CN111718312B - 一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法 - Google Patents
一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111718312B CN111718312B CN201910219068.1A CN201910219068A CN111718312B CN 111718312 B CN111718312 B CN 111718312B CN 201910219068 A CN201910219068 A CN 201910219068A CN 111718312 B CN111718312 B CN 111718312B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen peroxide
- oxidation reaction
- water
- alkali metal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法。本发明提供了一种如式1所示的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法,其特征在于,其包括下述步骤:在水中,在钨酸盐和/或钨酸的存在下,将如式2所示的化合物与过氧化氢进行氧化反应,得到如式1所示的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物即可;
Description
技术领域
本发明涉及一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法。
背景技术
糖精(糖精钠)是食品工业中常用的合成甜味剂,且使用时间最长。目前国内生产总量超万吨。糖精钠的甜度是蔗糖的300-500倍,是最古老的合成甜味剂。糖精是迄今为止所有高倍甜味剂中应用成本最低、应用范围最广泛的化学合成食品添加剂,主要用于佐餐、加工食品和饮料,其次在医药、日用化工、电镀、饲料、农药等领域也有广泛应用。
目前市场上生产糖精的工艺按主要原料划分主要分为甲苯法与苯酐法。
1、甲苯法:CN 108239039专利中报道,糖精的生产工艺如下:
生产流程为:将甲苯、氯磺酸加入反应釜中,加热下开始进行氯磺化,分离出对位异构体,然后将邻位异构体用五氯化磷或氨处理成邻甲苯磺酰胺,再经高锰酸钾氧化、闭环,得到邻磺酰苯钾酰亚胺,继续加入碳酸氢钠处理,最后经结晶、脱水,得产品。
甲苯法的主要生产原料有无水甲苯、氯磺酸、氨水、活性炭、液体氢氧化钠、盐酸、高锰酸钾、亚硫酸钠和碳酸氢钠等,包括氯磺化、胺化、氧化、酸析、中和等化学反应。
缺点:使用了磺酰氯等强腐蚀性物质,需要分离对位异构体,中间体存在苯磺酰氯类易致癌物质,废液废气较多,不适合工业化生产。
2、苯酐法:
苯酐法所用原料有苯酐、甲醇、氨水、液体氢氧化钠、液氯、盐酸、硫酸、亚硝酸钠、硫酸铜、液体二氧化硫、甲苯、碳酸氢钠、活性炭等,包括酰胺化、霍夫曼降解、酯化、重氮、置换、氯化、胺化、酸析、中和等化学反应。
缺点:工艺存在着使用液氯、氨气等高风险化学物,铜粉回收难,操作风险较大等问题。
该工艺之后经过周后元院士改进,得到以下路线:
周后元院士改进路线
苯酐法得到邻氨基苯甲酸甲酯(9)后,经重氮化后一步磺酰氯化,再关环得到糖精,大幅减少反应步骤,革除铜粉的使用。该工艺为我国独创,沿用至今,虽然对苯酐法做了很大的改进,但是仍引进了铜盐的使用,存在废水废渣,环境不友好。
上述两种生产工艺均存在操作繁琐,安全风险高,三废不易处理、反应时间长等缺陷。
BIT(化合物2)是一类大宗杀菌、防腐剂、防霉剂,还可在水胶制品,水溶性树脂等领域有广泛的应用,其具有价格低廉,且与糖精(化合物1)的化学结构类似的特点。在J.Org.Chem.2003,68,5388-5391.报道了利用BIT合成糖精的新方法,但文献中使用了高碘酸与三氧化铬的氧化体系,该方法存在两个问题:一是氧化剂高碘酸的成本较为昂贵,二是三氧化铬产生的水体污染难以处理等问题,另外文中未提及糖精的合成工艺,因此该法难以用于工业化生产。同时,其还指出BIT具有抗氧化性,并且没有使之有效转化为糖精的氧化方法。
因此,本领域亟需一种从源头上减少三废产生、降低能耗、满足工业化生产糖精的新方法、以解决目前糖精生产行业重污染现状。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的糖精生产工艺路线较为单一、重污染等问题,为此,本发明提供了一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法,该方法原料易得、操作简便、三废少、设备要求低、后处理简单、产物纯度高。
本发明提供了一种如式1所示的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法,其特征在于,其包括下述步骤:在水中,在钨酸盐和/或钨酸的存在下,将如式2所示的化合物与过氧化氢进行氧化反应,得到如式1所示的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物即可;
所述的化合物1(即如式1所示的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物)的制备方法的参数本发明特别优选如下:
所述的水与所述的化合物2(即如式2所示的化合物)的体积质量比可为本领域该类氧化反应常规的体积质量比。本发明特别选择2.0mL/g~20mL/g,例如5mL/g~15mL/g,又例如5.5mL/g~11.5mL/g,还例如6.0mL/g~10.0mL/g,更例如6.0mL/g~7.5mL/g。
所述的水中的一部分可与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用(另一部分仍与其余原料混合)。所述的过氧化氢水溶液可为10wt%~70wt%过氧化氢水溶液,又可为30wt%~50wt%过氧化氢水溶液。
所述的钨酸盐为含有的盐,其可为不含“有机酸根配体”的钨酸盐,又可为不含配体的钨酸盐,还可为钨酸钠、钨酸钙、钨酸铵、钨酸亚铁、钨酸镉、钨酸钴、钨酸钾及其水合物中的一种或多种。本发明特别选择钨酸钠、钨酸钠二水合物或钨酸钙。所述的有机酸根为有机酸的阴离子,例如-OOC-COO-或-OOC-CH2CH2-COO-。
所述的“钨酸盐和/或钨酸”与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比。本发明特别选择(0.01%~100%):1,例如(0.05%~20%):1,又例如(0.20%~18%):1,还例如(2.3%~10%):1。
所述的过氧化氢与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比。本发明特别选择(2.0~5.0):1,例如(2.0~4.2):1,又例如(2.4~4.0):1,还例如(2.5~2.7):1。
所述的氧化反应还可在碱性条件下进行。所述的碱性条件是指pH为7.0~14.0。
所述的氧化反应还可在酸性溶剂或无机碱存在的条件下进行。
所述的酸性溶剂可为本领域该类氧化反应常规的酸性溶剂。本发明特别选择乙酸。
当所述的氧化反应在酸性溶剂存在的条件下进行时,所述的酸性溶剂与所述的水的体积比可为本领域该类氧化反应常规的体积比。本发明特别选择(0.3~2.1):1,例如(0.5~1.5):1。
所述的无机碱可为本领域该类氧化反应常规的无机碱。本发明特别选择碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物中的一种或多种。所述的碱金属碳酸氢盐例如KHCO3和/或NaHCO3。所述的碱金属碳酸盐例如K2CO3和/或Na2CO3。所述的碱金属氢氧化物例如NaOH和/或KOH。
当所述的氧化反应在无机碱存在的条件下进行时,所述的无机碱与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比。本发明特别选择(0.1~3.0):1,例如(0.15~2.5):1,又例如(0.5~1.5):1,还例如(0.5~1.0):1。
所述的氧化反应也可在酸性溶剂或无机碱不存在的条件下进行。所述的酸性溶剂的定义如上所述。所述的无机碱的定义如上所述。
本发明特别选择,所述的氧化反应的原料可由下述任一组的物质组成:
(1)所述的水、所述的“钨酸盐和/或钨酸”、所述的化合物2和所述的过氧化氢;
(2)所述的水、所述的“钨酸盐和/或钨酸”、所述的化合物2、所述的过氧化氢和所述的酸性溶剂;
(3)所述的水、所述的“钨酸盐和/或钨酸”、所述的化合物2、所述的过氧化氢和所述的无机碱。
所述的氧化反应的加料方式可为本领域该类氧化反应常规的加料方式。本发明特别选择:所述的过氧化氢(或上述的过氧化氢水溶液)加入到其余原料所组成的混合物中。所述的加入可为滴加。
所述的氧化反应的温度可为本领域该类氧化反应常规的温度。本发明特别选择0℃~100℃,又例如20℃~90℃,还例如40℃~85℃,更例如60℃~65℃。
所述的氧化反应可采用LC-MS、TLC等手段监控,本领域技术人员可依据反应规模、原料转化程度、中间体转化程度、反应效率(即收率与反应时间的关系)、杂质生成情况等终止反应,以获得优选收率、纯度。
所述的氧化反应的后处理方式可为本领域该类氧化反应常规的后处理方式。本发明特别选择下述任一方式:
(1)当所述的氧化反应在酸性溶剂不存在的条件下进行时,除去所述的水;当所述的氧化反应在酸性溶剂存在的条件下进行时,除去所述的水和所述的酸;
(2)当所述的氧化反应在酸性溶剂不存在的条件下(例如在无机碱存在的条件下)进行时,酸化反应液,过滤即可;
(3)当所述的氧化反应在酸性溶剂存在的条件下进行时,过滤即可;
(4)当所述的氧化反应在酸性溶剂存在的条件下进行时,酸化反应液,过滤即可;
(5)当所述的氧化反应在酸性溶剂存在的条件下进行时,除去所述的酸性溶剂,加水,酸化反应液,过滤即可;
(6)当所述的氧化反应在酸性溶剂不存在的条件下(例如在无机碱存在的条件下)进行时,除去所述的水(可以为所述的水的一部分),冷却,过滤即可。
在上述的方式(1)、(5)和(6)中,“除去所述的水”或“除去所述的酸性溶剂”的技术手段可为本领域常规的手段,例如减压蒸馏。
在上述的方式(2)、(4)和(5)中,酸化反应液后的终点pH可为1~3,又可为0.1~0.3。
在上述的方式(2)、(3)、(4)、(5)和(6)中,过滤后还可包括洗涤、干燥步骤。
本发明提供了一种如式1所示的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法,其特征在于,其包括下述步骤:在水中,在钨酸盐和/或钨酸的存在下,将如式3所示的化合物与过氧化氢进行氧化反应,得到如式1所示的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物即可;
所述的化合物1(即如式1所示的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物)的制备方法的参数本发明特别优选如下:
所述的水与所述的化合物3(即如式3所示的化合物)的体积质量比可为本领域该类氧化反应常规的体积质量比。本发明特别选择2.0mL/g~20mL/g,例如5mL/g~15mL/g,又例如5.5mL/g~11.5mL/g,还例如6.0mL/g~10.0mL/g,更例如6.0mL/g~7.5mL/g。
所述的水中的一部分可与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用。所述的过氧化氢水溶液可为10wt%~70wt%过氧化氢水溶液,又可为30wt%~50wt%过氧化氢水溶液。
所述的钨酸盐为含有的盐,其可为不含“有机酸根配体”的钨酸盐,又可为不含配体的钨酸盐,还可为钨酸钠、钨酸钙、钨酸铵、钨酸亚铁、钨酸镉、钨酸钴、钨酸钾及其水合物中的一种或多种。本发明特别选择钨酸钠、钨酸钠二水合物或钨酸钙。所述的有机酸根为有机酸的阴离子,例如-OOC-COO-或-OOC-CH2CH2-COO-。
所述的“钨酸盐和/或钨酸”与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比。本发明特别选择(0.01%~100%):1,例如(0.05%~20%):1,又例如(0.20%~18%):1,还例如(2.3%~10%):1。
所述的过氧化氢与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比。本发明特别选择(1.0~2.0):1,例如(1.2~1.5):1。
所述的氧化反应还可在碱性条件下进行。所述的碱性条件是指pH为7.0~14.0。
所述的氧化反应还可在酸性溶剂或无机碱存在的条件下进行。
所述的酸性溶剂可为本领域该类氧化反应常规的酸性溶剂。本发明特别选择乙酸。
当所述的氧化反应在酸性溶剂存在的条件下进行时,所述的酸性溶剂与所述的水的体积比可为本领域该类氧化反应常规的体积比。本发明特别选择(0.3~2.1):1,例如(0.5~1.5):1。
所述的无机碱可为本领域该类氧化反应常规的无机碱。本发明特别选择碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物中的一种或多种。所述的碱金属碳酸氢盐例如KHCO3和/或NaHCO3。所述的碱金属碳酸盐例如K2CO3和/或Na2CO3。所述的碱金属氢氧化物例如NaOH和/或KOH。
当所述的氧化反应在无机碱存在的条件下进行时,所述的无机碱与所述的化合物3的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比。本发明特别选择(0.1~3.0):1,例如(0.15~2.5):1,又例如(0.5~1.5):1,还例如(0.5~1.0):1。
所述的氧化反应也可在酸性溶剂或无机碱不存在的条件下进行。所述的酸性溶剂的定义如上所述。所述的无机碱的定义如上所述。
本发明特别选择,所述的氧化反应的原料可由下述任一组的物质组成:
(1)所述的水、所述的“钨酸盐和/或钨酸”、所述的化合物3和所述的过氧化氢;
(2)所述的水、所述的“钨酸盐和/或钨酸”、所述的化合物3、所述的过氧化氢和所述的酸性溶剂;
(3)所述的水、所述的“钨酸盐和/或钨酸”、所述的化合物3、所述的过氧化氢和所述的无机碱。
所述的氧化反应的加料方式可为本领域该类氧化反应常规的加料方式。本发明特别选择:所述的过氧化氢(或上述的过氧化氢水溶液)加入到其余原料所组成的混合物中。所述的加入可为滴加。
所述的氧化反应的温度可为本领域该类氧化反应常规的温度。本发明特别选择0℃~100℃,又例如20℃~90℃,还例如40℃~85℃,更例如60℃~65℃。
所述的氧化反应可采用LC-MS、TLC等手段监控,本领域技术人员可依据反应规模、原料转化程度、中间体转化程度、反应效率(即收率与反应时间的关系)、杂质生成情况等终止反应,以获得优选收率、纯度。
所述的氧化反应的后处理方式可为本领域该类氧化反应常规的后处理方式。本发明特别选择下述任一方式:
(1)当所述的氧化反应在酸性溶剂不存在的条件下进行时,除去所述的水;当所述的氧化反应在酸性溶剂存在的条件下进行时,除去所述的水和所述的酸;
(2)当所述的氧化反应在酸性溶剂不存在的条件下(例如在无机碱存在的条件下)进行时,酸化反应液,过滤即可;
(3)当所述的氧化反应在酸性溶剂存在的条件下进行时,过滤即可;
(4)当所述的氧化反应在酸性溶剂存在的条件下进行时,酸化反应液,过滤即可;
(5)当所述的氧化反应在酸性溶剂存在的条件下进行时,除去所述的酸性溶剂,加水,酸化反应液,过滤即可;
(6)当所述的氧化反应在酸性溶剂不存在的条件下(例如在无机碱存在的条件下)进行时,除去所述的水(可以为所述的水的一部分),冷却,过滤即可。
在上述的方式(1)、(5)和(6)中,“除去所述的水”或“除去所述的酸性溶剂”的技术手段可为本领域常规的手段,例如减压蒸馏。
在上述的方式(2)、(4)和(5)中,酸化反应液后的终点pH可为1~3,又可为0.1~0.3。
在上述的方式(2)、(3)、(4)、(5)和(6)中,过滤后还可包括洗涤、干燥步骤。
所述的如式1所示的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法还可进一步包括下述步骤:在水中,在无机碱的存在下,将如式2所示的化合物与过氧化氢进行氧化反应,得到所述的化合物3即可;
所述的化合物3的制备方法的参数本发明特别优选如下:
所述的水与所述的化合物2的体积质量比可为本领域该类氧化反应常规的体积质量比。本发明特别选择2.0mL/g~20mL/g,例如5mL/g~15mL/g,又例如5.5mL/g~11.5mL/g,还例如6.0mL/g~10.0mL/g,更例如6.0mL/g~7.5mL/g。
所述的水中的一部分可与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用。所述的过氧化氢水溶液可为10wt%~70wt%过氧化氢水溶液,又可为30wt%~50wt%过氧化氢水溶液。
所述的过氧化氢与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比。本发明特别选择(1.0~2.0):1,例如(1.2~1.5):1。
所述的无机碱可为本领域该类氧化反应常规的无机碱。本发明特别选择碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物中的一种或多种。所述的碱金属碳酸氢盐例如KHCO3和/或NaHCO3。所述的碱金属碳酸盐例如K2CO3和/或Na2CO3。所述的碱金属氢氧化物例如NaOH和/或KOH。
所述的无机碱与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比。本发明特别选择(0.1~3.0):1,例如(0.15~2.5):1,又例如(0.5~2.0):1,还例如(0.5~1.5):1。
本发明特别选择,所述的氧化反应的原料可由下组的物质组成:所述的水、所述的化合物2和所述的过氧化氢和所述的无机碱。
所述的氧化反应的加料方式可为本领域该类氧化反应常规的加料方式。本发明特别选择:所述的过氧化氢(或上述的过氧化氢水溶液)加入到其余原料所组成的混合物中。所述的加入可为滴加。
所述的氧化反应的温度可为本领域该类氧化反应常规的温度。本发明特别选择0℃~100℃,又例如20℃~90℃,还例如40℃~85℃,更例如60℃~65℃。
所述的氧化反应可采用LC-MS、TLC等手段监控,本领域技术人员可依据反应规模、原料转化程度、中间体转化程度、反应效率(即收率与反应时间的关系)、杂质生成情况等终止反应,以获得优选收率、纯度。
所述的如式1所示的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法还可进一步包括下述步骤:在卤代烃类溶剂中,将如式2所示的化合物与间氯过氧苯甲酸进行氧化反应,得到所述的化合物3即可;
所述的化合物3的制备方法的参数本发明特别优选如下:
所述的卤代烃类溶剂可为本领域该类氧化反应常规的卤代烃类溶剂。本发明特别选择二氯甲烷。
所述的卤代烃类溶剂与所述的化合物2的体积质量比可为本领域该类氧化反应常规的体积质量比。本发明特别选择2.0mL/g~20mL/g,例如2.0mL/g~10mL/g。
所述的间氯过氧苯甲酸与所述的化合物2的摩尔比可为本领域该类氧化反应常规的摩尔比。本发明特别选择(1.0~2.5):1,例如(2.2~2.5):1。
本发明特别选择,所述的氧化反应的原料可由下组的物质组成:所述的卤代烃类溶剂、所述的间氯过氧苯甲酸和所述的化合物2。
所述的氧化反应的加料方式可为本领域该类氧化反应常规的加料方式。本发明特别选择:所述的间氯过氧苯甲酸加入到其余原料所组成的混合物中。
所述的氧化反应的温度可为本领域该类氧化反应常规的温度。本发明特别选择0℃~40℃,又例如20℃~40℃。
所述的氧化反应可采用LC-MS、TLC等手段监控,本领域技术人员可依据反应规模、原料转化程度、中间体转化程度、反应效率(即收率与反应时间的关系)、杂质生成情况等终止反应,以获得优选收率、纯度。
本发明还提供了一种如式3所示的苯并异噻唑啉酮类化合物的制备方法还可进一步包括下述步骤:在水中,在无机碱的存在下,将如式2所示的化合物与过氧化氢进行氧化反应,得到如式3所示的苯并异噻唑啉酮类化合物即可;
其反应参数可如上所述。
本发明还提供了一种如式3所示的苯并异噻唑啉酮类化合物的制备方法还可进一步包括下述步骤:在卤代烃类溶剂中,将如式2所示的化合物与间氯过氧苯甲酸进行氧化反应,得到如式3所示的苯并异噻唑啉酮类化合物即可;
其反应参数可如上所述。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:该方法原料易得、操作简便、三废少、设备要求低、后处理简单、产物纯度高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
下述实施例的LC-MS条件如下:色谱柱:WatersXBridge C18 4.6*150mm 3.5μm;柱温:30℃;流速:1ml/min;流动相A:0.1%甲酸水溶液,流动相B:乙腈;检测波长:DAD全波长;离子源:API-ES;Capillary Voltage:3000V(+)3000V(-);Dry Gas Temperature:300℃;Dry Gas Flow:12ml/min;Mass Range:50-1800;Fragmentor:70(+)70(-),流动相梯度如下;
时间(min) | A% | B% |
0 | 95 | 5 |
3 | 95 | 5 |
15 | 20 | 80 |
23 | 20 | 80 |
23.1 | 95 | 5 |
30 | 95 | 5 |
下述实施例的产物纯度HPLC分析条件如下:色谱柱:FortisC184.6*150mm 5μm;柱温:35℃;流速:1ml/min;流动相A:20mmol/L乙酸铵水溶液,流动相B:甲醇;检测波长:230nm;流动相梯度如下;
时间(min) | A% | B% |
0 | 95 | 5 |
15 | 80 | 20 |
25 | 50 | 50 |
25.1 | 95 | 5 |
30 | 95 | 5 |
实施例1
BIT(也即1,2-苯并异噻唑啉-3-酮,化合物2,下文均同此;3.0g)、水(15ml)、乙酸(6ml)置于三口瓶内,搅拌至均匀状态,加入钨酸钠二水合物(1.2g,18%eq),滴加30%双氧水(5.6ml,2.7eq)至反应体系内,60℃下搅拌,反应至LC-MS监控亚砜中间体反应完全(亚砜中间体保留时间:6.7min,m/z 166[M-H]-),亚硫酸钠淬灭后旋蒸除乙酸,加水溶解后,盐酸水溶液调反应液pH至1-3,析出固体,抽滤,水洗,干燥,得到糖精3.2g,收率88.0%,纯度99%。
其鉴定数据如下:ESI-MS m/z 182.0[M-H]-;1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ:7.98-8.22(m,4H,Ar-H),12.1(s,1H,N-H)。
实施例2
BIT(4.0g)、水(40ml)置于三口瓶内,搅拌至均匀状态,加入碳酸钠(2.8g,1.0eq),加入钨酸钠二水合物(0.2g,2.3%eq),滴加30%双氧水(6.8ml,2.5eq)至反应体系内,40℃下搅拌,反应至LC-MS监控亚砜中间体反应完全,盐酸调反应液pH至1-3,析出固体,抽滤,水洗,干燥,得到糖精4.4g,收率90.7%,纯度99.3%。其鉴定数据同实施例1。
实施例3
BIT(4.0g)、水(40ml)置于三口瓶内,搅拌至均匀状态,加入碳酸钠(2.8g,1.0eq),加入钨酸钠二水合物(20mg,0.2%eq),滴加30%双氧水(6.8ml,2.5eq)至反应体系内,40℃下搅拌,反应至LC-MS监控亚砜中间体反应完全,盐酸调反应液pH至1-3,析出固体,抽滤,水洗,干燥,得到糖精4.5g,收率92.8%,纯度99.5%。其鉴定数据同实施例1。
实施例4
BIT(4.0g)、水(20ml)置于三口瓶内,搅拌至均匀状态,加入碳酸钠(2.8g,1.0eq),加入钨酸钙(15mg,0.2%eq),滴加30%双氧水(6.8ml,2.5eq)至反应体系内,60℃下搅拌,反应至LC-MS监控亚砜中间体反应完全,盐酸调反应液pH至1-3,析出固体,抽滤,水洗,干燥,得到糖精4.0g,收率82.5%,纯度99.7%。其鉴定数据同实施例1。
实施例5
BIT(4.0g)、水(20ml)、1M的NaOH水溶液(4ml,0.15eq)置于三口瓶内,搅拌至均匀状态,加入50%双氧水(3.6ml,2.4eq)至反应体系内,20℃下搅拌,3.5h后LC-MS检测产物为亚砜中间体,原料未反应完全(经LC-MS检测,此时约90%为亚砜),加入钨酸钠二水合物(900mg,0.1eq),反应液溶清,LC-MS检测,原料反应完全,有少许亚砜中间体未反应,反应液调pH至1-3,析出固体,过滤,干燥,得糖精3.8g,收率78.4%,纯度:93.8%(其中亚砜中间体5.7%)。其鉴定数据同实施例1。
实施例6
BIT(2.0g)、乙酸(8ml)置于三口瓶内,搅拌至均匀状态,加入钨酸钠二水合物(800mg,18%eq),滴加30%双氧水(5.5ml,4.0eq)至反应体系内,90℃下搅拌,反应至LC-MS监控亚砜中间体反应完全(经LC-MS检测,此时约94%为糖精),析出大量固体,抽滤,异丙醚洗,干燥,得到糖精1.4g,收率57.8%。其鉴定数据同实施例1。
实施例7
BIT(2.0g)、乙酸(4ml)、水(12ml)置于三口瓶内,搅拌至均匀状态,加入钨酸钠二水合物(900mg,20%eq),滴加30%双氧水(3.4ml,2.5eq)至反应体系内,85℃下搅拌,反应至LC-MS监控亚砜中间体反应完全(经LC-MS检测,此时约95%为糖精),调pH至1-3,抽滤,水洗,干燥,得到糖精0.8g,收率33.0%。其鉴定数据同实施例1。
实施例8
BIT(4.0g)、水(40ml)置于三口瓶内,搅拌至均匀状态,加入钨酸钠二水合物(1.9g,20%eq),滴加70%双氧水(3.6ml,3.6eq)至反应体系内,60℃下搅拌,白色浑浊液,反应12h后LC-MS监控亚砜中间体未反应完全,补加70%双氧水(0.6ml,0.6eq),6h后LC-MS检测此时约95%为糖精,后处理后得到的固体经柱层析得到糖精3.5g,收率72.2%,纯度99.6%。其鉴定数据同实施例1。
实施例9
BIT(4.0g)、水(40ml)置于三口瓶内,搅拌至均匀状态,加入钨酸钠二水合物(0.2g,2.3%eq),滴加70%双氧水(3.6ml,3.6eq)至反应体系内,60℃下搅拌,白色浑浊液,反应12h后LC-MS监控亚砜中间体未反应完全,补加70%双氧水(0.6ml,0.6eq),6h后LC-MS检测此时约92%为糖精,后处理后得到的固体经柱层析得到糖精3.3g,收率68.1%,纯度99.2%。其鉴定数据同实施例1。
实施例10
BIT(4.0g)、水(20ml)置于三口瓶内,搅拌至均匀状态,加入钨酸钠二水合物(1.9g,20%eq),滴加50%双氧水(5.4ml,3.6eq)至反应体系内,60℃下搅拌,白色浑浊液,5h后LC-MS监控亚砜中间体未反应完全(经LC-MS检测,此时约80%为糖精),加入1M的NaOH水溶液至反应液溶清,补加50%双氧水(0.9ml,0.6eq)后10min,LC-MS检测亚砜中间体反应完全,后处理后得到糖精4.0g,收率82.5%,纯度99.1%。其鉴定数据同实施例1。
实施例11
BIT(4.0g)、水(40ml)置于三口瓶内,搅拌至均匀状态,加入碳酸氢钠(2.7g,1.2eq),加入钨酸钠二水合物(20mg,0.2%eq),缓慢滴加30%双氧水(6.8ml,2.5eq)至反应体系内(防止气泡太多致冲料),40℃下搅拌,反应至LC-MS监控亚砜中间体反应完全,盐酸调反应液pH至1-3,析出固体,抽滤,水洗,干燥,得到糖精4.0g,收率82.5%,纯度99.1%。其鉴定数据同实施例1。
实施例12
BIT(0.5g)、二氯甲烷(5ml)置于三口瓶内(浑浊液),加入间氯过氧苯甲酸(1.3g,2.2eq),20℃下搅拌,LC-MS监控显示此时约90%为糖精为亚砜中间体,2-5%的原料未反应。MS:m/z 166[M-H]-。
Claims (19)
2.如权利要求1所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,所述的水与所述的化合物2的体积质量比2.0mL/g~20mL/g;
和/或,所述的水中的一部分与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用;
和/或,所述的钨酸盐与所述的化合物2的摩尔比为(0.01%~100%):1;
和/或,所述的过氧化氢与所述的化合物2的摩尔比(2.0~5.0):1;
和/或,所述的氧化反应的加料方式为:所述的过氧化氢加入到其余原料所组成的混合物中;
和/或,所述的氧化反应的温度为0℃~100℃。
3.如权利要求2所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,所述的水与所述的化合物2的体积质量比5mL/g~15mL/g;
和/或,当所述的水中的一部分与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用时,所述的过氧化氢水溶液为10wt%~70wt%过氧化氢水溶液;
和/或,所述的钨酸盐与所述的化合物2的摩尔比为(0.05%~20%):1;
和/或,所述的过氧化氢与所述的化合物2的摩尔比(2.0~4.2):1;
和/或,所述的无机碱与所述的化合物2的摩尔比为(0.1~3.0):1;
和/或,所述的氧化反应的原料由下组的物质组成:所述的水、所述的钨酸盐、所述的化合物2、所述的过氧化氢和所述的无机碱;
和/或,当所述的氧化反应的加料方式为:所述的过氧化氢加入到其余原料所组成的混合物中时,所述的加入为滴加;
和/或,所述的氧化反应的温度为20℃~90℃;
和/或,所述的氧化反应的后处理方式为下述任一方式:(1)除去所述的水;(2)酸化反应液,过滤即可。
4.如权利要求2所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,所述的氧化反应的后处理方式为下述方式:(3)除去所述的水,冷却,过滤即可。
5.如权利要求3所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,所述的水与所述的化合物2的体积质量比5.5mL/g~11.5mL/g;
和/或,当所述的水中的一部分与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用时,所述的过氧化氢水溶液为30wt%~50wt%过氧化氢水溶液;
和/或,所述的钨酸盐与所述的化合物2的摩尔比为(0.20%~18%):1;
和/或,所述的过氧化氢与所述的化合物2的摩尔比(2.4~4.0):1;
和/或,当所述的无机碱包括碱金属碳酸氢盐时,所述的碱金属碳酸氢盐为KHCO3和/或NaHCO3;
和/或,当所述的无机碱包括碱金属碳酸盐时,所述的碱金属碳酸盐为K2CO3和/或Na2CO3;
和/或,当所述的无机碱包括碱金属氢氧化物时,所述的碱金属氢氧化物为NaOH和/或KOH;
和/或,所述的无机碱与所述的化合物2的摩尔比为(0.15~2.5):1;
和/或,所述的氧化反应的温度为40℃~85℃;
和/或,当所述的氧化反应的后处理方式为所述的方式(1)时,“除去所述的水”的技术手段为减压蒸馏;
和/或,当所述的氧化反应的后处理方式为所述的方式(2)时,酸化反应液后的终点pH为1~3;
和/或,当所述的氧化反应的后处理方式为所述的方式(2)时,过滤后还包括洗涤、干燥步骤。
6.如权利要求4所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,所述的水与所述的化合物2的体积质量比5.5mL/g~11.5mL/g;
和/或,当所述的水中的一部分与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用时,所述的过氧化氢水溶液为30wt%~50wt%过氧化氢水溶液;
和/或,所述的钨酸盐与所述的化合物2的摩尔比为(0.20%~18%):1;
和/或,所述的过氧化氢与所述的化合物2的摩尔比(2.4~4.0):1;
和/或,当所述的无机碱包括碱金属碳酸氢盐时,所述的碱金属碳酸氢盐为KHCO3和/或NaHCO3;
和/或,当所述的无机碱包括碱金属碳酸盐时,所述的碱金属碳酸盐为K2CO3和/或Na2CO3;
和/或,当所述的无机碱包括碱金属氢氧化物时,所述的碱金属氢氧化物为NaOH和/或KOH;
和/或,所述的无机碱与所述的化合物2的摩尔比为(0.15~2.5):1;
和/或,所述的氧化反应的温度为40℃~85℃;
和/或,当所述的氧化反应的后处理方式为所述的方式(3)时,“除去所述的水”的技术手段为减压蒸馏;
和/或,当所述的氧化反应的后处理方式为所述的方式(3)时,过滤后还包括洗涤、干燥步骤。
8.如权利要求7所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,所述的水与所述的化合物3的体积质量比2.0mL/g~20mL/g;
和/或,所述的水中的一部分与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用;
和/或,所述的钨酸盐与所述的化合物3的摩尔比为(0.01%~100%):1;
和/或,所述的过氧化氢与所述的化合物3的摩尔比(1.0~2.0):1;
和/或,所述的氧化反应的加料方式为:所述的过氧化氢加入到其余原料所组成的混合物中;
和/或,所述的氧化反应的温度为0℃~100℃。
9.如权利要求8所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,所述的水与所述的化合物3的体积质量比5mL/g~15mL/g;
和/或,当所述的水中的一部分与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用时,所述的过氧化氢水溶液为10wt%~70wt%过氧化氢水溶液;
和/或,所述的钨酸盐与所述的化合物3的摩尔比为(0.05%~20%):1;
和/或,所述的过氧化氢与所述的化合物3的摩尔比(1.2~1.5):1;
和/或,所述的无机碱与所述的化合物3的摩尔比为(0.1~3.0):1;
和/或,所述的氧化反应的原料由下组的物质组成:所述的水、所述的钨酸盐、所述的化合物3、所述的过氧化氢和所述的无机碱;
和/或,当所述的氧化反应的加料方式为:所述的过氧化氢加入到其余原料所组成的混合物中时,所述的加入为滴加;
和/或,所述的氧化反应的温度为20℃~90℃;
和/或,所述的氧化反应的后处理方式为下述任一方式:(1)除去所述的水;(2)酸化反应液,过滤即可。
10.如权利要求8所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,所述的氧化反应的后处理方式为下述方式:(3)除去所述的水,冷却,过滤即可。
11.如权利要求9所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,所述的水与所述的化合物3的体积质量比5.5mL/g~11.5mL/g;
和/或,当所述的水中的一部分与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用时,所述的过氧化氢水溶液为30wt%~50wt%过氧化氢水溶液;
和/或,所述的钨酸盐与所述的化合物3的摩尔比为(0.20%~18%):1;
和/或,当所述的无机碱包括碱金属碳酸氢盐时,所述的碱金属碳酸氢盐为KHCO3和/或NaHCO3;
和/或,当所述的无机碱包括碱金属碳酸盐时,所述的碱金属碳酸盐为K2CO3和/或Na2CO3;
和/或,当所述的无机碱包括碱金属氢氧化物时,所述的碱金属氢氧化物为NaOH和/或KOH;
和/或,所述的无机碱与所述的化合物3的摩尔比为(0.15~2.5):1;
和/或,所述的氧化反应的温度为40℃~85℃;
和/或,当所述的氧化反应的后处理方式为所述的方式(1)时,“除去所述的水”的技术手段为减压蒸馏;
和/或,当所述的氧化反应的后处理方式为所述的方式(2)时,酸化反应液后的终点pH为1~3;
和/或,当所述的氧化反应的后处理方式为所述的方式(2)时,过滤后还包括洗涤、干燥步骤。
12.如权利要求10所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,所述的水与所述的化合物3的体积质量比5.5mL/g~11.5mL/g;
和/或,当所述的水中的一部分与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用时,所述的过氧化氢水溶液为30wt%~50wt%过氧化氢水溶液;
和/或,所述的钨酸盐与所述的化合物3的摩尔比为(0.20%~18%):1;
和/或,当所述的无机碱包括碱金属碳酸氢盐时,所述的碱金属碳酸氢盐为KHCO3和/或NaHCO3;
和/或,当所述的无机碱包括碱金属碳酸盐时,所述的碱金属碳酸盐为K2CO3和/或Na2CO3;
和/或,当所述的无机碱包括碱金属氢氧化物时,所述的碱金属氢氧化物为NaOH和/或KOH;
和/或,所述的无机碱与所述的化合物3的摩尔比为(0.15~2.5):1;
和/或,所述的氧化反应的温度为40℃~85℃;
和/或,当所述的氧化反应的后处理方式为所述的方式(3)时,“除去所述的水”的技术手段为减压蒸馏;
和/或,当所述的氧化反应的后处理方式为所述的方式(3)时,过滤后还包括洗涤、干燥步骤。
14.如权利要求13所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,在所述的化合物3的制备方法中,所述的水与所述的化合物3的体积质量比为2.0mL/g~20mL/g;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的水中的一部分与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的过氧化氢与所述的化合物3的摩尔比为(1.0~2.0):1;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的无机碱与所述的化合物2的摩尔比为(0.1~3.0):1;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的氧化反应的原料由下组的物质组成:所述的水、所述的化合物2、所述的过氧化氢和所述的无机碱;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的氧化反应的加料方式为所述的过氧化氢加入到其余原料所组成的混合物中;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的氧化反应的温度为0℃~100℃。
15.如权利要求14所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,在所述的化合物3的制备方法中,所述的水与所述的化合物3的体积质量比为5mL/g~15mL/g;
和/或,当所述的水中的一部分与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用时,所述的过氧化氢水溶液为10wt%~70wt%过氧化氢水溶液;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的过氧化氢与所述的化合物3的摩尔比为(1.2~1.5):1;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,当所述的无机碱包括碱金属碳酸氢盐时,所述的碱金属碳酸氢盐为KHCO3和/或NaHCO3;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,当所述的无机碱包括碱金属碳酸盐时,所述的碱金属碳酸盐为K2CO3和/或Na2CO3;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,当所述的无机碱包括碱金属氢氧化物时,所述的碱金属氢氧化物为NaOH和/或KOH;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的无机碱与所述的化合物2的摩尔比为(0.15~2.5):1;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,当所述的氧化反应的加料方式为所述的过氧化氢加入到其余原料所组成的混合物中时,所述的加入为滴加;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的氧化反应的温度为20℃~90℃。
16.如权利要求15所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,在所述的化合物3的制备方法中,所述的水与所述的化合物3的体积质量比为5.5mL/g~11.5mL/g;
和/或,当所述的水中的一部分与所述的过氧化氢以过氧化氢水溶液的形式使用时,所述的过氧化氢水溶液为30wt%~50wt%过氧化氢水溶液;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的无机碱与所述的化合物2的摩尔比为(0.5~2.0):1;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的氧化反应的温度为40℃~85℃。
18.如权利要求17所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,在所述的化合物3的制备方法中,所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的卤代烃类溶剂与所述的化合物2的体积质量比为2.0mL/g~20mL/g;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的间氯过氧苯甲酸与所述的化合物2的摩尔比为(1.0~2.5):1;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的氧化反应的原料由下组的物质组成:所述的卤代烃类溶剂、所述的间氯过氧苯甲酸和所述的化合物2;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的氧化反应的加料方式为:所述的间氯过氧苯甲酸加入到其余原料所组成的混合物中;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的氧化反应的温度为0℃~40℃。
19.如权利要求18所述的邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物1的制备方法,其特征在于,在所述的化合物3的制备方法中,所述的卤代烃类溶剂与所述的化合物2的体积质量比为2.0mL/g~10mL/g;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的间氯过氧苯甲酸与所述的化合物2的摩尔比为(2.2~2.5):1;
和/或,在所述的化合物3的制备方法中,所述的氧化反应的温度为20℃~40℃。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910219068.1A CN111718312B (zh) | 2019-03-21 | 2019-03-21 | 一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法 |
CN202210828553.0A CN115109007B (zh) | 2019-03-21 | 一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910219068.1A CN111718312B (zh) | 2019-03-21 | 2019-03-21 | 一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210828553.0A Division CN115109007B (zh) | 2019-03-21 | 一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111718312A CN111718312A (zh) | 2020-09-29 |
CN111718312B true CN111718312B (zh) | 2022-08-02 |
Family
ID=72562626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910219068.1A Active CN111718312B (zh) | 2019-03-21 | 2019-03-21 | 一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111718312B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022051955A1 (zh) * | 2020-09-10 | 2022-03-17 | 上海医药工业研究院 | 一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4247388B2 (ja) * | 2003-12-22 | 2009-04-02 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 1,2−ベンゾイソチアゾリン−3−オン−1−オキシド化合物の製造方法 |
CN107556223A (zh) * | 2017-05-15 | 2018-01-09 | 孙家强 | 一种4‑甲磺酰基苯乙酸的制备方法 |
-
2019
- 2019-03-21 CN CN201910219068.1A patent/CN111718312B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115109007A (zh) | 2022-09-27 |
CN111718312A (zh) | 2020-09-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111718312B (zh) | 一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法 | |
AU707177B2 (en) | Process for the preparation of a halosubstituted aromatic acid | |
MXPA97002787A (en) | Process for the preparation of 3-aminobenzonitrile replace | |
JPH0339057B2 (zh) | ||
CN115504870B (zh) | 4-甲氧基-2-萘酚的制备方法及其应用 | |
CN115109007B (zh) | 一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法 | |
WO2022051955A1 (zh) | 一种邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物的制备方法 | |
CN115677613A (zh) | 邻磺酰苯甲酰亚胺类化合物及其中间体的合成方法 | |
JP5652008B2 (ja) | o−トリジンスルホンの製造方法 | |
JPS6245A (ja) | 2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸の製法 | |
WO2020102716A1 (en) | Process for preparation of 2,6-dichlorobenzonitrile | |
WO2019146508A1 (ja) | 2-クロロアセト酢酸アミドの製造方法 | |
US4582910A (en) | Method for preparation of 4-halogenonaphthalic acid anhydrides | |
JPH04173764A (ja) | 1,3―フェニレンジオキシジ酢酸の製法 | |
JPH01149762A (ja) | 4−(アルキルスルホニル)−2−アミノフェノールの製造方法 | |
EP1442012A1 (en) | Process for the preparation of 2- alkyl(aryl)]sulfonylbenzene-sulfonyl chlorides and their intermediates | |
CN111689881B (zh) | 一种阿佐塞米中间体的合成方法 | |
JPS5826733B2 (ja) | エンソカアルデヒドノ セイゾウホウホウ | |
CN112920078A (zh) | 一种制备4-氰基苯甲酸甲酯的方法和一种制备4-氰基苯甲酸的方法 | |
JPH02235844A (ja) | ヒドロキシナフタリンカルボン酸の製法 | |
JP4032825B2 (ja) | 3,4−ジヒドロキシベンゾニトリルを製造する方法 | |
JPH0559033A (ja) | エポキシこはく酸誘導体及びその製法 | |
JPS5910656B2 (ja) | 1−アミノ−ナフタレン−7−スルホン酸の製造方法 | |
JP3965787B2 (ja) | 2−クロロ−5−ヒドロキシピリジンの製造方法 | |
JPS62148466A (ja) | 2,3,5,6−テトラフルオロ−4−メルカプト安息香酸の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 200040 No. 1320 West Beijing Road, Shanghai, Jingan District Applicant after: Shanghai Pharmaceutical Industry Research Institute Co.,Ltd. Applicant after: China Pharmaceutical Industry Research Institute Co.,Ltd. Address before: 200040 No. 1320 West Beijing Road, Shanghai, Jingan District Applicant before: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Applicant before: CHINA STATE INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |