CN115650895A - 一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法 - Google Patents
一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3,3‑二甲基吡咯烷‑2‑酮的简便合成方法，涉及医药中间体加工技术领域，具体包括以下步骤；S1：先按摩尔比量取2,2‑二甲基‑3‑羟基丙酸甲酯：三乙胺：甲烷磺酰氯：二氯甲烷DCM＝1：2.0～2.5：1.3～1.5：5～10；S2：在冰水浴下，将2,2‑二甲基‑3‑羟基丙酸甲酯溶于二氯甲烷DCM中，滴加三乙胺，然后滴加甲烷磺酰氯，滴加完室温保温，然后1N盐酸淬灭反应，分液，干燥浓缩掉二氯甲烷DCM，得到磺酸酯。S3：室温下将S2反应得到的磺酸酯粗品溶于DMSO中，分批滴加***NaCN的DMSO溶液，加完后，控温100度搅拌。通过使用2,2‑二甲基‑3‑羟基丙酸甲酯与三乙胺、甲烷磺酰氯反应制得3‑甲磺酸酯‑2,2‑二甲基丙酸甲酯，***上氰基，然后氢化还原关环得到产品，原料成本低，操作简单，安全性高，符合绿色化学要求。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体加工技术领域，具体为一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法。
背景技术
3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(C6H11NO)是一种常见的医药中间体。常用的制备该化合物的方法是由氮上保护的吡咯烷酮出发，在强碱如氢氧化钠或者LDA条件下和碘甲烷反应，然后脱保护生成产物，主要副产物是单甲基化吡咯烷酮，因为和产物极性和沸点等物化性质非常接近，纯化分离相当困难。WO2007016364，WO2011075699，US2019192668等公开的专利的方法需要使用二异丙氨基锂试剂，和碘甲烷以及严格的无水操作；Reddy,P.Amruta等用异丁酸甲酯出发，经LDA拔氢后用溴乙腈处理，再用硼氢化钠和Lewis酸还原氰基同时关环可以得到产品；Milewska,MariaJ.等使用3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮作为原料，经劳森试剂处理，然后雷尼镍氢气还原生成3,3-二甲基吡咯烷-2-酮。
申请号为WO2007016364、WO2011075699、US2019192668等公开的专利的方法温度条件控制严格(超低温)，操作难度高；Reddy,P.Amruta合成方法的过程中需要超低温条件，并且使用硼氢化钠，释放氢气，大生产时操作风险很高，并且产生的金属盐给后处理和纯化增加很大困难；Milewska,MariaJ.等合成方法原料价格昂贵，反应过程中有强烈气味产生，收率不高，操作相对复杂。综上所述，各文献中报道的合成方法或反应条件苛刻，或操作繁琐或原料不易得导致成本较高，因此我们提出了一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法，解决了上述背景技术中提出的目前现有的合成3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的专利方法条件严格，生产风险大，实现工业化较难；合成方法操作繁琐，生产成本高的问题。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法，包括以下步骤；
S1：先按摩尔比量取2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯：三乙胺：甲烷磺酰氯：二氯甲烷DCM＝1：2.0～2.5：1.3～1.5：5～10；
S2：在冰水浴下，将2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯溶于二氯甲烷DCM中，滴加三乙胺，然后滴加甲烷磺酰氯，滴加完室温保温，然后1N盐酸淬灭反应，分液，干燥浓缩掉二氯甲烷DCM，得到磺酸酯。
S3：室温下将S2反应得到的磺酸酯粗品溶于DMSO中，分批滴加***NaCN的DMSO溶液，加完后，控温100度搅拌，中控没有中间体磺酸酯后停止反应。
S4：然后加入水和乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩干有机相，减压蒸馏，油温90度，收集75度馏分，即得纯的氰基化合物中间体。
S5：将氰基化合物中间体溶于甲醇，室温下，氮气保护下加入10％钯碳催化，在4个大气压氢气压力下氢化还原。
S6：过滤回收钯碳，将滤液蒸干后，粗品用甲基叔丁基醚和庚烷重结晶得到纯的产品3,3-二甲基吡咯烷-2-酮。
优选的，所述二氯甲烷DCM，DMSO，甲醇为有机实验室常用的有机溶剂。
优选的，所述3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的纯度大于98％。
优选的，所述过滤回收钯碳需采用硅藻土进行操作。
本发明提供了一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法，具备以下有益效果：
1、该3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法，通过使用2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯与三乙胺、甲烷磺酰氯反应制得3-甲磺酸酯-2,2-二甲基丙酸甲酯，***上氰基，然后氢化还原关环得到产品，原料成本低，操作简单，安全性高，符合绿色化学要求，且得到的3,3-二甲基吡咯烷-2-酮纯度高，且本制备方法中多半反应步骤都是室温下反应，不需要严苛的无水或者超低温操作条件，且反应物和溶剂等都是常用的原料，其中二氯甲烷DCM，DMSO，甲醇是有机实验室常用的有机溶剂，三乙胺是一种价格低廉的有机碱，钯碳可以回收套用，反应后处理相对比较简单，大大降低了生产成本，具有更强的经济实用性和灵活性，环境污染较小，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明制备的工艺结构示意图；
图2为本发明产品核磁氢谱图的结构示意图；
图3为本发明中间体核磁氢谱图的结构示意图；
图4为本发明实施例二实验报告示意图；
图5为本发明实施例三实验报告示意图；
图6为本发明实施例四实验报告示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例一，请参阅图1至图3，本发明提供一种技术方案：一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法，包括以下步骤；
S1：先按摩尔比量取2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯：三乙胺：甲烷磺酰氯：二氯甲烷DCM＝1：2.0～2.5：1.3～1.5：5～10；
S2：在冰水浴下，将2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯溶于二氯甲烷DCM中，滴加三乙胺，然后滴加甲烷磺酰氯，滴加完室温保温，然后1N盐酸淬灭反应，分液，干燥浓缩掉二氯甲烷DCM，得到磺酸酯。
S3：室温下将S2反应得到的磺酸酯粗品溶于DMSO中，分批滴加***NaCN的DMSO溶液，加完后，控温100度搅拌，中控没有中间体磺酸酯后停止反应。
S4：然后加入水和乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩干有机相，减压蒸馏，油温90度，收集75度馏分，即得纯的氰基化合物中间体。
S5：将氰基化合物中间体溶于甲醇，室温下，氮气保护下加入10％钯碳催化，在4个大气压氢气压力下氢化还原。
S6：过滤回收钯碳，将滤液蒸干后，粗品用甲基叔丁基醚和庚烷重结晶得到纯的产品3,3-二甲基吡咯烷-2-酮。
其中，所述二氯甲烷DCM，DMSO，甲醇为有机实验室常用的有机溶剂。
其中，所述3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的纯度大于98％。
其中，所述过滤回收钯碳需采用硅藻土进行操作。
实施例二：
请参阅图1-4，本发明提供一种技术方案：一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法，包括以下步骤；在室温下，将10g2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯溶于50ml二氯甲烷DCM中，加入16g三乙胺，滴加13g甲烷磺酰氯，反应5个小时后，1N盐酸淬灭反应，分液，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品磺酸酯待用。室温下将上步得到的粗品磺酸酯溶于80mlDMSO中，加入10g***，加完，反应液加热至100度，搅拌12个小时。反应液冷却到室温，加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩干有机相，隔膜泵减压蒸馏，油温90度，收集75度馏分，即是氰基化合物中间体。5g氰基化合物中间体溶于25ml甲醇，室温下，氮气保护下加入250mg10％钯碳，置换氢气后，在4个大气压氢气压力下氢化还原15个小时。硅藻土过滤，滤液蒸干后，粗品用甲基叔丁基醚和庚烷重结晶得到纯的产品3,3-二甲基吡咯烷-2-酮，得到目标产品3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的纯度大于98％。
实施例三：
请参阅图1-3、图5，本发明提供一种技术方案：一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法，包括以下步骤；在室温下，将15g2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯溶于42ml二氯甲烷DCM中，加入28.7g三乙胺，滴加16.8g甲烷磺酰氯，反应5个小时后，1N盐酸淬灭反应，分液，有机相盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品磺酸酯待用。室温下将上步得到的粗品磺酸酯溶于80mlDMSO中，加入8g***，加完，反应液加热至100度，搅拌12个小时。反应液冷却到室温，加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩干有机相，隔膜泵减压蒸馏，油温90度，收集75度馏分，即是氰基化合物中间体。5g氰基化合物中间体溶于25ml甲醇，室温下，氮气保护下加入250mg10％钯碳，置换氢气后，在4个大气压氢气压力下氢化还原15个小时。硅藻土过滤，滤液蒸干后，粗品用甲基叔丁基醚和庚烷重结晶得到纯的产品3,3-二甲基吡咯烷-2-酮，得到目标产品3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的纯度大于98％。
实施例四：
请参阅图1-3、图6，本发明提供一种技术方案：一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法，包括以下步骤；在室温下，将2.0kg2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯溶于8L二氯甲烷DCM中，加入3.2kg三乙胺，滴加2.6kg甲烷磺酰氯，反应5个小时后，2L1N盐酸淬灭反应，分液，有机相用2L盐水洗涤，1kg无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品磺酸酯待用。室温下将上步得到的粗品磺酸酯溶于15LDMSO中，加入2.0kg***，加完，反应液加热至100度，搅拌15个小时。反应液冷却到室温，加入2L水和5L乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(2L)萃取两次，合并有机相，2L食盐水洗涤两次，2kg无水硫酸钠干燥，浓缩干有机相，隔膜泵减压蒸馏，油温90度，收集75度馏分，即得氰基化合物中间体。1.0kg氰基化合物中间体溶于4L甲醇，室温，氮气保护下加入20g10％钯碳，置换氢气后，在4个大气压氢气压力下氢化还原15个小时。硅藻土过滤回收钯碳。滤液蒸干后，粗品用3L甲基叔丁基醚和庚烷重结晶得到目标产品3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的纯度大于99％。
通过使用2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯与三乙胺、甲烷磺酰氯反应制得3-甲磺酸酯-2,2-二甲基丙酸甲酯，***上氰基，然后氢化还原关环得到产品，原料成本低，操作简单，安全性高，符合绿色化学要求，且得到的3,3-二甲基吡咯烷-2-酮纯度高。
且本制备方法中多半反应步骤都是室温下反应，不需要严苛的无水或者超低温操作条件，且反应物和溶剂等都是常用的原料，其中二氯甲烷DCM，DMSO，甲醇是有机实验室常用的有机溶剂，三乙胺是一种价格低廉的有机碱，钯碳可以回收套用，反应后处理相对比较简单，大大降低了生产成本，具有更强的经济实用性和灵活性，也符合绿色化学的要求，
本申请成本低，环境污染较小，生产操作简单，得到的3,3-二甲基吡咯烷-2-酮纯度高，适合工业化生产。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法，其特征在于：包括以下步骤；
S1：先按摩尔比量取2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯：三乙胺：甲烷磺酰氯：二氯甲烷DCM＝1：2.0～2.5：1.3～1.5：5～10；
S2：在冰水浴下，将2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯溶于二氯甲烷DCM中，滴加三乙胺，然后滴加甲烷磺酰氯，滴加完室温保温，然后1N盐酸淬灭反应，分液，干燥浓缩掉二氯甲烷DCM，得到磺酸酯；
S3：室温下将S2反应得到的磺酸酯粗品溶于DMSO中，分批滴加***NaCN的DMSO溶液，加完后，控温100度搅拌，中控没有中间体磺酸酯后停止反应；
S4：然后加入水和乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩干有机相，减压蒸馏，油温90度，收集75度馏分，即得纯的氰基化合物中间体；
S5：将氰基化合物中间体溶于甲醇，室温下，氮气保护下加入10％钯碳催化，在4个大气压氢气压力下氢化还原；
S6：过滤回收钯碳，将滤液蒸干后，粗品用甲基叔丁基醚和庚烷重结晶得到纯的产品3,3-二甲基吡咯烷-2-酮。
2.根据权利要求1所述的一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法，其特征在于：所述二氯甲烷DCM，DMSO，甲醇为有机实验室常用的有机溶剂。
3.根据权利要求1所述的一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法，其特征在于：所述3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的纯度大于98％。
4.根据权利要求1所述的一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法，其特征在于：所述过滤回收钯碳需采用硅藻土进行操作。
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