CN111646941A - 一种磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用。本发明首次合成并发现该类化合物具有一定的抑制人结肠癌细胞(SW480和HCT116)的活性，在抗肿瘤药物开发和应用方面具有潜在价值；同时本发明对所合成的化合物进行了α‑葡萄糖苷酶抑制活性评价，结果表明该类化合物也具有一定的α‑葡萄糖苷酶抑制活性，说明该类化合物在治疗糖尿病药物的开发与应用方面也具有广阔前景。

Description

一种磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于新化合物合成和药物应用领域，涉及一种磺酰胺类衍生物，包括合成、活性评价及应用。
背景技术
磺酰胺类衍生物具有多种生物活性，在生物医药领域有着重要的应用，如抗癌、除菌、麻醉止痛和抑制人类碳酸酐酶活性等。近年来对磺酰胺类衍生物的研究受到越来越多的科研工作者的重视，研制出了许多具有良好疗效的药物，如治疗风湿性关节炎的塞来昔布、降血糖药物格列本脲以及抗偏头痛药物舒马曲坦。人们发现磺酰胺基团是一个很重要官能团，通过接入不同的功能性官能团，可以开发高效的生物医药以及新的功能材料。因此，磺酰胺类衍生物的合成与活性研究备受关注。
1932年德国科学家Domagk对百浪多息化合物进行了细胞研究，发现分子中的磺酰胺基团对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等有抑制增殖作用。2004年罗伯特合成了一种新型环状结构的磺酰胺化合物，发现它能有效抑制基质金属蛋白酶(MMPs)，阻断了原发和继发性肿瘤的侵袭。2004年楼永军等人从拼合思想出发，在苯甲酰苯胺结构中引入甲磺酰胺基，合成了N-(4-苯甲酰胺基苯基)甲磺酰胺类化合物，研究表明其抗炎作用显著。2006年郭萍等人报道了一系列黄酮磺酰胺类化合物，其在抗肿瘤测试中对人体白血病细胞和人***细胞的抑制活性高于传统药物5-氟脲吡啶。2020年孙华等人报道了1，4-萘醌类衍生物具有良好的抑制人结肠癌细胞(SW480和HCT116)的活性，其衍生物结构中具有磺酰胺基团。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型磺酰胺类衍生物的合成与在抗肿瘤和抗糖尿病方面的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明合成了一类新型磺酰胺类衍生物，结构通式I如下：
Figure BSA0000214067240000021
其中，R1为环己亚胺基、哌嗪基、4-哌啶基哌啶基。
结构通式II如下：
Figure BSA0000214067240000022
其中，R1为环己亚胺基、哌嗪基。
结构式III如下：
Figure BSA0000214067240000023
结构式IV如下：
Figure BSA0000214067240000024
本发明的优点和有益效果为：
1、本发明的反应不需无水无氧操作，操作简便，原料与试剂廉价易得，适合大规模生产和开发。
2、本发明所涉及的磺酰胺类衍生物具有较好的抗人结肠癌细胞活性。
3、本发明所涉及的磺酰胺类衍生物具有一定的α-葡萄糖苷酶抑制活性。
附图说明
图1为化合物1在氘代二甲基亚砜中的核磁氢谱图；
图2为化合物2在氘代二甲基亚砜中的核磁氢谱图；
图3为化合物3在氘代二甲基亚砜中的核磁氢谱图；
图4为化合物4在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图5为化合物5在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图6为化合物6在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图7为化合物7在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
具体实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
一种磺酰胺类衍生物I，通过以下合成路线得到的：
Figure BSA0000214067240000031
其中制备上述磺酰胺类衍生物I具体包括下述步骤：
(1)将伯胺或仲胺原料(1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液，加入三乙胺(3.0eq.)和磺酰氯(1.2eq.)，在室温下反应约4-8h，薄层层析(TLC)监测，反应完全后，用二氯甲烷(10mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化得到产物V。
(2)将步骤上述(1)的产物V，溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(5M，3eq.)，回流反应约2-4h，薄层层析(TLC)监测，待反应完全后，将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷(10mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化得到产物VI。
将1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(1.0eq.)加入二苯醚(2.3mL)中，与步骤(2)的产物VI(1.2eq.)反应，在200℃下反应7-9h，得到褐色沉淀物。将反应混合物冷却至室温，过滤得到固体，分别用乙酸乙酯、乙醇、甲醇、和二氯甲烷洗涤，充分干燥，得到产物I。
本发明提供的具体制备实施例如下：
实施例1
一种权利要求1所述的磺酰胺类衍生物的制备方法，步骤如下：
伯胺或仲胺原料与对乙酰氨基苯磺酰氯反应得到V，碱性条件下脱除胺基的乙酰基保护基得到VI，VI与1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯反应得到一类磺酰胺类衍生物，反应式为：
Figure BSA0000214067240000041
具体涉及化合物1的合成。
Figure BSA0000214067240000042
将环己亚胺(2mL，17.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，加入三乙胺(7.4mL，53.5mmol)和对乙酰胺基苯磺酰氯(5g，21.4mmol)，在室温下反应约8h，薄层层析(TLC)监测，反应完全后，用二氯甲烷(10mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-2∶1v/v)得到产物VII。
将步骤上述(1)的产物VII(600mg，2.02mmol)，溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(5M，3eq.)，回流反应约4h，薄层层析(TLC)监测，待反应完全后，将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷(30mL)稀释，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝100∶1-10∶1v/v)得到产物VIII。
将1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(100mg，0.46mmol)加入二苯醚(2.3mL)中，与步骤(2)的产物VIII(141mg，0.55mmol)反应，在200℃下反应7h，薄层层析(TLC)监测，待反应完全后，得到褐色沉淀物。将反应混合物冷却至室温，过滤得到固体，分别用乙酸乙酯、乙醇、甲醇、和二氯甲烷洗涤，充分干燥，得到化合物1。收率：66％。结构参数：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，12.85(s，1H)，8.91(s，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(t，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，3H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，3.21(t，J＝5.6Hz，4H)，1.63(s，4H)，1.51-1.50(m，4H)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.9，163.9，145.0，142.9，139.6，133.7，133.5，128.6，126.4，126.0，125.9，120.0，119.8，110.6，48.2，29.0，26.8.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C22H23N3O4S[M+H]+：426.1482，found 426.1482.
实施例2
化合物2的合成。
Figure BSA0000214067240000051
实施例2的合成方法同上述化合物1的合成方法。
收率：63％；结构参数：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，8.48(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09(d，J＝6.4Hz，2H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(t，J＝7.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.32(s，2H)，3.06(s，4H)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ173.3，166.1，150.7，141.5，141.2，139.8，132.7，129.6，126.2，125.8，125.3，124.6，119.1，117.2，46.8，46.3.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C20H20N4O4S[M+Na]+：435.1097，found 435.1098.
实施例3
化合物3的合成。
Figure BSA0000214067240000052
实施例3的合成方法同上述化合物1的合成方法。
收率：60％；结构参数：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.97(s，1H)，8.91(s，1H)，8.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(t，J＝7.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，3.66(d，J＝11.2Hz，2H)，2.41(s，4H)，2.23(t，J＝11.2Hz，3H)，1.75(d，J＝11.6Hz，2H)，1.44(s，6H)，1.35(d，J＝5.2Hz，2H)，1.23(s，1H)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ176.8，164.1，145.5，143.4，140.2，133.5，129.6，129.4，126.5，125.9，125.8，120.3，119.9，110.4，61.1，50.0，46.3，27.1，26.2，24.7.HRMS(ESI-TOF)m/zcalcd.for C26H30N4O4S[M+Na]+：517.1880，found 517.1881.
磺酰胺类衍生物II的制备方法如下：
Figure BSA0000214067240000061
其中制备上述磺酰胺类衍生物II具体包括下述步骤：
(1)将伯胺或仲胺原料(1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液，加入三乙胺(3.0eq.)和磺酰氯(1.2eq.)，在室温下反应约4-8h，薄层层析(TLC)监测，反应完全后，用二氯甲烷(10mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化得到产物V。
(2)将步骤上述(1)的产物V，溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液(5M，3eq.)，回流反应约2-4h，薄层层析(TLC)监测，待反应完全后，将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷(10mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化得到产物VI。
(3)将步骤(2)产物(1.0eq.)溶于DMF中，加入5，6-二氯尿嘧啶(1.5eq.)，加热180℃反应4-6h，薄层层析(TLC)监测，待反应完全后，将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷(10mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化得到产物II。
本发明提供的具体制备实施例如下：
实施例4
化合物4的合成。
Figure BSA0000214067240000062
实施例4的合成方法同上述化合物的合成通法。
收率：19％；结构参数：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，2H)，7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，3.28(t，J＝4.8Hz，4H)，1.75-1.72(m，4H)，1.62-1.60(m，4H)，1.43(s，1H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ161.1，150.7，145.4，130.1，129.8，119.1，112.7，110.6，44.8，27.3，26.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C16H19ClN4O4S[M+H]+：399.0888，found 399.2422.
实施例5
化合物5的合成。
Figure BSA0000214067240000071
实施例5的合成方法同上述化合物的合成通法。
收率：66％；结构参数：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝8.8Hz，2H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，3.68(t，J＝5.2Hz，2H)，3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，3.14(t，J＝5.2Hz，2H)，3.09(t，J＝5.2Hz，2H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ160.6，141.7，128.8，124.6，46.5，45.5，44.9，39.3.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C14H16ClN5O4S[M+H]+：386.0684，found 385.1827.
实施例6
化合物6的合成。
Figure BSA0000214067240000072
环己亚胺与对乙酰氨基苯磺酰氯反应得到VII，碱性条件下脱除胺基的乙酰基保护基得到VIII，VIII与6-氯-1，3-二甲基尿嘧啶反应，加热180℃反应4-6h，薄层层析(TLC)监测，待反应完全后，将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷(10mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化得到黄色粉末状产物。收率：44％；结构参数：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(s，1H)，5.14(s，1H)，3.57(s，3H)，3.33(s，3H)，3.27(t，J＝5.6Hz，4H)，1.75-1.72(m，4H)，1.62-1.60(m，4H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ163.2，151.9，141.8，135.6，128.3，123.7，80.5，48.3，30.1，29.1，28.0，26.8.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C18H24N4O4S[M+H]+：393.1591，found 393.1591.
实施例7
化合物7的合成。
Figure BSA0000214067240000081
4-哌啶基哌啶与对乙酰氨基苯磺酰氯反应得到IX，碱性条件下脱除胺基的乙酰基保护基得到X，X与2，3-二氯-1，4-萘醌反应，160℃微波反应1h，薄层层析(TLC)监测，待反应完全后，将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷(10mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤后蒸干溶剂，硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝100∶1-20∶1)得到红色粉末状产物。收率：57％；结构参数：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(d，J＝6.8Hz，1H)，7.81(t，J＝3.8Hz，1H)，7.69-7.76(m，2H)，7.51-7.53(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，4.30(t，J＝6.8Hz，2H)，2.49(s，4H)，2.31(t，J＝11.2Hz，4H)，1.59(s，4H)，1.41-1.47(m，4H)，0.83-0.88(m，1H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ178.6，178.3，151.5，145.3，135.1，131.6，130.2，129.7，126.8，112.6，70.6，58.2，44.6，27.2，26.3，24.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C26H28ClN3O4S[M+H]+：514.1567，found 514.1088.
化合物抑制肿瘤细胞增殖实验
细胞(SW480，HCT116)培养使用的培养液为1％的青霉素-链霉素溶液，10％的胎牛血清的IMDM细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。
取处于对数生长期的SW480和HCT116细胞，调整细胞浓度为5×104cell/mL接种于96孔板上，每孔100μL，同时设置空白孔和对照孔。于37℃、5％CO2培养箱中培养24h，分别加入终浓度为0.001，0.01，0.1，1，10μM的化合物，每孔0.5μL，每个药物浓度设置3个复孔。空白孔为单纯培养基孔不含有细胞、DMSO以及化合物。对照孔为仅加入含相同浓度DMSO的完全培养基作用于细胞。置于37℃，5％CO2恒温培养箱中，分别于6h，12h，24h，48h后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL(用PBS配制，0.22μm滤膜过滤除菌)，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中继续孵育4h，终止培养。贴壁细胞处理方式小心移除孔内培养上清液，每孔加入100μLDMSO，悬浮细胞处理方式就是在每孔中继续加入100μL盐酸-异丙醇溶液反复吹打混匀，37℃放置10min后，使紫色结晶物充分溶解，用酶标仪(490nm，630nm)测定各孔的吸光度(OD)值，按以下公式计算细胞抑制率。
细胞存活率(％)＝(实验组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％
IC50：即细胞存活率为50％时的药物浓度，又称半数有效抑制浓度。根据MTT结果求直线回归方程，并计算每个化合物的IC50值。
化合物1-7以及阳性对照喜树碱的体外抗肿瘤活性结果如表1所示。
表1.化合物1-7以及阳性对照喜树碱的体外抗肿瘤活性
Figure BSA0000214067240000091
表1结果表明，该类化合物对人结肠癌细胞都具有一定的抑制活性。
化合物抑制α-葡萄糖苷酶活性评价
采用微孔板筛选模型，以对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖为底物，测试化合物不同浓度下的α-葡萄糖苷酶的抑制活性。实验分为空白组、不加抑制剂的对照组和待测样品组。临床使用的α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖作为阳性对照药物。抑制剂和阿卡波糖溶于DMSO，DMSO溶液在酶测试体系中含量为5％；缓冲液为磷酸盐缓冲液(pH＝6.8，0.05M)，对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖溶于磷酸盐缓冲液。
(1)空白组：加入缓冲液，总体积200μL。
(2)对照组：加入缓冲液(190μL)和不同浓度的待测样品(10μL)，不加抑制剂。
(3)控制组：加入缓冲液(150μL)、α-葡萄糖苷酶(0.04U，20μL)和底物对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖(0.5M，30μL)的水溶液。
(4)待测样品组：加入缓冲液(140μL)、α-葡萄糖苷酶(0.04U，20μL)，待测样品的DMSO溶液(10μL)和底物对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖(0.5M，30μL)。
在96孔板中，按照不同实验组，分别加入缓冲液、不同浓度的待测样品、α-葡萄糖苷酶和待测样品的DMSO溶液，于37℃温敷5min，再加入底物对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖，温敷30min，在酶标仪405nm波长处测定吸光度，计算该抑制剂对α-葡萄糖苷酶的抑制率。
抑制率(％)＝100-【(待测样品组OD值-对照组OD值)/(控制住OD值-空白组OD值)】×100
OD值为酶标仪测试下的吸光度值。
化合物1-7以及阳性对照阿卡波糖的α-葡萄糖苷酶抑制活性结果如表2所示。
表2.化合物1-7(5和50μM)以及阳性对照阿卡波糖(250μM)的α-葡萄糖苷酶抑制活性
Figure BSA0000214067240000101
表2中阿卡波糖的抑制率为250μM时的抑制率。
由表2结果可以得知，该类化合物在50μM和5μM浓度下对α-葡萄糖苷酶具有一定的抑制活性。

Claims (9)

1.一种磺酰胺类衍生物，其特征在于：结构式如下：
Figure FSA0000214067230000011
2.一种权利要求1所述的磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
RNHR1与对乙酰氨基苯磺酰氯反应得到V，碱性条件下脱除胺基的乙酰基保护基得到VI，VI与1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯反应得到一种磺酰胺类衍生物I，反应路线为：
Figure FSA0000214067230000012
其中，RNHR1为
Figure FSA0000214067230000013
3.一种磺酰胺类衍生物，其特征在于：结构式如下：
Figure FSA0000214067230000014
4.一种权利要求3所述的磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
RNHR1与对乙酰氨基苯磺酰氯反应得到V，碱性条件下脱除胺基的乙酰基保护基得到VI，VI与5，6-二氯尿嘧啶反应得到一种磺酰胺类衍生物II，反应路线为：
Figure FSA0000214067230000021
其中，RNHR1为
Figure FSA0000214067230000022
5.一种磺酰胺类衍生物，其特征在于：结构式如下：
Figure FSA0000214067230000023
6.根据权利要求5所述的磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
环己亚胺与对乙酰氨基苯磺酰氯反应得到VII，碱性条件下脱除胺基的乙酰基保护基得到VIII，VIII与6-氯-1，3-二甲基尿嘧啶反应得到一种磺酰胺类衍生物III，反应路线为：
Figure FSA0000214067230000024
7.一种磺酰胺类衍生物，其特征在于：结构式如下：
Figure FSA0000214067230000025
8.一种权利要求7所述的磺酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
4-哌啶基哌啶与对乙酰氨基苯磺酰氯反应得到IX，碱性条件下脱除胺基的乙酰基保护基得到X，X与2，3-二氯-1，4-萘醌反应得到一种磺酰胺类衍生物IV，反应路线为：
Figure FSA0000214067230000031
9.权利要求1、3、5或7所述的磺酰胺类衍生物在制备治疗抗肿瘤和抗糖尿病药物中的应用。
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