CN111705092B - 一种提高大观霉素发酵效价的补料及其制备方法和使用方法 - Google Patents

一种提高大观霉素发酵效价的补料及其制备方法和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种提高大观霉素发酵效价的补料及其制备方法和使用方法，属于生物制药发酵技术领域，所述补料包括以下制备用原料：淀粉、豆油、磷酸二氢钾、淀粉酶和水。在大观霉素发酵过程中，通过补加本发明的补料能够控制发酵罐料液总糖维持在一定范围内，使碳源成为限制性基质，菌体进入次级代谢产物合成阶段，同时控制总糖底限值，避免菌丝体因营养不足出现菌丝提前自溶现象，造成产物合成量降低。本发明的补料能够降低大观霉素发酵过程中动力消耗，提高发酵水平，降低发酵成本，具有明显的成本竞争优势。

Description

一种提高大观霉素发酵效价的补料及其制备方法和使用方法
技术领域
本发明涉及生物制药发酵技术领域，尤其涉及一种提高大观霉素发酵效价的补料及其制备方法和使用方法。
背景技术
大观霉素(Sptectinomycin)是上世纪六十年代发现的一种氨基糖苷类抗生素，又名壮观霉素，是由壮观链霉菌(Streptomyces spectabilis)产生的广谱抗生素，其盐酸盐为白色或类白色结晶粉末。大观霉素对多数的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有活性，对由这些细菌引起的感染有效，对肺炎杆菌、流感杆菌、支原体均有较好的抑制作用。除此之外，大观霉素具有低毒性和广谱性，能够作为饲料添加剂促各种动物的生长。
由于大观霉素发酵过程中溶氧要求很高，因而目前采取的是分批式发酵，发酵前将所需营养物质一次性加入培养基中，直至本批发酵结束。但是由于发酵前期营养太过丰富，使菌体生长过快，造成后期营养不足，存在菌株早衰，后劲不足的问题。因此，大观霉素发酵过程中需要进行补料处理。
现有技术的大观霉素发酵补料料液中主要以快速碳源、氮源为主，碳源：液化淀粉和麦芽糊精等，氮源：玉米浆、硫酸铵和氨水等。目前的补料对发酵罐的动力条件有很高要求，造成综合成本高、发酵效价低等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高大观霉素发酵效价的补料及其制备方法和使用方法，本发明的补料能够提高大观霉素发酵效价，降低发酵成本。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种提高大观霉素发酵效价的补料，包括以下质量百分含量的制备用原料：淀粉12％～20％、豆油0.7％～1.2％、磷酸二氢钾0.07％～0.12％、淀粉酶0.008％～0.015％和余量的水。
优选的，所述补料包括以下质量百分含量的制备用原料：淀粉15％、豆油1％，磷酸二氢钾为0.1％、淀粉酶为0.01％和余量的水。
优选的，所述淀粉酶包括耐高温α-淀粉酶。
本发明还提供了上述方案所述补料的制备方法，包括以下步骤：
将所述淀粉、豆油，磷酸二氢钾、淀粉酶和水混合，于80～100℃条件下液化35～45min，得到补料。
优选的，在所述液化后，还包括对液化后的料液进行灭菌和冷却；所述灭菌的温度为130～140℃，灭菌的时间为3～5min。
本发明还提供了上述方案所述补料的使用方法，包括以下步骤：
1)利用放线菌发酵生产大观霉素，发酵进行30～40h，发酵料中总糖低于3.5g/100ml时，第一次补加所述补料；
2)发酵进行50～70h，发酵料中总糖低于2.5g/100ml时，第二次补加所述补料；
3)发酵进行80～100h，发酵料中总糖低于1.5g/100ml时，第三次补加所述补料。
优选的，步骤1)所述发酵料中总糖低于3g/100ml时，第一次补加所述补料；所述补料和发酵料的体积比为3～5：100。
优选的，步骤2)所述发酵料中总糖低于1.5g/100ml时，第二次补加所述补料；所述补料和发酵料的体积比为3～5：100。
优选的，步骤3)所述补料和发酵料的体积比为1.5～3：100。
本发明的有益效果：本发明提供了一种提高大观霉素发酵效价的补料，包括以下制备用原料：淀粉、豆油、磷酸二氢钾、淀粉酶和水。本发明的补料中豆油和淀粉作为碳源；淀粉经过淀粉酶液化水解后生成葡萄糖、麦芽糖等小分子碳源，便于菌丝快速利用，能够提高发酵料液粘度与菌体浓度，同时能够为目的产物生成提供快速碳源；豆油作为一种慢速碳源，在大观霉素发酵过程中发挥两个作用，一是经脂肪酶分解成为短链脂肪酸，供菌丝体生长和产物合成利用；二是在发酵过程起消泡作用，控制发酵罐运行体积，提高设备装料系数及利用率。在大观霉素发酵过程中，通过补加本发明的补料能够控制发酵罐料液总糖维持在一定范围内，使碳源成为限制性基质，菌体进入次级代谢产物合成阶段，同时控制总糖底限值，避免菌丝体因营养不足出现菌丝提前自溶现象，造成产物合成量降低。本发明的补料能够降低大观霉素发酵过程中动力消耗，提高发酵水平，降低发酵成本，具有明显的成本竞争优势。在大观霉素发酵过程中，通过补加本发明的补料能够有效提高大观霉素发酵效价，使大观霉素发酵水平(大观霉素生成量)较不补料工艺提高10％～15％，生产成本下降5％～8％。
附图说明
图1为不同豆油浓度对大观霉素放罐效价影响；
图2为不同淀粉浓度对大观霉素放罐效价影响；
图3为不同磷酸二氢钾浓度对大观霉素放罐效价影响；
图4为补不同料对大观霉素放罐效价影响。
具体实施方式
本发明提供了一种提高大观霉素发酵效价的补料，包括以下质量百分含量的制备用原料：淀粉12％～20％、豆油0.7％～1.2％、磷酸二氢钾0.07％～0.12％、淀粉酶0.008％～0.015％和余量的水；优选的，所述补料包括以下质量百分含量的制备用原料：淀粉15％、豆油1％，磷酸二氢钾为0.1％、淀粉酶为0.01％和余量的水。
本发明中，所述淀粉和淀粉酶的添加组合能够使淀粉液化水解，生成葡萄糖、麦芽糖等小分子碳源，便于菌丝快速利用，能够提高发酵料液粘度与菌体浓度，同时能够为目的产物生成提供快速碳源；所述淀粉酶优选为耐高温α-淀粉酶，来源于山东隆科特酶制剂有限公司。本发明对所述淀粉的种类没有特殊要求，本发明具体实施过程中，所述淀粉为玉米淀粉。
本发明中，所述豆油作为一种慢速碳源，在大观霉素发酵过程中发挥两个作用，一是经脂肪酶分解成为短链脂肪酸，供菌丝体生长和产物合成利用；二是在发酵过程起消泡作用，控制发酵罐运行体积，提高设备装料系数及利用率。本发明中，所述豆油来源于益海嘉里(兖州)粮油工业有限公司。
本发明将酶解后的淀粉(快速碳源)和豆油(慢速碳源)作为共同碳源，能够控制菌丝体进入次级代谢后菌丝的生长速率，避免菌丝生长过旺，同时维持菌丝一定的生长水平。
在本发明中，所述磷酸二氢钾的作用是控制菌体浓度在一定范围之内，提高菌体合成大观霉素能力。
本发明还提供了上述方案所述补料的制备方法，包括以下步骤：
将所述淀粉、豆油，磷酸二氢钾、淀粉酶和水混合，于80～100℃条件下液化35～45min，得到补料；所述液化的温度优选为90℃；所述液化的时间优选为40min；
本发明中，设置在80～100℃条件下液化35～45min，能够有效控制淀粉合适的液化程度；一方面避免过高的液化度，液化料液中单糖较多，菌丝体能够快速利用单糖进行生长繁殖，菌丝代谢易会从次级代谢转入初级代谢，降低产物合成；另一方面避免过低的液化度，料液料液中多糖较多，菌丝利用多糖需合成部分多糖分解酶，利用速率慢，菌丝会逐步出现自溶，菌浓低，效价低的情况。
本发明在所述液化后，优选的还包括对液化后的料液进行灭菌和冷却；所述灭菌的方式优选为高温瞬时灭菌；所述灭菌的温度优选为130～140℃，更优选为135℃，灭菌的时间优选为3～5min，进料流量优选为60～80m3/h。
本发明还提供了上述方案所述补料的使用方法，包括以下步骤：
1)利用放线菌发酵生产大观霉素，发酵进行30～40h，发酵料中总糖低于3.5g/100ml时，第一次补加所述补料；
2)发酵进行50～70h，发酵料中总糖低于2.5g/100ml时，第二次补加所述补料；
3)发酵进行80～100h，发酵料中总糖低于1.5g/100ml时，第三次补加所述补料。
本发明首先利用放线菌发酵生产大观霉素，发酵进行30～40h，发酵料中总糖低于3.5g/100ml，优选的低于3g/100ml时，第一次补加所述补料；所述补料和发酵料的体积比优选为3～5：100，更优选为4：100；本发明对放线菌发酵生产大观霉素的过程没有特殊限制，采用本领域常规放线菌发酵生产大观霉素的方法即可；本发明对所述发酵料没有特殊限制，采用本领域常规发酵料即可。本发明具体实施过程中，所述发酵料的配方参见表1。
表1发酵料基础配比
物料名称 质量百分含量
淀粉 7％～10％
淀粉酶 0.005％～0.01％
豆饼粉 1.0％～2.0％
酵母粉 1.0％～2.0％
葡萄糖 0.5％～1.0％
硫酸铵 0.1％～0.2％
磷酸二氢钾 0.1％～0.2％
豆油 0.1％～0.2％
GPE 0.01％～0.02％
有机硅 0.01％～0.02％
本发明优选的每隔24h测试1次发酵料中总糖含量。
本发明在发酵进行50～70h，发酵料中总糖低于2g/100ml，优选的低于1.5g/100ml时，第二次补加所述补料；所述补料和发酵料的体积比优选为3～5：100，更优选为4：100。
本发明在发酵进行80～100h，发酵料中总糖低于1.5g/100ml时，第三次补加所述补料；所述补料和发酵料的体积比优选为1.5～3：100，更优选为2～2.5：100。
本发明通过严格控制补料时间和补料量能够有效提高大观霉素发酵效价和发酵水平，提高设备装料系数及利用率。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种提高大观霉素发酵效价的使用方法，所需要的大观霉素发酵补料由淀粉、豆油、磷酸二氢钾、淀粉酶和水组成；其中，淀粉4500kg、豆油300kg、磷酸二氢钾30kg，α-淀粉酶3kg，大观霉素发酵补料总计：13m3。
使用方法按如下步骤进行：
(1)将大观霉素发酵补料液输送至配料罐中，升温至80～100℃进行液化40min，然后通过连消器升温至130～140℃进行灭菌3min，降温至50～60℃，得到灭菌后的液化补料，备用。
(2)发酵罐发酵周期进行到35h，发酵罐内总糖低于3.3g/100ml时，补加5.0m3灭菌后的液化料液，补料前发酵液体积100m3；发酵周期60h，发酵罐内总糖低于2.2g/100ml时，补加5.0m3灭菌后的液化料液；发酵周期84h，发酵罐内总糖低于1.4g/100ml时，补加3.0m3灭菌后的液化料液，补料后放罐效价7943u/ml，与不作任何处理的发酵罐(对比例1)相比，放罐效价高1115u/ml。
效价计算公式：
Figure GDA0003387186730000061
式中：PT-供试品效价；AT-估计效价；D-标准品的浓度与供试品的浓度之比(范围：±2％范围内，即0.98～1.02之间)
T2-高剂量供试品所致抑菌圈直径之和；T1-低剂量供试品所致抑菌圈直径之和；
S2-高剂量标准品所致抑菌圈直径之和；S1-低剂量标准品所致抑菌圈直径之和；
I-高剂量与低剂量浓度比值的常用对数(lg2＝0.3010)。
对比例1
将所需要的大观霉素发酵罐基础料混合后投入罐内，发酵料由淀粉、淀粉酶、豆饼粉、酵母粉、葡萄糖、硫酸铵、磷酸二氢钾、豆油、GPE、有机硅和水组成；其中，淀粉10000kg、淀粉酶10kg、豆饼粉1000kg，酵母粉1500kg、葡萄糖500kg、硫酸铵200kg、磷酸二氢钾150kg、豆油200kg、GPE20kg、有机硅20kg，大观霉素发酵液总计：100m3。
灭菌、培养方法按如下步骤进行：
1、将所需要的大观霉素发酵罐基础料混合后投入罐内，打料至规定体积后，蒸汽升温至120～124℃进行灭菌25min，降温至30～35℃，等待转种。
2、发酵罐转入大观霉素种子液后按照工艺对空气流量、搅拌转速、罐压进行调整培养至发酵液放罐，培养过程不作任何补料操作。
表1实施例1与对比例1放罐效价比较
66h 90h 114h 放罐效价(u/ml)
实施例1 3586 5677 6837 7943
对比例1 3015 4897 5768 6828
实施例2
灭菌、培养方法同实施例1
补料配比：淀粉3600kg、豆油210kg、磷酸二氢钾21kg，α-淀粉酶3kg，大观霉素发酵补料总计：13m3。
发酵罐发酵周期进行到32h，发酵罐内总糖低于3.4g/100ml时，补加5.0m3灭菌后的液化料液，补料前发酵液体积100m3；发酵周期56h，发酵罐内总糖低于2.3g/100ml时，补加5.0m3灭菌后的液化料液；发酵周期80h，发酵罐内总糖低于1.2g/100ml时，补加3.0m3灭菌后的液化料液，补料后放罐效价7789u/ml，与不作任何处理(方法和对比例1处理方式相同)的发酵罐相比，放罐效价高826u/ml。参见表2。
表2实施例2与对照放罐效价数据比较
66h 90h 114h 放罐效价(u/ml)
实施例二 3358 5346 6541 7789
对照 3167 4785 5872 6963
实施例3
灭菌、培养方法同实施例1
补料配比：淀粉3000kg、豆油150kg、磷酸二氢钾15kg，α-淀粉酶1.5kg，大观霉素发酵补料总计：13m3。
发酵罐发酵周期进行到38h，发酵罐内总糖低于3.2g/100ml时，补加5.0m3灭菌后的液化料液，补料前发酵液体积100m3；发酵周期62h，发酵罐内总糖低于2.4g/100ml时，补加5.0m3灭菌后的液化料液；发酵周期86h，发酵罐内总糖低于1.3g/100ml时，补加3.0m3灭菌后的液化料液，补料后放罐效价7833u/ml，与不作任何处理的发酵罐相比，放罐效价高957u/ml。
表3实施例3与对照放罐效价数据
66h 90h 114h 放罐效价(u/ml)
实施例3 3487 5576 6975 7833
对照 2897 4675 5763 6876
实施例4
选取发酵罐，采取不同淀粉浓度的大观霉素发酵补料、不同豆油浓度的大观霉素发酵补料以及不同磷酸二氢钾的大观霉素发酵补料于发酵中后期进行补料，分别测定其放罐效价。
结果参见4～表6，其中表4给出了不同豆油浓度(质量百分含量分别为0.1％、0.3％、0.5％、0.7％、0.9％、1％、1.2％和1.5％)的大观霉素发酵补料按照本发明的使用方法分别于发酵罐发酵中后期进行补料对放罐效价影响曲线图，从表4中可以看出，豆油浓度为0.5％～1％的补料，大观霉素放罐效价达到峰值，当豆油浓度为1％时放罐效价最高；
表5给出了不同淀粉浓度(质量百分含量分别为5％、10％、12％、15％、18％、20％、22％和25％)的大观霉素发酵补料按照本发明的使用方法分别于发酵罐发酵中后期进行补料对放罐效价的影响曲线图，从表5中可以看出，淀粉浓度为10％～20％的补料，大观霉素放罐效价达到峰值，当淀粉浓度为15％时放罐效价最高。
表6给出了不同磷酸二氢钾浓度(质量百分含量分别为0.02％、0.04％、0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.12％和0.15％)的大观霉素发酵补料按照本发明的使用方法分别于发酵罐发酵中后期进行补料对放罐效价的影响曲线图，从表6中可以看出，磷酸二氢钾浓度为0.05％～0.1％的补料，大观霉素放罐效价达到峰值，当磷酸二氢钾浓度为0.1％时放罐效价最高。
表4不同豆油浓度对大观霉素放罐效价影响
放罐效价(u/ml) 7321 7415 7543 7655 7689 7733 7587 7428
豆油浓度(％) 0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 1 1.2 1.5
表5不同淀粉浓度对大观霉素放罐效价影响
放罐效价(u/ml) 7276 7355 7450 7587 7501 7430 7400 7218
淀粉浓度(％) 5 10 12 15 18 20 22 25
表6不同磷酸二氢钾浓度对大观霉素放罐效价影响
放罐效价(u/ml) 7289 7325 7465 7489 7541 7786 7652 7543
磷酸二氢钾浓度(％) 0.02 0.04 0.05 0.07 0.09 0.1 0.12 0.15
经过上述实验确定补料淀粉、豆油、磷酸二氢钾的最优浓度，再将三种料按最优浓度混合(淀粉15％、豆油1.0％、磷酸二氢钾0.1％，称之为混合料)，与只补一种料，只补两种料做对比，测定其最终放罐效价，测试结果见图4。由图4能够确定补料中淀粉质量百分含量为15％，豆油质量百分含量为1.0％，磷酸二氢钾质量百分含量为0.1％能够达到最好的补料效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种提高大观霉素发酵效价的补料的使用方法，包括以下步骤：
利用放线菌发酵生产大观霉素，发酵进行30~40h，发酵料中总糖低于3g/100ml时，第一次补加所述补料；所述补料和发酵料的体积比为3~5：100；
发酵进行50~70h，发酵料中总糖低于1.5g/100ml时，第二次补加所述补料；所述补料和发酵料的体积比为3~5：100；
发酵进行80~100h，发酵料中总糖低于1.5g/100ml时，第三次补加所述补料；所述补料和发酵料的体积比为1.5~3：100；
所述补料由以下质量百分含量的制备用原料组成：淀粉12%~20%、豆油0.7%~1.2%、磷酸二氢钾0.07%~0.12%、淀粉酶0.008%~0.015%和余量的水；
所述淀粉酶为α-淀粉酶。
2.根据权利要求1所述的使用方法，其特征在于，所述补料由以下质量百分含量的制备用原料组成：淀粉15%、豆油1%，磷酸二氢钾为0.1%、淀粉酶为0.01%和余量的水。
3.根据权利要求1所述的使用方法，其特征在于，所述补料的制备方法，包括以下步骤：
将所述淀粉、豆油，磷酸二氢钾、淀粉酶和水混合，于80~100℃条件下液化35~45min，得到补料。
4.根据权利要求3所述的使用方法，其特征在于，在所述液化后，还包括对液化后的料液进行灭菌和冷却；所述灭菌的温度为130~140℃，灭菌的时间为3~5min。
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