CN111777586A - 一种10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法 - Google Patents

一种10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种10‑氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，属于有机合成技术领域，包括以下步骤：S1、在氮气或惰性气体保护下，以1,8‑二溴萘与2‑甲氧基‑5‑氯苯硼酸为原料，在四三苯基膦钯催化作用下，发生Suzuki偶联反应，合成式(Ⅰ)化合物；S2、将S1合成的所述式(Ⅰ)化合物与三溴化硼进行脱甲基反应，合成式(Ⅱ)化合物；S3、将S2合成的所述式(Ⅱ)化合物在碱性条件下进行脱溴化氢合环反应，即得式(Ⅲ)所示的10‑氯苯并[kl]呫吨化合物；本发明提供了一种高效、安全、对环境危害小，成本低廉的制备方法。

Description

一种10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法。
背景技术
10-氯苯并[kl]呫吨含有一个活性位点，能够通过Suzuki、Buchwald-Hartwing等反应生成碳-碳或者碳-氮偶联产物。以10-氯苯并[kl]呫吨为中间体合成的衍生物，被广泛应用于有机电致发光、药物治疗等多个技术领域。
目前，有文献报道10-氯苯并[kl]呫吨的合成方法是以8-溴-1-萘胺为原料合成，见专利WO2015122711A1公开了一种10-氯苯并[kl]呫吨的合成方法，其具体合成反应式如下所示：
Figure BDA0002608750210000011
该方法第一步用吡啶作溶剂反应，用冰醋酸重结晶，第三步用氢溴酸和冰醋酸作溶剂，但是，用这种方法在工业化生产时有很强的刺激性，不利于操作，溶剂不利于回收，后续会产生大量废酸废碱，对环境造成严重污染；其次，起始原料8-溴-1-萘胺的价格昂贵，从而导致原材料成本居高不下，无竞争优势。并且该方法中第二步和第三步的纯化均是通过柱色谱分离的方法纯化，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，该制备方法是一种高效、安全、对环境危害小，成本低廉的制备方法。
本发明第一个目的提供一种10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、在氮气或惰性气体保护下，以1,8-二溴萘与2-甲氧基-5-氯苯硼酸为原料，在四三苯基膦钯催化作用下，发生Suzuki偶联反应，合成式(Ⅰ)化合物；
S2、将S1合成的所述式(Ⅰ)化合物与三溴化硼进行脱甲基反应，合成式(Ⅱ)化合物；
S3、将S2合成的所述式(Ⅱ)化合物在碱性条件下进行脱溴化氢合环反应，即得式(Ⅲ)所示的10-氯苯并[kl]呫吨化合物；
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002608750210000021
优选的，S1具体包括以下步骤：
将1,8-二溴萘与2-甲氧基-5-氯苯硼酸混合后，升温至40℃～50℃，加入四三苯基膦钯，继续升温至回流，反应4～8h，反应液后处理，制得式(Ⅰ)化合物；其中，混合的过程中，还依次添加有甲苯，水，无水碳酸钾及四丁基溴化铵。
更优选的，所述的2-甲氧基-5-氯苯硼酸与1,8-二溴萘的摩尔比为1：1～1.1。
更优选的，S1中，反应液后处理包括分液、水相用甲苯萃取、合并有机相水洗至中性并干燥、过滤过柱浓缩。
优选的，S2具体包括以下步骤：
将式(Ⅰ)化合物溶解在二氯乙烷中，控温25±2℃，加入三溴化硼，反应1～2h，反应结束后，反应液后处理，制得式(Ⅱ)化合物。
更优选的，所述式(Ⅰ)化合物与三溴化硼的摩尔比为1：0.5～1。
更优选的，S2中，反应结束后，反应液用水淬灭，分液、水相用二氯乙烷萃取、合并有机相水洗至中性，浓缩。
优选的，S3具体包括以下步骤：
将式(Ⅱ)化合物溶解于DMF中，加入无水碳酸钾升温至120℃～130℃保温反应1～2h，反应结束后，反应液后处理，制得式(Ⅲ)所示的纯品10-氯苯并[kl]呫吨化合物。
更优选的，所述式(Ⅱ)化合物与无水碳酸钾的摩尔比为1：1～2。
更优选的，S3中，反应结束后，减压浓缩DMF，加入乙醇搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用水打浆洗至中性，得粗品过柱并重结晶纯化。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供的一种10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，S1、1,8-二溴萘与2-甲氧基-5-氯苯硼酸在催化剂作用下，发生Suzuki偶联反应；S2、在三溴化硼作用下，脱去甲氧基；S3、在碱作用下合环，合成目标产物。此反应方法前两步不需纯化直接参与下一步反应，初始原料价格较现有报道路线所用原料低廉，后处理简单，总收率高，对环境危害小，便于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1提供的10-氯苯并[kl]呫吨化合物的气质图谱。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例1
一种10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、在氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的2000ml三口瓶中，依次加入甲苯700ml，水300ml，1,8-二溴萘100.0g，2-甲氧基-5-氯苯硼酸65.18g，无水碳酸钾72.50g，四丁基溴化铵22.50g，开启加热，升温至45℃±5℃，向体系中加入四三苯基膦钯1.21g，继续加热升温至回流，保持回流状态反应8h，反应完毕，降温至45℃±5℃，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状式(Ⅰ)化合物约121.57g，未进一步纯化，直接投入下一步，收率按100％计；
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002608750210000041
S2、向装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗的2000ml三口瓶中，依次加入二氯乙烷928ml，式(Ⅰ)化合物121.57g，向体系中滴加三溴化硼66.8g的二氯乙烷232ml溶液，滴加完毕，室温反应1h，反应完毕，将反应液倒入水1740ml中淬灭反应，分液，水相用二氯乙烷萃取，合并有机相用水洗至中性，有机相减压浓缩得到淡黄色的式(Ⅱ)化合物约120.25g，未进一步纯化，直接投入下一步，收率按100％计；
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002608750210000042
S3、向装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗的2000ml三口瓶中，依次加入DMF 1100ml，式(Ⅱ)化合物110.0g，无水碳酸钾68.3g，开启加热，升温至125℃±5℃保温反应约1h，反应完毕，减压浓缩DMF，向残液中加入乙醇搅拌1h，有固体析出，过滤，滤饼用水打浆洗至中性，正庚烷重结晶，即得55g式(Ⅲ)所示的10-氯苯并[kl]呫吨化合物，HPLC>99.5％，收率66.02％。见图1，GC-MS:calcd for C16H9ClO(M+),252；found,252.
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002608750210000051
实施例2
一种10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、在氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的1000ml三口瓶中，依次加入甲苯350ml，水150ml，1,8-二溴萘52.6g，2-甲氧基-5-氯苯硼酸32.59g，无水碳酸钾36.25g，四丁基溴化铵11.25g，开启加热，升温至45℃±5℃，向体系中加入四三苯基膦钯0.61g，继续加热升温至回流，保持回流状态反应8h，反应完毕，降温至45℃±5℃，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状式(Ⅰ)化合物约59.79g，未进一步纯化，直接投入下一步，收率按100％计；
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002608750210000052
S2、向装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗的1000ml三口瓶中，依次加入二氯乙烷464ml，式(Ⅰ)化合物59.79g，向体系中滴加三溴化硼21.54g的二氯乙烷116ml溶液，滴加完毕，室温反应1h，反应完毕，将反应液倒入水870ml中淬灭反应，分液，水相用二氯乙烷萃取，合并有机相用水洗至中性，有机相减压浓缩得到淡黄色的式(Ⅱ)化合物约59.25g，未进一步纯化，直接投入下一步，收率按100％计；
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002608750210000061
S3、向装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗的1000ml三口瓶中，依次加入DMF 550ml，式(Ⅱ)化合物55.0g，无水碳酸钾22.80g，开启加热，升温至125℃±5℃保温反应约1h，反应完毕，减压浓缩DMF，向残液中加入乙醇搅拌1h，有固体析出，过滤，滤饼用水打浆洗至中性，正庚烷重结晶，即得26.3g式(Ⅲ)所示的10-氯苯并[kl]呫吨化合物，HPLC>99.5％，收率63.13％；
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002608750210000062
实施例3
一种10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、在氩气保护下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的500ml三口瓶中，依次加入甲苯175ml，水75ml，1,8-二溴萘27.5g，2-甲氧基-5-氯苯硼酸16.3g，无水碳酸钾18.13g，四丁基溴化铵5.63g，开启加热，升温至45℃±5℃，向体系中加入四三苯基膦钯0.31g，继续加热升温至回流，保持回流状态反应8h，反应完毕，降温至45℃±5℃，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状式(Ⅰ)化合物约29.65g，未进一步纯化，直接投入下一步，收率按100％计；
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002608750210000071
S2、向装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗的500ml三口瓶中，依次加入二氯乙烷232ml，式(Ⅰ)化合物29.65g，向体系中滴加三溴化硼21.37g的二氯乙烷58ml溶液，滴加完毕，室温反应1h，反应完毕，将反应液倒入水435ml中淬灭反应，分液，水相用二氯乙烷萃取，合并有机相用水洗至中性，有机相减压浓缩得到淡黄色的式(Ⅱ)化合物约28.63g，未进一步纯化，直接投入下一步，收率按100％计；
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002608750210000072
S3、向装有机械搅拌、温度计、滴液漏斗的500ml三口瓶中，依次加入DMF 275ml，式(Ⅱ)化合物27.5g，无水碳酸钾22.79g，开启加热，升温至125℃±5℃保温反应约1h，反应完毕，减压浓缩DMF，向残液中加入乙醇搅拌1h，有固体析出，过滤，滤饼用水打浆洗至中性，正庚烷重结晶，即得12.34g式(Ⅲ)所示的10-氯苯并[kl]呫吨化合物，HPLC>99.5％，收率59.24％；
其合成路线如下所示：
Figure BDA0002608750210000081
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也视同包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、在氮气或惰性气体保护下，以1,8-二溴萘与2-甲氧基-5-氯苯硼酸为原料，在四三苯基膦钯催化作用下，发生Suzuki偶联反应，合成式(Ⅰ)化合物；
S2、将S1合成的所述式(Ⅰ)化合物与三溴化硼进行脱甲基反应，合成式(Ⅱ)化合物；
S3、将S2合成的所述式(Ⅱ)化合物在碱性条件下进行脱溴化氢合环反应，即得式(Ⅲ)所示的10-氯苯并[kl]呫吨化合物；
其合成路线如下所示：
Figure FDA0002608750200000011
2.根据权利要求1所述的10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，其特征在于，S1具体包括以下步骤：
将1,8-二溴萘与2-甲氧基-5-氯苯硼酸混合后，升温至40℃～50℃，加入四三苯基膦钯，继续升温至回流，反应4～8h，反应液后处理，制得式(Ⅰ)化合物；其中，混合的过程中，还依次添加有甲苯，水，无水碳酸钾及四丁基溴化铵。
3.根据权利要求2所述的10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，其特征在于，所述的2-甲氧基-5-氯苯硼酸与1,8-二溴萘的摩尔比为1：1～1.1。
4.根据权利要求2所述的10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，其特征在于，S1中，反应液后处理包括分液、水相用甲苯萃取、合并有机相水洗至中性并干燥、过滤过柱浓缩。
5.根据权利要求1所述的10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，其特征在于，S2具体包括以下步骤：
将式(Ⅰ)化合物溶解在二氯乙烷中，控温25±2℃，加入三溴化硼，反应1～2h，反应结束后，反应液后处理，制得式(Ⅱ)化合物。
6.根据权利要求5所述的10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物与三溴化硼的摩尔比为1：0.5～1。
7.根据权利要求5所述的10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，其特征在于，S2中，反应结束后，反应液用水淬灭，分液、水相用二氯乙烷萃取、合并有机相水洗至中性，浓缩。
8.根据权利要求1所述的10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，其特征在于，S3具体包括以下步骤：
将式(Ⅱ)化合物溶解于DMF中，加入无水碳酸钾升温至120℃～130℃保温反应1～2h，反应结束后，反应液后处理，制得式(Ⅲ)所示的纯品10-氯苯并[kl]呫吨化合物。
9.根据权利要求8所述的10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物与无水碳酸钾的摩尔比为1：1～2。
10.根据权利要求8所述的10-氯苯并[kl]呫吨化合物的制备方法，其特征在于，S3中，反应结束后，减压浓缩DMF，加入乙醇搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用水打浆洗至中性，得粗品过柱并重结晶纯化。
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