CN109081844A - 一种从发酵培养物中提取大观霉素的方法 - Google Patents

一种从发酵培养物中提取大观霉素的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种从发酵培养物中提取大观霉素的方法。本发明采用液体离子交换剂对大观霉素进行提取，所述液体离子交换剂中磺酸基与大观霉素具有良好的结合能力，能够选择性地将大观霉素从含有大量杂质的体系中快速、准确的提取。采用本发明提供的方法，大观霉素收率可高达65％以上，纯度达98％，产品质量好，符合EP、USP质量标准，并具有周期短、排污量少、生产成本低等优势。

Description

一种从发酵培养物中提取大观霉素的方法
技术领域
本发明涉及大观霉素提取技术领域，具体涉及一种从发酵培养物中提取大观霉素的方法。
背景技术
大观霉素(Spectinomycin)是一种由壮观链霉菌(Streptomyces spectabilis)通过发酵提取法产生的氨基糖甙类抗生素，对多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有抗菌活性，对目前国内流行的淋病奈瑟氏菌分离株高度有效，耐青霉素、四环素的***对其亦有高度敏感性，在临床治疗淋病奈瑟氏菌等引起的感染方面，具有疗效突出、副反应少和使用安全等特点，已成为我国治疗淋病的首选药物之一。另外大观霉素的低毒性和广谱抗菌性使其在农业和畜牧业等领域中的应用也越来越广泛。
目前，大观霉素的传统提取方法通常是树脂吸附解析法，收率较低，且提取周期较长、产生大量的酸碱废水。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从发酵培养物中提取大观霉素的方法，本发明提供的方法大观霉素产率和纯度高，产品质量好，符合EP、USP质量标准；并具有周期短、排污量少、生产成本低的优势。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种从发酵培养物中提取大观霉素的方法，包括以下步骤：
采用酸性试剂将大观霉素发酵液的pH值调节至3.0～4.0后进行固液分离，采用碱性试剂将所得液体物料的pH值调节至6.0～7.0，得到前驱体溶液；
将所述前驱体溶液与液体离子交换剂和有机溶剂混合后进行离子交换，分离得到含有大观霉素的有机相；所述液体离子交换剂中含有磺酸基；
将所述含有大观霉素的有机相与水相提取剂混合后进行水提，分离得到含有大观霉素的水相；
将所述含有大观霉素的水相脱色后进行结晶，得到大观霉素。
优选地，所述酸性试剂包括盐酸、硫酸或草酸，所述酸性试剂的浓度为1.5～2.5mol/L。
优选地，所述碱性试剂包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水，所述碱性试剂的浓度为5～15wt.％。
优选地，所述液体离子交换剂包括丙基萘磺酸或壬基奈磺酸。
优选地，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯或正丁醇。
优选地，所述大观霉素发酵液、液体离子交换剂和有机溶剂的体积比为5：(0.15～0.25)：(0.75～0.85)。
优选地，所述水相提取剂包括盐酸、氯化铵溶液或氯化钠溶液，所述水相提取剂的浓度为1.5～2.5wt.％。
优选地，所述含有大观霉素的有机相与水相提取剂的体积比为(4～6)：1。
优选地，所述结晶包括以下步骤：
将脱色后所得脱色液进行浓缩，至有晶体析出时进行降温处理，得到大观霉素；其中，所述浓缩的温度为65～75℃；所述降温处理的时间为3.5～4.5h，所述降温处理的最终温度为5～10℃。
优选地，所述结晶后还包括：
将结晶后所得体系进行固液分离，将所得固体物料进行干燥，得到大观霉素。
本发明提供了一种从发酵培养物中提取大观霉素的方法，采用酸性试剂将大观霉素发酵液的pH值调节至3.0～4.0后进行固液分离，采用碱性试剂将所得液体物料的pH值调节至6.0～7.0，得到前驱体溶液；将所述前驱体溶液与液体离子交换剂和有机溶剂混合后进行离子交换，分离得到含有大观霉素的有机相；所述液体离子交换剂中含有磺酸基；将所述含有大观霉素的有机相与水相提取剂混合后进行水提，分离得到含有大观霉素的水相；将所述含有大观霉素的水相脱色后进行结晶，得到大观霉素。本发明采用液体离子交换剂对大观霉素进行提取，所述液体离子交换剂中磺酸基与大观霉素具有良好的结合能力，能够选择性地将大观霉素从含有大量杂质的体系中快速、准确的提取；另外，经过水提处理后，所述液体离子交换剂即能够恢复活性，可以重复使用。采用本发明提供的方法，大观霉素收率可高达65％以上，纯度达98％，产品质量好，符合EP、USP质量标准，并具有周期短、排污量少、生产成本低等优势。
具体实施方式
本发明提供了一种从发酵培养物中提取大观霉素的方法，包括以下步骤：
采用酸性试剂将大观霉素发酵液的pH值调节至3.0～4.0后进行固液分离，采用碱性试剂将所得液体物料的pH值调节至6.0～7.0，得到前驱体溶液；
将所述前驱体溶液与液体离子交换剂和有机溶剂混合后进行离子交换，分离得到含有大观霉素的有机相；所述液体离子交换剂中含有磺酸基；
将所述含有大观霉素的有机相与水相提取剂混合后进行水提，分离得到含有大观霉素的水相；
将所述含有大观霉素的水相脱色后进行结晶，得到大观霉素。
本发明采用酸性试剂将大观霉素发酵液的pH值调节至3.0～4.0后进行固液分离，采用碱性试剂将所得液体物料的pH值调节至6.0～7.0，得到前驱体溶液。在本发明中，所述大观霉素发酵液优选是由壮观链霉菌通过菌种培养及发酵而得；本发明对所述菌种培养和发酵的具体操作方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方法即可。在本发明中，所述大观霉素发酵液中大观霉素的含量优选为3000～4500u/mL，更优选为3500～4000u/mL。
本发明对于所述酸性试剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够将所述大观霉素发酵液的pH值调节至3.0～4.0的试剂即可；在本发明中，所述酸性试剂优选包括盐酸、硫酸或草酸，所述酸性试剂的浓度优选为1.5～2.5mol/L，更优选为2mol/L。本发明采用酸性试剂将大观霉素发酵液的pH值调节至3.0～4.0，是为了提高后续发酵液固液分离收率，提高分离效果。
本发明对于所述固液分离的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方法即可，具体如过滤或离心。本发明通过固液分离去除体系中菌渣等固体杂质，得到含有大观霉素的液体物料。
本发明对于所述碱性试剂没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的能够将固液分离后所得液体物料的pH值调节至6.0～7.0的试剂即可；在本发明中，所述碱性试剂优选包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水，所述碱性试剂的浓度优选为5～15wt.％，更优选为10wt.％。本发明采用碱性试剂将固液分离后所得液体物料的pH值调节至6.0～7.0，有利于后续离子交换的进行。
得到前驱体溶液后，本发明将所述前驱体溶液与液体离子交换剂和有机溶剂混合后进行离子交换，分离得到含有大观霉素的有机相；所述液体离子交换剂中含有磺酸基。在本发明中，所述液体离子交换剂优选包括丙基萘磺酸或壬基奈磺酸；所述有机溶剂优选包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯或正丁醇。在本发明中，所述大观霉素发酵液、液体离子交换剂和有机溶剂的体积比优选为5：(0.15～0.25)：(0.75～0.85)，更优选为5：0.2：0.8。
在本发明中，所述前驱体溶液与液体离子交换剂和有机溶剂混合优选是将所述前驱体溶液与液体离子交换剂的有机溶液混合。
在本发明中，所述离子交换的时间优选为25～35min，更优选为30min；温度优选为20～30℃，更优选为25℃。在本发明中，所述离子交换优选在搅拌条件下进行；本发明对于所述搅拌的速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌速率即可。
本发明采用液体离子交换剂对所述前驱体溶液进行离子交换，所述液体离子交换剂中磺酸基与大观霉素具有良好的结合能力，能够选择性地将大观霉素从含有大量杂质的体系中快速、准确的提取；另外，经过后续水提处理后，所述液体离子交换剂即能够恢复活性，可以重复使用。
本发明对于所述分离没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的分离的技术方案即可，本发明优选通过静置分层后进行分离或采用高速碟式离心机进行分离。
得到含有大观霉素的有机相后，本发明将所述含有大观霉素的有机相与水相提取剂混合后进行水提，分离得到含有大观霉素的水相。在本发明中，所述水相提取剂优选包括盐酸、氯化铵溶液或氯化钠溶液，所述水相提取剂的浓度优选为1.5～2.5wt.％，更优选为2wt.％。在本发明中，所述含有大观霉素的有机相与水相提取剂的体积比优选为(4～6)：1，更优选为5:1。
在本发明中，所述水提的时间优选为25～35min，更优选为30min；温度优选为20～30℃，更优选为25℃。在本发明中，所述水提优选在搅拌条件下进行；本发明对于所述搅拌的速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的搅拌速率即可。
本发明采用水相提取剂对所述含有大观霉素的有机相进行水提，是为了将大观霉素转入水相中进行后续纯化，同时也使液体离子交换剂恢复活性，便于后续循环使用。
本发明对于所述分离没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的分离的技术方案即可，本发明优选通过静置分层后进行分离。
得到含有大观霉素的水相后，本发明将所述含有大观霉素的水相脱色后进行结晶，得到大观霉素。在本发明中，所述脱色所采用的脱色试剂优选为活性炭，具体是将所述含有大观霉素的水相与活性炭混合后进行脱色，过滤，然后将所得脱色液进行后续结晶。本发明对于所述脱色的具体操作条件没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的脱色的技术方案即可。
在本发明中，所述结晶优选包括以下步骤：
将脱色后所得脱色液进行浓缩，至有晶体析出时进行降温处理，得到大观霉素；其中，所述浓缩的温度为65～75℃；所述降温处理的时间为3.5～4.5h，所述降温处理的最终温度为5～10℃。
在本发明中，所述浓缩优选为真空浓缩，所述真空浓缩的温度优选为65～75℃，更优选为70℃。
在本发明中，所述降温处理为通过缓慢降温实现结晶的过程，所述降温处理的时间优选为3.5～4.5h，更优选为4h；所述降温处理的最终温度优选为5～10℃。本发明对于所述降温处理过程中的降温速率没有特殊的限定，经3.5～4.5h由65～75℃均匀降温至5～10℃即可。
本发明通过结晶使体系中大观霉素充分析出，其中，采用缓慢降温可以避免晶体析出过快而使产品中包含杂质，并且可以使产品晶型稳定均一，提高产品质量。
完成所述结晶后，本发明优选将结晶后所得体系进行固液分离，将所得固体物料进行干燥，得到大观霉素，得到大观霉素。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离的技术方案即可，具体如过滤。本发明对于所述干燥没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的干燥的技术方案、保证物料充分干燥即可。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
取大观霉素发酵液(大观霉素含量为3780u/mL)5L，用浓度为2mol/L的盐酸调节pH值至3.5，固液分离，收集滤液4.8L；滤液用浓度为10wt.％的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，加入丙基萘磺酸的乙酸乙酯溶液(由丙基萘磺酸和乙酸乙酯按体积比为1：4配制而成)1L，在搅拌条件下进行离子交换30min，静置分层，收集含有大观霉素的有机相；加入浓度为2wt.％的氯化铵溶液200mL，在搅拌条件下进行水提30min，静置分层，收集含有大观霉素的水相450mL；加入活性炭进行脱色，过滤，所得脱色液在70℃条件下进行真空浓缩，至有晶体析出时进行降温处理(经4h均匀降温至10℃)，过滤，将所得晶体干燥，得到大观霉素18.60g，产率为63.6％，纯度为97.6％。
实施例2
取大观霉素发酵液(大观霉素含量为3960u/mL)100L，用浓度为2mol/L的硫酸调节pH值至4.0，固液分离，收集滤液97L；滤液用浓度为10wt.％的氢氧化钾溶液调节pH值至7.0，加入壬基萘磺酸的正丁醇溶液(由壬基萘磺酸和乙酸乙酯按体积比为1：4配制而成)20L，在搅拌条件下进行离子交换30min，静置分层，收集含有大观霉素的有机相；加入浓度为2wt.％的盐酸溶液4L，在搅拌条件下进行水提30min，静置分层，收集含有大观霉素的水相9L；加入活性炭进行脱色，过滤，所得脱色液在75℃条件下进行真空浓缩，至有晶体析出时进行降温处理(经4h均匀降温至15℃)，过滤，将所得晶体干燥，得到大观霉素363.20g，产率为64.3，纯度为97.8％。
实施例3
取大观霉素发酵液(大观霉素含量为4060u/mL)500L，用浓度为2mol/L的硫酸调节pH值至3.0，固液分离，收集滤液480L；滤液用浓度为10wt.％的氨水溶液调节pH值至5.0，加入壬基萘磺酸的乙酸丁酯溶液(由壬基萘磺酸和乙酸乙酯按体积比为1：4配制而成)96L，在搅拌条件下进行离子交换30min，静置分层，收集含有大观霉素的有机相；加入浓度为2wt.％的氯化钠溶液20L，在搅拌条件下进行水提30min，静置分层，收集含有大观霉素的水相46L；加入活性炭进行脱色，过滤，所得脱色液在65℃条件下进行真空浓缩，至有晶体析出时进行降温处理(经4h均匀降温至5℃)，过滤，将所得晶体干燥，得到大观霉素1.81kg，产率为65.2％，纯度为98.1％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种从发酵培养物中提取大观霉素的方法，包括以下步骤：
采用酸性试剂将大观霉素发酵液的pH值调节至3.0～4.0后进行固液分离，采用碱性试剂将所得液体物料的pH值调节至6.0～7.0，得到前驱体溶液；
将所述前驱体溶液与液体离子交换剂和有机溶剂混合后进行离子交换，分离得到含有大观霉素的有机相；所述液体离子交换剂中含有磺酸基；
将所述含有大观霉素的有机相与水相提取剂混合后进行水提，分离得到含有大观霉素的水相；
将所述含有大观霉素的水相脱色后进行结晶，得到大观霉素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性试剂包括盐酸、硫酸或草酸，所述酸性试剂的浓度为1.5～2.5mol/L。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱性试剂包括氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水，所述碱性试剂的浓度为5～15wt.％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述液体离子交换剂包括丙基萘磺酸或壬基奈磺酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯或正丁醇。
6.根据权利要求1、4或5所述的方法，其特征在于，所述大观霉素发酵液、液体离子交换剂和有机溶剂的体积比为5：(0.15～0.25)：(0.75～0.85)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水相提取剂包括盐酸、氯化铵溶液或氯化钠溶液，所述水相提取剂的浓度为1.5～2.5wt.％。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述含有大观霉素的有机相与水相提取剂的体积比为(4～6)：1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述结晶包括以下步骤：
将脱色后所得脱色液进行浓缩，至有晶体析出时进行降温处理，得到大观霉素；其中，所述浓缩的温度为65～75℃；所述降温处理的时间为3.5～4.5h，所述降温处理的最终温度为5～10℃。
10.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于，所述结晶后还包括：
将结晶后所得体系进行固液分离，将所得固体物料进行干燥，得到大观霉素。
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