분해 반응은 기존 공정에서 촉매로서 사용되는 산, 알칼리 또는 효소 등을 사용하지 않으므로, 의료기기로서 안전성이 우수하며 잠재적인 위험성을 배제할 수 있다.
본원의 구현예들에 따른 콜라겐-알지네이트 창상피복재는 가교 결합에 의한 형태 유지가 어려운 저분자 알지네이트를 저분자 콜라겐과 가교결합하여 형태 유지를 개선하였다.
본원의 구현예들에 따른 콜라겐-알지네이트 창상피복재는 저분자화 콜라겐 및 저분자화 알지네이트가 가교된 매트릭스를 포함하여, 콜라겐과 알지네이트가 단순히 물리적으로 혼합되어 포함되는 창상피복재 대비 매트릭스, 스폰지 또는 창상피복재의 형태를 비교적 장시간 유지할 수 있으므로, 창상피복 기능이 유지되는 시간도 연장될 수 있다.
본원의 구현예들에 따른 콜라겐-알지네이트 창상피복재는 습윤 상태를 유지하여 괴사 조직 및/또는 욕창 부위 등에 대한 치료 효과가 우수한 저분자화 콜라겐과 우수한 항균 효과를 나타내는 저분자화 알지네이트를 가교결합하여 제조되는 창상피복재이다. 특히, 본원의 구현예들에 따른 콜라겐-알지네이트 창상피복재는 아임계 수 저분자화 공정에 의해 조직 괴사 부위의 삼출물 흡수 능력이 뛰어나고 욕창 부위 조직의 유착이 적은 저분자 콜라겐과 이상적인 항균 효과를 보유한 저분자 알지네이트의 창상피복재로서의 장점을 동시에 보유하면서, 기존의 고분자 콜라겐 창상피복재 및 고분자 알지네이트 창상피복재의 단점들을 획기적으로 개선한 것이다.
도 1a는, 본원의 일 실시예에 따라 아임계 수 분해 전의 콜라겐 원료에 대한 GPC 분자량 측정 결과(Mw: 51,058; Mn: 2,534)이며, 도 1b는 본원의 실시예 1에 따라 아임계 수 분해 후의 저분자화된 콜라겐에 대한 GPC 평균 분자량 측정 결과이다.
도 2a 내지 도 2d는, 본원의 일 실시예에 따라, 아임계 수 분해된 저분자화 알지네이트의 아임계 수 분해 조건별 평균 분자량 측정 결과이다.
도 3은, 본원의 실시예들에 따라 제조된 가교결합된 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 사진 이미지들이다.
도 4a 및 도 4b는, 콜라겐-알지네이트 간의 가교 결합 형성 전 후의 FT-IR 결과이다.
도 5a 내지 도 5d는, 콜라겐-알지네이트 간의 가교 결합 형성 전 후의 SEM 사진이다.
도 2a 내지 도 2d는, 본원의 일 실시예에 따라, 아임계 수 분해된 저분자화 알지네이트의 아임계 수 분해 조건별 평균 분자량 측정 결과이다.
도 3은, 본원의 실시예들에 따라 제조된 가교결합된 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 사진 이미지들이다.
도 4a 및 도 4b는, 콜라겐-알지네이트 간의 가교 결합 형성 전 후의 FT-IR 결과이다.
도 5a 내지 도 5d는, 콜라겐-알지네이트 간의 가교 결합 형성 전 후의 SEM 사진이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 구현예 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 구현예 및 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "전기적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “~ 하는 단계” 또는 “~의 단계”는 “~를 위한 단계”를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합(들)"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B"의 기재는, "A 또는 B, 또는 A 및 B"를 의미한다.
본원 명세서 전체에서, "아임계 수"는 물의 끓는점인 약 100℃ 및 약 0.1 MPa 이상 물의 임계점인 약 372.2℃ 및 약 22.4 MPa 이하의 고온·고압 상태의 물을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "평균 분자량"은 "중량평균분자량"을 의미한다.
이하, 본원의 구현예를 상세히 설명하였으나, 본원이 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 1 측면은, 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트가 가교된 매트릭스를 포함하는, 콜라겐-알지네이트 창상피복재을 제공한다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 저분자화된 콜라겐의 평균 분자량은 약 10,000 Da 내지 약 30,000 Da일 수 있다. 예를 들어, 상기 저분자화된 콜라겐의 평균 분자량은 약 10,000 Da 내지 약 30,000 Da, 약 10,000 Da 내지 약 25,000 Da, 약 10,000 Da 내지 약 20,000 Da, 약 10,000 Da 내지 약 15,000 Da, 약 15,000 Da 내지 약 30,000 Da, 약 15,000 Da 내지 약 25,000 Da, 약 15,000 Da 내지 약 20,000 Da, 약 20,000 Da 내지 약 30,000 Da, 약 20,000 Da 내지 약 25,000 Da, 또는 약 25,000 Da 내지 약 30,000 Da일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 여기서, 상기 저분자화된 콜라겐의 평균 분자량이 약 30,000 Da 초과인 경우는 삼출물에 대한 흡수력이 저하되며 자체 분해 시간이 길어질 수 있고, 상기 저분자화된 콜라겐의 평균 분자량이 약 10,000 Da 미만인 경우는 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트의 가교가 잘 이루어지지 않아 창상피복재 제조에 적합하지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 저분자화된 알지네이트의 평균 분자량은 약 5,000 Da 내지 약 30,000 Da일 수 있다. 예를 들어, 상기 저분자화된 알지네이트의 평균 분자량은 약 5,000 Da 내지 약 30,000 Da, 약 5,000 Da 내지 약 25,000 Da, 약 5,000 Da 내지 약 20,000 Da, 약 5,000 Da 내지 약 15,000 Da, 약 5,000 Da 내지 약 10,000 Da, 약 10,000 Da 내지 약 30,000 Da, 약 10,000 Da 내지 약 25,000 Da, 약 10,000 Da 내지 약 20,000 Da, 약 10,000 Da 내지 약 15,000 Da, 약 15,000 Da 내지 약 30,000 Da, 약 15,000 Da 내지 약 25,000 Da, 약 15,000 Da 내지 약 20,000 Da, 약 20,000 Da 내지 약 30,000 Da, 약 20,000 Da 내지 약 25,000 Da, 또는 약 25,000 Da 내지 약 30,000 Da일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 여기서, 상기 저분자화된 알지네이트의 평균 분자량이 약 5,000 Da 미만인 경우, 알지네이트와 콜라겐 간의 가교가 이루어지지 않거나, 또는 최종적으로 창상피복재의 형상을 나타내지 못할 수 있으며, 상기 저분자화된 알지네이트의 평균 분자량이 약 30,000 Da 초과인 경우, 알지네이트의 항균 효과 및 항산화 효과가 감소할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 저분자화된 콜라겐 및 상기 저분자화된 알지네이트는 콜라겐 및 알지네이트를 각각 아임계 수 저분자화 공정에 의해 저분자화하여 수득되는 것일 수 있다. 여기서, 상기 콜라겐은 어류 유래 콜라겐일 수 있다.
본원이 일 구현예에 있어서, 상기 저분자화 콜라겐 및 상기 저분자화 알지네이트의 질량비는 약 6:4 내지 약 9:1일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 저분자화 콜라겐 및 상기 저분자화 알지네이트의 질량비는 약 7:3일 수 있다. 여기서, 상기 저분자화 콜라겐 및 상기 저분자화 알지네이트의 질량비가 약 6:4 미만인 경우는 상기 저분자화 콜라겐의 비율이 감소하여, 상기 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 제조에 있어서, 가교가 잘 이루어지지 않거나, 또는 최종적으로 제조되는 상기 창상피복재의 성능 중 흡수력이 감소하여 창상이나 욕창 부위에 원활한 습윤환경을 제공하지 못 할 수 있고, 상기 저분자화 콜라겐 및 상기 저분자화 알지네이트의 질량비는 약 9:1를 초과하는 경우는 상기 저분자화 알지네이트의 비율이 감소하여, 상기 저분자화 알지네이트로 인한 항균 효과 및 항산화 효과를 나타내지 않을 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 삼출물 흡수력은 약 10 g/100cm2 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 삼출물 흡수력은 약 10 g/100cm2 이상, 약 20 g/100cm2 이상, 약 10 g/100cm2 내지 약 50 g/100cm2, 약 10 g/100cm2 내지 약 40 g/100cm2, 약 10 g/100cm2 내지 약 30 g/100cm2, 약 20 g/100cm2 내지 약 50 g/100cm2, 약 20 g/100cm2 내지 약 40 g/100cm2, 또는 약 20 g/100cm2 내지 약 30 g/100cm2일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 삼출물 흡수력은 약 20 g/100cm2 내지 약 30 g/100cm2일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 수분 함량은 약 18% 이하일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 수분 함량은 약 18% 이하, 약 16% 이하, 약 15% 이하, 약 14% 이하, 약 12% 이하, 약 10% 이하, 약 8% 이사, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 또는 약 2% 이하일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 2 측면은, (a) 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트를 혼합하여 반응 혼합물을 제조하는 것; 및 (b) 상기 반응 혼합물에 가교제를 첨가하여 상기 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트를 가교하여 제 1 측면에 따른 콜라겐-알지네이트 창상피복재를 수득하는 것을 포함하는, 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 제조방법을 제공한다.
본원의 제 1 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 2 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (a)에서, 콜라겐 및 알지네이트를 각각 아임계 수 분해하여 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트를 수득하는 것을 포함하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 아임계 수 분해는 불활성 기체 (He, Ar 등), N2 또는 CO2 가압 하에 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 아임계 수 분해는 N2 또는 CO2 가압 하에 수행되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 아임계 수 분해는 약 110℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 아임계 수 분해는 약 110℃ 내지 약 150℃, 약 110℃ 내지 약 140℃, 약 110℃ 내지 약 130℃, 약 120℃ 내지 약 150℃, 약 120℃ 내지 약 140℃, 약 120℃ 내지 약 130℃, 또는 약 130℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 아임계 수 분해는 약 110℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서 수행되는 것일 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 아임계 수 분해는 약 110℃ 내지 약 130℃, 또는 약 130℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 (b)에서 상기 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트를 가교한 후 동결 건조하는 것을 추가 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 가교제는 포름알데히드, 글루타르알데히드, 디알데히드 전분, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), NHS, 에폭시 화합물, 글루타르알데히드 글리옥살, 글리옥살, 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논, 트리폴리포스페이트 소듐염, 디아세트알데히드 PEG, 스클레르알데히드, 디에틸스쿠아레이트, 에피클로로히드린 게니핀, 타닌류(tannins), 페닐프로파노이드류, 카테킨류, 레스베라트롤, 플라보노이드류, 및 이소플라보노이드류에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 가교제는 포름알데히드, 글루타르알데히드, 디알데히드 전분, 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC)일 수 있다.
이하, 본원에 대하여 실시예를 이용하여 좀더 구체적으로 설명하지만, 하기 실시예는 본원의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본원의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
1. 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 제조
(1) 콜라겐의 저분자화 과정
어류 유래 콜라겐은 ㈜MSC로부터 구입하여 사용하였으며, 1%(w/v) 내지 15%(w/v)의 콜라겐 수용액(탈이온수)을 100℃ 내지 150℃에서 N2, CO2를 포함하는 불활성 기체를 30 bar 내지 60 bar로 가압하여 20 분 내지 1 시간 동안 진행한 아임계 수 분해를 통해 콜라겐-알지네이트 창상피복재에 적합한 분자량 범위인 10,000 Da 내지 30,000 Da의 저분자화 콜라겐을 수득하였다. 평균 분자량은 공인인증기관인 KOPTRI에 의뢰하여 확인하였다.
도 1a는 아임계 수 분해 전의 콜라겐 원료에 대한 GPC 분자량 측정 결과(Mw: 51,058; Mn: 2,534)이며, 도 1b는 아임계 수 분해 후의 저분자화된 콜라겐에 대한 GPC 분자량 측정 결과(Mw: 21,884; Mn: 6,822)이다.
(2) 알지네이트의 저분자화 과정
알지네이트 원료는 대정화금으로부터 구입한 소듐 알지네이트를 사용하였으며, 하기 [표 1]에 따른 조건으로 30 bar 내지 60 bar에서 20 분 내지 1 시간 동안 아임계 수 분해하여, 저분자화 알지네이트를 수득하였다.
| 조건 | 수평균분자량(Mn) | 중량평균분자량(Mw) | 분자량 확인 |
| N2, 110-130℃ | 102,749 | 260,940 | 도 2a |
| N2, 130-150℃ | 76,777 | 189,478 | 도 2b |
| CO2, 110-130℃ | 28,412 | 88,290 | 도 2c |
| CO2, 130-150℃ | 10,173 | 23,389 | 도 2d |
(3) 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 제조
상기 과정을 통해 수득된 저분자화 콜라겐(평균 분자량 21,885) 및 저분자화 알지네이트(평균 분자량 23,389)를 이용하여, 콜라겐-알지네이트 창상피복재를 제조하였다. 탈이온수에 분산된, 3%(w/v) 농도의 저분자화 콜라겐 수용액(탈이온수) 및 3%(w/v) 농도의 저분자화 알지네이트 수용액(탈이온수)을 각 용질의 질량비 범위 6:4 내지 7:3으로 혼합하여 60℃에서 500 rpm으로 1 시간 동안 1차 교반하여 혼합액을 제조하였다. 이후, 상기 혼합액에 5 μL/mL 농도의 가교제(포름알데히드, 글루타르알데히드, EDC, NHS 등)를 첨가하여 30℃에서 100 rpm으로 16 시간동안 2차 교반하여, 졸 상태로 가교 결합된 콜라겐-알지네이트 수용액을 제조하였다. 상기 수득된 콜라겐-알지네이트 수용액을 몰드에 두께가 5 mm가 되도록 분주하고, -20℃에서 6 시간 동안 동결하였다. 이후, 24 시간동안 동결건조함으로써, 콜라겐-알지네이트 창상피복제를 제조하였다.
상기 과정에서 사용된 저분자화 알지네이트의 아임계 수 분해 조건별로 가교결합 형성 전의 스폰지를 A 내지 D로 표시하였으며, 가교결합 형성 후의 창상피복재를 A' 내지 D'으로 표시하였으며, 이는 하기 [표 2]에 기재된 바와 같다:
| 가교결합 형성 전의 스폰지 | 가교결합 형성 후의 창상피복재 | ||
| A | 콜라겐/알지네이트 스폰지 | A' | 가교된 콜라겐/알지네이트 |
| B | 콜라겐/(100-120)℃에서 아임계 수 분해된 알지네이트 스폰지 | B' | 가교된 콜라겐/(100-120)℃에서 아임계 수 분해된 알지네이트 |
| C | 콜라겐/(110-130)℃에서 아임계 수 분해된 알지네이트 스폰지 | C' | 가교된 콜라겐/(110-130)℃에서 아임계 수 분해된 알지네이트 |
| D | 콜라겐/(130-150)℃에서 아임계 수 분해된 알지네이트 스폰지 | D' | 가교된 콜라겐/(130-150)℃에서 아임계 수 분해된 알지네이트 |
도 3은, 좌측에서 우측으로 순서대로 상기 A' 내지 D'의 가교결합된 후의 창상피복재의 사진 이미지들이다.
도 4a 및 도 4b에서 볼 수 있듯이, 상기 제조 과정에 따른 콜라겐-알지네이트 간의 가교 결합 형성 전후의 FT-IR 결과를 수득하였다. 도 5a 및 도 5d에서 볼 수 있듯이 , 상기 제조 과정에 따른 콜라겐-알지네이트 간의 가교 결합 형성 전후의 SEM 사진을 수득하였다. 도 4 및 도 5에 따르면, 상기 제조 과정에 의해 콜라겐-알지네이트의 가교 결합이 형성되었음을 확인할 수 있었다.
2. 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 효능 실험
(1) 창상피복재의 외관 테스트
외관 테스트는 인증기관인 한국화학융합시험연구원에서 수행되었다. 창상피복재의 외관은 제품에 대한 외관상의 흠이나 파손, 이물질 등이 있는지 육안으로 확인하였으며, 하기 흡수력 및 수분 함량 테스트 후에도 제품에 대한 외관상의 흠이나 파손, 이물질 등이 없음을 확인하였다.
(2) 창상피복재의 흡수력 테스트
흡수력은 욕창 또는 창상 등의 삼출물을 흡수하는 능력으로서, 습윤환경 유지에 관한 지표로서 활용될 수 있다. 흡수력 테스트는 인증기관인 한국화학융합시험연구원에서 수행되었다.
(5×5) cm2의 창상피복재(시료)를 페트리디쉬에 놓고 무게(W1)를 재고, (37±1)℃로 미리 데워진 증류수를 ±0.5g까지 정확하게 측정하여 제품의 흡수력을 고려하여 (예: 샘플의 무게의 40배) 첨가하였다. (37±1)℃ 항온기에서 30 분 동안 방치한 후 핀셋을 이용해 샘플을 30 초간 매단 후 무게(W2)를 재어, 하기 식 1에 따라 흡수력(g/cm2)을 측정하였다.
상기 흡수력 테스트 결과, 상기 제조된 창상피복재는 6.20 g/25cm2의 흡수력을 나타내었다.
(3) 창상피복재의 수분 함량 테스트
수분 함량이 적을수록 삼출물을 많이 흡수할 것으로 판단되는 바, 습윤환경 유지에 관한 지표로서 활용될 수 있다. 수분 함량 테스트는 인증기관인 한국화학융합시험연구원에서 수행되었다.
중량 측정 전에 102℃에서 건조된 빈 측정 용기의 중량을 측정하였다. 상기 중량 용기에 균일하게 4등분된 샘플 약 1.5g을 담아 중량을 측정하고 (102±2)℃에서 5 시간 동안 건조하였다. 이후, 상기 용기 및 내용물을 건조 장치에서 30 분 동안 건조하고 중량을 측정하였으며, 건조, 냉각 및 중량 측정을 반복하며, 전후의 중량 차이가 3 mg을 초과하지 않을 경우 1 시간의 건조 시간을 가지거나 전체 건조시간이 8시간이 될 때까지 건조시간을 가졌다. 샘플의 최종 중량 및 용기 중량을 기록하고 건조된 샘플의 중량을 하기 식 2에 따라 계산하였다.
m1: 건조 전의 샘플 중량 (g)
m2: 건조 후의 샘플 중량 (g)
상기 수분 함량 테스트 결과, 상기 제조된 창상피복재는 1.82%의 수분 함량을 나타내었다.
3. 알지네이트의 항산화능 실험
(1) ferric cyanide ([Fe(CN)
6
]
3-
, Fe
3+
)에 대한 환원력 테스트
Ak T. and Gulcin. I. (2008)의 방법을 따라 테스트를 진행하였다. 아임계 수 분해하지 않은 알지네이트 원료 1 세트 및 아임계 수 분해 조건에 따라 각각 다른 평균 분자량을 갖는 알지네이트 가수 분해물 0.5 mL 4 세트 각각을 0.2 M phosphate buffer (pH 6.6) 1.25 mL, 및 1%(w/v) potassium ferricyanide 수용액 1.25 mL와 혼합한 뒤 50℃에서 30 분간 반응시킨 후, TCA(10%, w/v) 1.25 mL를 첨가하고 3,000 rpm의 속도로 10 분간 원심 분리하였다. 이후, 상층액 1.25 mL에 증류수 1.25 mL를 첨가하여 0.25 mL의 0.1%(w/v) ferric chloride 수용액 0.25 mL를 넣어 10 분간 반응시킨 뒤 700 nm에서 흡광도를 측정하였다.
테스트 결과, 아임계 수 분해하지 않은 평균 분자량 250,000의 알지네이트 원료의 환원력은 46.50±0.41%로 확인되었으며, 아임계 수 분해 조건에 따라 평균 분자량이 조절되어 실험에 사용된 알지네이트 가수 분해물의 분자량이 낮아짐에 따라 ferric cyanide에 대한 환원력은 64.06%에서 88.86%로 증가하였으며, 상세한 결과는 하기 [표 3]과 같다:
| 가압 기체 | |||
| N 2 | CO 2 | ||
| 가수분해 온도 | 110-130℃ | Mn: 102,749; Mw: 260,940 | Mn: 28,412; Mw: 88,290 |
| 64.06±0.19% | 74.44±0.59% | ||
| 130-150℃ | Mn: 76,777; Mw: 189,478 | Mn: 10,173; Mw: 23,389 | |
| 73.51±0.14% | 88.86±0.28% | ||
(2) 하이드록시 라디칼(OH·) 소거능 테스트
Wei L. et al. (2010)의 방법을 따라 테스트를 진행하였다. 아임계 수 분해하지 않은 알지네이트 원료 1 세트 및 아임계 수 분해 조건에 따라 각각 다른 평균 분자량을 갖는 알지네이트 가수 분해물 1 mL 4 세트 각각을 1.5 mM FeSO4 0.5 mL, 6 mM H2O2 0.35 mL, 및 20 mM sodium salicylate 0.15 mL와 혼합하여 37℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후, 이를 562 nm에서 흡광도를 측정한다.
테스트 결과, 아임계 수 분해하지 않은 평균 분자량 250,000의 알지네이트 원료의 하이드록시 라디칼 소거능은 81.51±0.71%로 확인되었으며, 아임계 수 분해 조건에 따라 평균 분자량이 조절되어 실험에 사용된 알지네이트 가수 분해물의 분자량이 낮아짐에 따라 하이드록시 라디칼 소거능은 90.52%에서 93.75%로 증가하였으며, 상세한 결과는 하기 [표 4]과 같다:
| 가압 기체 | |||
| N 2 | CO 2 | ||
| 가수분해 온도 | 110-130℃ | Mn: 102,749; Mw: 260,940 | Mn: 28,412; Mw: 88,290 |
| 90.52±0.51% | 92.47±0.46% | ||
| 130-150℃ | Mn: 76,777; Mw: 189,478 | Mn: 10,173; Mw: 23,389 | |
| 91.36±0.08% | 93.75±0.08% | ||
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수도 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (13)
- 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트가 가교된 매트릭스를 포함하는, 콜라겐-알지네이트 창상피복재로서,
상기 저분자화된 알지네이트의 평균 분자량은 5,000 Da 내지 30,000 Da인 것인, 콜라겐-알지네이트 창상피복재.
- 제 1 항에 있어서,
상기 저분자화된 콜라겐의 평균 분자량은 10,000 Da 내지 30,000 Da인 것인, 콜라겐-알지네이트 창상피복재.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 저분자화된 콜라겐 및 상기 저분자화된 알지네이트는 콜라겐 및 알지네이트를 각각 아임계 수 저분자화 공정에 의해 저분자화하여 수득되는 것인, 콜라겐-알지네이트 창상피복재.
- 제 1 항에 있어서,
상기 저분자화된 콜라겐 및 상기 저분자화된 알지네이트의 질량비는 6:4 내지 9:1인 것인, 콜라겐-알지네이트 창상피복재.
- 제 1 항에 있어서,
상기 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 삼출물 흡수력은 10 g/100cm2 이상인 것인, 콜라겐-알지네이트 창상피복재.
- 제 1 항에 있어서,
상기 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 수분 함량은 18% 이하인 것인, 콜라겐-알지네이트 창상피복재.
- (a) 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트를 혼합하여 반응 혼합물을 제조하는 것; 및
(b) 상기 반응 혼합물에 가교제를 첨가하여 상기 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트를 가교하여 제 1 항, 제 2 항, 및 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 콜라겐-알지네이트 창상피복재를 수득하는 것
을 포함하는, 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 제조방법.
- 제 8 항에 있어서,
상기 (a)에서, 콜라겐 및 알지네이트를 각각 아임계 수 분해하여 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트를 수득하는 것을 포함하는 것인, 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 제조방법.
- 제 9 항에 있어서,
상기 아임계 수 분해는 불활성 기체, N2 또는 CO2 가압 하에 수행되는 것인, 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 제조방법.
- 제 9 항에 있어서,
상기 아임계 수 분해는 110℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 수행되는 것인, 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 제조방법.
- 제 8 항에 있어서,
상기 (b)에서 상기 저분자화된 콜라겐 및 저분자화된 알지네이트를 가교한 후 동결 건조하는 것을 추가 포함하는, 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 제조방법.
- 제 8 항에 있어서,
상기 가교제는 포름알데히드, 글루타르알데히드, 디알데히드 전분, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), NHS, 에폭시 화합물, 글루타르알데히드 글리옥살, 글리옥살, 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논, 트리폴리포스페이트 소듐염, 디아세트알데히드 PEG, 스클레르알데히드, 디에틸스쿠아레이트, 에피클로로히드린 게니핀, 타닌류(tannins), 페닐프로파노이드류, 카테킨류, 레스베라트롤, 플라보노이드류, 및 이소플라보노이드류에서 선택되는 하나 이상인 것인, 콜라겐-알지네이트 창상피복재의 제조방법.
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