CN111763194A - 一种2-溴噻吩的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种2‑溴噻吩的制备方法，涉及一种提高噻吩2‑位取代选择性，减少3‑溴噻吩生成量的方法,属于医药等精细化工产品的制备技术领域。其特征是：在L‑缬氨酸甲酯存在下，将噻吩转化为2‑溴噻吩。其中包含以下步骤：加溴化钠和L‑缬氨酸甲酯和水，加硫酸，加噻吩，加双氧水。反应式如附图所示。本发明具有噻吩2‑位取代选择性高，3‑溴噻吩生成量少，对环境友好，成本低廉的优势。

Description

一种2-溴噻吩的制备方法
技术领域
一种2-溴噻吩的制备方法,涉及一种提高噻吩2-位取代选择性，减少3-溴噻吩生成量的方法，属于医药等精细化工产品的制备技术领域。
背景技术
2-溴噻吩在医药化工领域有重要用途:以2-溴噻吩为原料，通过格氏反应和格氏试剂转化，可以合成2-噻吩乙醇。2-噻吩乙醇是合成硫酸氢氯吡格雷的重要中间体。
2-溴噻吩最关键的杂质是3-溴噻吩。如图1所示：3-溴噻吩可以通过合成硫酸氢氯吡格雷的相关反应传递至原料药硫酸氢氯吡格雷之中。硫酸氢氯吡格雷欧洲药典的杂质B就是由3-溴噻吩传递而来。欧洲药典对硫酸氢氯吡格雷杂质B的限度要求是≤0.3％。
通过噻吩溴化合成2-溴噻吩时，噻吩3-位也会发生取代，生成3-溴噻吩。提高噻吩2-位取代选择性，减少3-溴噻吩生成量的方法，公开报道很少。
《吉林化工学院学报》第24卷第1期，2007年2月报道了黄林平等以溴素为溴化剂，通过控制加溴的方式来减少3-溴噻吩的生成。该方法以溴素为溴化剂，环境污染大，生产成本高。
《化学试剂》，2009,31(8)646-648页报道了赵生敏等以N-溴代丁二酰亚胺为溴化剂合成2-溴噻吩，该方法可以避免多溴代产物的生成。报道未提及该方法对2-溴噻吩和3-溴噻吩选择性的影响。该方法对环境友好，但是生产成本高。
《湘潭大学自然科学学报》第20卷第3期，1998年9月报道了林原斌等以过溴吡啶氢溴酸盐为溴化剂来合成2-溴噻吩。该方法可以减少多溴代产物的生成。报道同样没有提及该方法对2-溴噻吩和3- 溴噻吩选择性的影响。该方法所用的过溴吡啶氢溴酸盐是由吡啶，氢溴酸和溴素制备而来。吡啶具有恶臭，溴素具有强刺激性，该方法存在环境污染大，生产成本高的缺点。
中国专利CN 102363614 B公开了以溴化镁，硫酸和双氧水为溴化剂，将噻吩转化为2-溴噻吩的制备方法。该方法对环境友好，生产成本低廉，但是该专利没有透露提高噻吩2-位取代选择性，减少3- 溴噻吩生成量的方法。
综上所述，开发一种对环境友好，成本低廉，能提高噻吩2-位取代选择性，减少3-溴噻吩生成量的方法是2-溴噻吩工业生产亟待解决的问题。
发明内容
本发明要解决的问题是：以低廉的成本提高噻吩2-位取代的选择性，减少3-溴噻吩的生成，同时还要满足日益严厉的环保要求。
本发明的发明人通过试验发现，在L-缬氨酸甲酯存在下，将噻吩转化成2-溴噻吩，可以显著提高噻吩2-位取代的选择性，减少3-溴噻吩的生成。其中包含以下步骤：加溴化钠和L-缬氨酸甲酯和水，加硫酸，加噻吩，加双氧水。反应式如图2所示。
L-缬氨酸甲酯的存在，提高了噻吩2-位取代选择性的原因是：L-缬氨酸甲酯在反应过程中转化成了L-缬氨酸甲酯氢溴酸盐过溴化物，该过溴化物是一种温和的溴化剂，反应式如图3所示。
噻吩与L-缬氨酸甲酯的摩尔比为1：(0.08～0.12)。
噻吩与溴化钠，硫酸，双氧水的摩尔比为1：(0.8～1.1)：(1.0～1.5)：(1.0～1.4)。
以上所使用的溴化钠和L-缬氨酸甲酯既可以是市售品，也可以是来源于生产缬沙坦过程中产生的废水。
反应温度为-5-40℃，优选0-20℃，更优选5-10℃.
反应时间为3-20小时，优选15-20小时。
本发明的积极进步之处在于：公开了一种提高噻吩2-位取代选择性，减少3-溴噻吩生成量的方法。本发明所使用的L-缬氨酸甲酯沸点高，气味小，所使用的溴源是溴化钠，硫酸和双氧水原位产生的新鲜溴，一经产生，立马参与了反应，因而对环境友好。本发明所使用的溴化钠和L-缬氨酸甲酯既可以是市售品，也可以是来源于生产缬沙坦过程中产生的废水，具有成本低廉的优势。
附图说明
图1：欧洲药典硫酸氢氯吡格雷杂质B的传递过程
图2：制备2-溴噻吩的反应式
图3：生成L-缬氨酸甲酯氢溴酸盐过溴化物的反应式
图4：实施例1所得2-溴噻吩的GC图谱
图5：实施例2所得2-溴噻吩的GC图谱
图6：比较实施例1所得2-溴噻吩的GC图谱
图7：比较实施例2所得2-溴噻吩的GC图谱
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的具体步骤和有益之处进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定。
实施例1
往500ml反应瓶中投入市售溴化钠52.8g(0.513mol),市售L-缬氨酸甲酯7.4g(0.056mol)，水340ml，搅拌下控制料液温度≤40℃，滴加浓硫酸64.3g(0.642mol)，滴加完毕，降温至5～10℃，加入噻吩45.0g (0.535mol)，再控制5～10℃滴加35％的双氧水62.4g(0.642mol)，约1～2小时滴完。滴毕，控制温度 5～10℃反应18h，静置，分层。有机层经水汽蒸馏得2-溴噻吩，其中3-溴噻吩含量0.12％，详见图4。
实施例2
往500ml反应瓶中投入缬沙坦废水400g，废水中含溴化钠52.8g(0.513mol),L-缬氨酸甲酯7.4g (0.056mol)，搅拌下控制料液温度≤40℃，滴加浓硫酸64.3g(0.642mol)，滴加完毕，降温至5～10℃，加入噻吩45.0g(0.535mol)，再控制5～10℃滴加35％的双氧水62.4g(0.642mol)，约1～2小时滴完。滴毕，控制温度5～10℃反应18h，静置，分层。有机层经水汽蒸馏得2-溴噻吩，其中3-溴噻吩含量0.14％，详见图5。
比较实施例1(不使用L-缬氨酸甲酯)
往500ml反应瓶中投入市售溴化钠52.8g(0.513mol)，水340ml，搅拌下控制料液温度≤40℃，滴加浓硫酸64.3g(0.642mol)，滴加完毕，降温至5～10℃，加入噻吩45.0g(0.535mol)，再控制5～10℃滴加35％的双氧水62.4g(0.642mol)，约1～2小时滴完。滴毕，控制温度5～10℃反应18h，静置，分层。有机层经水汽蒸馏得2-溴噻吩，其中3-溴噻吩含量0.27％，详见图6。
比较实施例2(不使用L-缬氨酸甲酯)
按中国专利CN 102363614 B实施，得2-溴噻吩，其中3-溴噻吩含量0.27％，详见图7。
以上实施例数据汇总如下：
Figure BDA0002577247300000021
以上实施例数据表明，L-缬氨酸甲酯的存在可以显著减少2-溴噻吩中3-溴噻吩的含量，使3-溴噻吩的含量远离欧洲药典对硫酸氢氯吡格雷杂质B的限度要求,有利于制药企业对硫酸氢氯吡格雷杂质B实施前端控制策略。

Claims (5)

1.一种2-溴噻吩的制备方法，其特征是：在L-缬氨酸甲酯存在下，将噻吩转化为2-溴噻吩。
2.根据权利要求1所述，其特征在于包含以下步骤：加溴化钠和L-缬氨酸甲酯和水，加硫酸，加噻吩，加双氧水，将噻吩转化为2-溴噻吩。
3.根据权利要求2所述，噻吩与L-缬氨酸甲酯的摩尔比为1：(0.08～0.12)。
4.根据权利要求2所述，噻吩与溴化钠，硫酸，双氧水的摩尔比为1：(0.8～1.1)：(1.0～1.5)：(1.0～1.4)。
5.根据权利要求2所述，反应温度为-5～40℃，反应时间为3-20小时。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102363614A (zh) * 2011-11-14 2012-02-29 连云港宏业化工有限公司 2-溴噻吩的合成方法
CN103570566A (zh) * 2013-11-12 2014-02-12 河北科技大学 2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺的制备方法
CN106045995A (zh) * 2016-06-13 2016-10-26 菏泽学院 一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法
CN108558686A (zh) * 2018-04-12 2018-09-21 绍兴文理学院元培学院 一种盐酸安非他酮的制备方法
CN111302993A (zh) * 2018-12-12 2020-06-19 新发药业有限公司 一种4-苯巯基苯硫酚的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102363614A (zh) * 2011-11-14 2012-02-29 连云港宏业化工有限公司 2-溴噻吩的合成方法
CN103570566A (zh) * 2013-11-12 2014-02-12 河北科技大学 2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺的制备方法
CN106045995A (zh) * 2016-06-13 2016-10-26 菏泽学院 一种5‑溴‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶的合成方法
CN108558686A (zh) * 2018-04-12 2018-09-21 绍兴文理学院元培学院 一种盐酸安非他酮的制备方法
CN111302993A (zh) * 2018-12-12 2020-06-19 新发药业有限公司 一种4-苯巯基苯硫酚的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THARWAT MOHY EL DINE等: "Catalytic Chemical Amide Synthesis at Room Temperature: One More Step Toward Peptide Synthesis", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
马英: "三溴化苯基三甲基铵制备与回收再合成方法的改进", 《中国现代应用药学》 *

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