KR100599255B1

KR100599255B1 - 고체상 합성용 신규 레진 및 이를 이용한 하이드록실아민유도체의 고체상 합성방법

Info

Publication number: KR100599255B1
Application number: KR1020040099331A
Authority: KR
Inventors: 공영대; 서진수; 김혜원
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2004-11-30
Filing date: 2004-11-30
Publication date: 2006-07-13
Also published as: KR20060060303A

Abstract

본 발명은 고체상 합성용 신규 레진 및 이를 이용한 하이드록실아민 유도체의 고체상 합성방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 폴리스티렌-디비닐벤젠의 고체 지지체상에 펜에틸아민 연결체(linker)가 결합된 고체상 합성용 신규 레진과, 상기한 신규 레진에 결합된 펜에틸아민 연결체를 이용하여 안정적으로 펜에틸아민 N-옥사이드를 합성하고, 합성한 후에는 β-제거반응에 의한 탈리반응을 수행하여 고순도의 하이드록실아민 유도체를 효율적으로 제조 회수하는 방법에 관한 것이다.

레진, 고체상 합성, 하이드록실아민 유도체, 펜에틸아민 연결체

Description

고체상 합성용 신규 레진 및 이를 이용한 하이드록실아민 유도체의 고체상 합성방법{Novel Resin Solid-phase Synthesis and Process of Hydroxylamine Derivatives on the Solid-phase}

조합화학합성(Combinatorial Chemical Synthesis, 이하 "CCS"라 함)은 신물질 및 신소재 개발의 새로운 연구기술 분야로서, 기존의 고전적인 유기 합성법이 한 번의 반응으로 하나의 화합물을 합성하는데 반하여, CCS 기술은 보다 다양하고 많은 수의 화합물을 동시에 합성하게 되는 신개념의 화학물질 합성법이라 할 수 있다. 따라서, CCS 도입으로 인하여 새로운 구조의 선도물질(lead compound)의 탐색 및 이의 구조 및 기능을 최적화하는 것이 용이해졌다. 또한, 조합화학합성(CCS) 기술은 대부분이 고체 지지체 상에서 반응공정이 수행되므로 연속적인 다단계 반응 및 반응공정의 자동화가 가능하고, 생성물의 분리 정제 공정이 매우 간단하므로 고효율 대량검정(High Throughput Screening, HTS)이 가능하다는 장점이 있다.

이상에서 설명한 바와 같이, 조합화학합성(CCS)기술은 기존 합성기술의 비경제성 및 비효율성을 극복시킨 새로운 합성법인데도 불구하고 이를 유기합성 분야에 쉽게 적용할 수 없었던 몇 가지 대표적인 원인 중 하나가 고체 지지체의 사용으로 인한 반응속도 및 반응성의 감소이다.

일반적으로 조합화학합성(CCS) 기술에서 고체 지지체 상에서 화학반응을 수행할 때 생성되는 반응속도 및 반응성의 감소문제를 해결하기 위하여 대표적으로 응용되는 기술이 고체 지지체와 반응기 사이에 연결체(linker)를 도입하는 방법이며, 현재 수많은 연결체(linker)가 개발되어 응용되어지고 있다.

한편, 다음 화학식 1로 표시되는 하이드록실아민 유도체는 다양한 생리활성을 나타내어 그 의약적 적용범위가 매우 넓다. 따라서, 보다 다양한 하이드록실아민 유도체를 조합화학합성법에 의해 합성하려는 시도가 이루어지고 있다.

상기 화학식 1에서, R₁ 및 R₂는 각각 수소원자, C₁-C₁₀의 알킬기, 페닐기, 치환된 페 닐기, 또는 헤테로고리를 나타내고, 또는 질소에 결합된 R₁ 및 R₂는 0 내지 3개의 다른 헤테로원자와 함께 서로 결합하여 5원 내지 7원의 포화 또는 불포화고리를 형성할 수 있다.

조합화학합성법에 의한 하이드록실아민 화합물을 합성하는 대표적인 공지방법에서는, 고체 지지체로서 REM(Regenerated after Michael reaction) 레진을 사용하고 있다. 그러나, REM 레진을 이용한 하이드록실아민 생성반응은 최종단계에서 N-옥사이드 생성을 위한 산화반응과 β-제거반응에 의한 레진 탈리반응이 동시에 일어나서 불순물을 다량 함유하고 있기 때문에 고순도 제품을 얻기 위해서는 반드시 정제과정을 거쳐야 하는 단점이 있다.

이에 반하여, 본 발명에 따라 펜에틸아민 연결체가 결합된 레진을 고체 지지체로 사용하게 되면 산화반응에 의해 안정적으로 N-옥사이드 화합물을 얻을 수 있고 간단한 세척과정을 수행 한 후에 β-제거반응에 의한 탈리반응을 수행하기 때문에 고순도의 다양한 하이드록실아민을 별도의 정제공정 없이 직접 얻을 수 있는 장점이 있다.

본 발명자들은 유기합성 분야에 조합화학 접근론과 이를 대량으로 검색할 수 있는 고효율 대량검정(HTS) 방법론을 도입하기 위한 연구를 거듭하였고, 그 결과 조합화학에 유용한 고체상 화학반응 및 새로운 연결체가 포함된 레진을 개발하였 다.

본 발명은 많은 생리활성물질이 다양한 하이드록실아민을 함유하고 있는 것에 착안한 것으로, 다양한 하이드록실아민의 도입 및 탈리 반응에 유용한 보호기(protecting group) 겸용 연결체(linker)로서 하이드록시-펜에틸아민(phenethylamine)을 고체 지지체인 메리필드 레진(Merrifield resin)에 결합시켜 조합화학합성(CSS)용 신규 레진을 합성하였고, 이로써 하이드록실아민 화합물의 합성 기술로서 고체 지지체상 화학 반응의 효용가치를 증가시킴으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 고체 지지체상 유기 반응에 유용한 펜에틸아민(phenethylamine) 연결체가 포함된 신규 레진(resin)을 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 펜에틸아민(phenethylamine) 연결체가 포함된 레진을 고체 지지체로 사용하고, 펜에틸아민기를 다양한 하이드록실아민기의 도입 및 탈리 반응에 유용한 보호기(protecting group)겸용 연결체(linker)로 활용하여 고순도의 하이드록실아민 유도체를 합성하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.

본 발명은 메리필드 레진에 펜에틸아민기가 연결체(linker)로 결합되어 있는 고체 지지체를 이용하여 하이드록실아민 유도체를 합성하는 방법을 그 특징으로 한다.

본 발명에 따른 하이드록실아민 유도체의 제조방법은 다음 반응식 1로 간략히 표시될 수 있으며, 그 제조방법은 다음과 같은 제조과정이 포함되어 이루어진다.

ⅰ) 메리필드 레진(Merrifield resin)에 다음 화학식 2로 표시되는 4-하이드록시 펜에틸 알코올을 반응시켜, 다음 화학식 3으로 표시되는 펜에틸 알코올 레진을 제조하는 과정,

ⅱ) 상기 화학식 3으로 표시되는 레진의 알코올기를 브로마이드로 치환반응하여, 다음 화학식 4로 표시되는 펜에틸브로마이드 레진을 제조하는 과정,

ⅲ) 상기 화학식 4로 표시되는 레진을 아민화 반응하여, 다음 화학식 5로 표시되는 펜에틸아민 레진을 제조하는 과정,

ⅳ) 상기 화학식 5로 표시되는 펜에틸아민 레진의 아민을 산화 반응하여 다음 화학식 6으로 표시되는 펜에틸아민 N-옥사이드 레진을 제조하는 과정, 및

ⅴ) 상기 화학식 6으로 표시되는 레진을 β-제거반응에 의한 탈리반응을 수행하여 다음 화학식 1로 표시되는 하이드록실아민 유도체를 제조하는 과정.

상기 반응식 1에서, ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠을 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 수소원자, C₁-C₁₀의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 또는 헤테로고리를 나타내고, 또는 질소에 결합된 R₁ 및 R₂는 0 내지 3개의 다른 헤테로원자와 함께 서로 결합하여 5원 내지 7원의 포화 또는 불포화고리를 형성할 수 있다.

상기 반응식 1에 따른 제조방법을 각 과정별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

ⅰ) 과정은, 고체 지지체로서 잘 알려져 있는 메리필드레진에 4-하이드록시 펜에틸 알코올을 도입하는 과정이다. 상기 반응은 2 당량 이상의 염기 존재 하에서 4-하이드록시 펜에틸 알코올을 과량 첨가하여 수행한다. 염기로서는 알칼 리금속 알콕사이드류를 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하기로는 소디움 메톡사이드(NaOMe)를 사용하는 것이다. 반응용매로는 N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA) 등의 유기용매를 사용하며, 반응온도 20 ℃ 내지 70 ℃ 정도에서 반응하면 상기 화학식 3으로 표시되는 펜에틸 알코올 레진이 얻어진다.

ⅱ) 과정은, 상기 화학식 3으로 표시되는 펜에틸 알코올 레진의 알코올기를 브로마이드로 치환하는 과정이다. 상기 브로마이드로의 치환반응은 2.0 당량 이상의 카본테트라브로마이드(CBr₄) 존재 하에서 트리페닐포스핀(PPh₃)를 첨가하여 수행한다. 디클로로메탄(CH₂Cl₂) 등의 유기용매를 사용하여 상온에서 반응하면, 상기 화학식 4로 표시되는 펜에틸브로마이드 레진이 얻어진다.

ⅲ) 과정은, 상기 화학식 4로 표시되는 펜에틸브로마이드 레진에 다양한 아민을 도입하는 과정이다. 아민 도입반응은 반응시약으로서 과량의 1차 또는 2차 아민 화합물을 사용하여, 적당한 염기 예를 들면 입체장애가 큰 3차 아민 존재 하에서 수행한다. 상기 아민 화합물과의 반응은 N,N-디메틸포름아마이드(DMF) 등의 유기용매를 사용하여, 반응온도 20 ℃ 내지 70 ℃ 정도에서 반응하면, 상기 화학식 5로 표시되는 2차 또는 3차 펜에틸아민 레진이 얻어진다.

또한, 3차 펜에틸아민 레진을 제조하는 방법으로서, 상기한 아민 도입반응에 의거하여 상기 화학식 4로 표시되는 펜에틸브로마이드 레진에 1차 아민 화합물을 반응시켜 2차 펜에틸아민 레진을 제조한 후에, R₂CHO로 표시되는 알데하이드 화합물을 보란-피리딘 복합체 하에서 DMF/EtOH(4:1) 용매를 사용하여 반응시켜 3차 펜에 틸아민 레진을 제조할 수도 있다.

ⅳ) 과정은, 상기 화학식 5로 표시되는 펜에틸아민 레진을 산화하는 과정이다. 산화반응은 메타클로로과벤조산(mCPBA)을 산화제로 첨가하고 디클로로메탄 등의 유기용매를 사용하여 상온에서 반응하면, 상기 화학식 6으로 표시되는 펜에틸아민 N-옥사이드 레진이 얻어진다.

ⅴ) 과정은, 상기 화학식 6으로 표시되는 펜에틸아민 N-옥사이드 레진을 탈리하여 상기 화학식 1로 표시되는 하이드록실아민을 분리 회수하는 과정이다. 펜에틸아민 N-옥사이드 레진을 톨루엔 등의 유기용매에서 50 ℃ 내지 100 ℃ 온도로 반응하면, 고체 지지체로부터 다양한 하이드록실아민 유도체가 탈리된다.

또한, 이상의 제조방법에 의해 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 하이드록실아민 유도체의 생성 여부는 다중 컬럼장비를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제 분리한 다음, NMR 및 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다. 또한, 반응 과정 중에 생성된 상기 화학식 3, 4, 5, 6, 및 7로 표시되는 각각의 레진은 ATR-FTIR을 측정함으로써 반응 진행 정도를 확인하였다.

또한, 본 발명의 제조방법에서는 상기 화학식 1로 표시되는 하이드록실아민 유도체로서 질소에 결합된 R₁ 및 R₂가 다른 헤테로원자와 함께 서로 결합하여 포화 또는 불포화고리를 형성하고 있는 하이드록실아민 유도체의 합성방법도 포함하는 바, 이러한 합성방법 역시 상기 반응식 1의 제조방법에 의한다. 그 대표적 예로서, 피페라진과 같은 고리형태의 하이드록실아민 유도체의 제조과정을 다음 반응식 2로서 간략히 나타내었다.

상기 반응식 2에서, R'는 수소원자, C₁-C₁₀의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 또는 헤테로고리를 나타낸다.

상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 4로 표시되는 펜에틸브로마이드 레진에 피페라진을 반응시켜 상기 화학식 5a로 표시되는 펜에틸피페라진 레진을 얻고, 4위치의 피페라진 2차 아민에 다양한 친전자체인 카르보닐클로라 이드 또는 슬포닐클로라이드를 반응시켜 상기 화학식 5b로 표시되는 4-치환된 피페라진 레진을 얻는다. 그런 다음, 산화제인 mCPBA로 상온에서 반응시켜 상기 화학식 6a로 표시되는 안정한 고체상 펜에틸피페라진 N-옥사이드 레진을 얻는다. 그리고, 최종적으로 β-제거반응에 의해 탈리하여 상기 화학식 1a로 표시되는 하이드록실피페라진 유도체를 얻는다.

상기 반응식 1 및 2에 따른 상세한 반응조건 및 구조확인 결과는 다음의 실시예에서 구체적으로 기술하도록 한다.

한편, 본 발명에 따른 제조방법에서 각각의 제조과정에서 반응 중간체로서 합성되는 상기 화학식 3, 4, 5, 및 6으로 표시되는 펜에틸아민 연결체가 포함된 레진은 모두 신규 물질에 해당되고, 이들 레진을 고체 지지체로 사용하는 고체상 합성방법에 의해 다양한 하이드록실아민 유도체를 고순도로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 3, 4, 5, 및 6으로 표시되는 각각의 레진을 조합화학합성(CCS) 기술에 적용되는 고체 지지체로서 사용하는 용도를 권리범위에 포함시킨다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 펜에틸아민(phenthylamine) 연결체(linker)가 포함된 레진(resin)은 신규의 고체 지지체로서, 펜에틸아민 연결체를 이용하여 상온에서도 안정한 펜에틸아민 N-옥사이드를 제조할 수 있었고 또한 펜에틸아민 연결체는 탈리반응에서 보호기로 사용되어 고순도 하이드록실아민 유도체를 보다 용이하게 합성할 수 있었다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명의 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 벤질(4-메톡시벤질)하이드록실 아민 (화합물번호 1)의 제조

1) 4-하이드록시 펜에틸 알코올의 제조

메틸-4-하이드록시 페닐 아세테이트(23.0 g, 139.0 mmol)을 THF(400 ㎖)을 녹이고 0 ℃로 냉각한 후, 리튬알루미늄히디리드(LAH; 7.9 g, 209.0 mmol)를 1시간에 걸쳐 분할해서 넣고 2시간동안 교반한 다음, 실온에서 8시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물에 0 ℃의 1N HCl 수용액(300 ㎖)을 적가하고, 에틸아세테이트(200 ㎖×3)로 유기물을 추출한다음, 유기층을 물(200 ㎖×2)과 포화소금물(200 ㎖)로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조 여과 후 농축하였다. 생성된 백색 고형물을 실리카겔 상에서 후레쉬 컬럼 크로마토 그래피(헥산:에틸아세테이트; 3:1)로 분리 정제하여 백색고체의 생성물인 4-하이드록시 펜에틸 알코올(16.3 g, 118.0 mmol, 수율 85%)을 얻었다.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ 7.10(d, 2H, J=8.6 Hz), 6.78(d, 2H, J=8.4 Hz), 4.96(s, 1H), 3.83(t, 2H, J=6.6 Hz), 2.81(t, 2H, J=6.6 Hz).

2) 펜에틸 알코올 레진의 제조

메리필드 레진(10.0 g, 16.0 mmol)을 N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA, 150 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 동시에 소디움메톡사이드(NaOMe, 2.59 g 48.0 mmol)와 4-하이드록시 펜에틸 알코올(6.6 g, 48.0 mmol)을 가한 후 50 ℃에서 16시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 흰색 고체인 펜에틸 알코올 레진(11.3 g)을 얻었다. 얻어진 레진을 IR 분광법으로 분석한 결과, 3500 cm^-1 에서 폭이 넓게 봉우리을 나왔으며, 이 봉우리로 알코올기를 확인 할 수 있었다.

3) 펜에틸브로마이드 레진의 제조

상기에서 제조한 펜에틸 알코올 레진(11.3 g, 16.0 mmol)을 디클로로메탄(DCM, 150 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 카본테트라브로마이드(CBr₄, 26.0 g 80.0 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 트리페닐포스핀(PPh₃, 21.0 g, 80.0 mmol)을 20분에 걸쳐서 천천히 가한 후 상온에서 16시간동 안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/MeOH, MeOH로 반복세척 하여 옅은 갈색의 고체인 펜에틸브로마이드 레진(12.4 g)을 얻었다. 얻어진 레진을 IR 분광법으로 분석하여 3500 cm^-1 에서 봉우리가 사라짐을 볼 수 있었으며, 브롬의 생성을 확인 할 수 있었다.

4) 펜에틸아민(2차) 레진의 제조

상기에서 제조한 펜에틸브로마이드 레진(1.2 g, 1.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(DMF, 15 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 트리에틸아민(TEA, 1.1 mL, 8.0 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 벤질아민(BnNH₂, 0.87 mL, 8.0 mmol))을 가한 후 50 ℃에서 16시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 진한 갈색의 펜에틸아민(2차) 레진(1.1 g)을 얻었다. 클로라닐(Chloranil) 착색 분석 방법에 의하면 얻어진 레진이 짙은 푸른색으로 변하는 것을 확인 할 수 있었으며, 이로써 2차 아민이 생성된 것을 확인 할 수 있었다.

5) 펜에틸아민(3차) 레진의 제조

상기에서 제조한 펜에틸아민(2차) 레진(110 mg, 0.16 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드와 에틸알코올 4:1 혼합용액(DMF/EtOH 4:1, 5 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 4-메톡시벤즈알데하이드(0.16 mL, 1.3 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 보란-피리딘 혼합체(0.13 mL, 1.3 mmol)을 가한 후 상온에서 16시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/MeOH, MeOH로 반복세척 하여 진한 갈색 고체의 펜에틸아민(3차) 레진(120 mg)을 얻었다. 클로라닐(Chloranil) 착색 분석 방법에 의하면 얻어진 레진이 짙은 푸른색으로 변하지 않는 것을 확인 할 수 있었으며, 이로써 3차 아민이 생성된 것을 확인 할 수 있었다.

6) 펜에틸아민 N-옥사이드 레진의 제조

상기에서 제조한 펜에틸아민(3차) 레진(120 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄 (DCM, 5 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, mCPBA(70%, 197 mg, 0.8 mmol)를 가한 후, 상온에서 3시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 옅은 갈색 고체인 펜에틸아민 N-옥사이드 레진(120 mg)을 얻었다.

7) 벤질(4-메톡시벤질)하이드록실 아민의 제조

상기에서 제조한 펜에틸아민 N-옥사이드 레진(120 mg, 0.16 mmol)을 톨루엔(3 mL)에 넣고 90 ℃에서 2시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 디클로로메탄과 에틸에테르로 반복 세척하고 여과액을 합하여 감압 농축하여 갈색 고체의 벤질(4-메톡시벤질)하이드록실 아민(16.3 mg, 펜에틸아민 N-옥사이드 레진 1.6 mmol/g으로부터 수율 = 42%)를 얻었다.

상기 실시예 1의 제조방법에 의거하여 합성된 몇몇 하이드록실아민 유도체를 다음 표 1에 정리하여 나타내었는 바, 본 발명이 합성하는 하이드록실아민 유도체가 다음 표 1에 열거된 화합물로 한정되는 것은 결코 아니다.

실시예 2 : 아마이드 하이드록실 피페라진 (화합물번호 13)의 제조

1) 펜에틸 피페라진 레진의 제조

펜에틸브로마이드 레진(4.0 g, 6.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(DMF, 15 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 트리에틸아민(TEA, 4.4 mL, 32.0 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 피페라진(2.7 g, 32.0 mmol)을 가한 후 50 ℃에서 16시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 옅은 갈색의 펜에틸 피페라진 레진(화학식 10; 4.3 g)을 얻었다. 클로라닐(Chloranil) 착색 분석 방법에 의하면 얻어진 레진이 짙은 푸른색으로 변하는 것을 확인 할 수 있었으며, 이로써 2차 아민이 생성된 것을 확인 할 수 있었다.

2) 펜에틸 아마이드 피페라진 레진의 제조

상기에서 제조한 펜에틸 피페라진 레진(108 mg, 0.16 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(DMF, 15 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 트리에틸아민(TEA, 0.11 mL, 0.8 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 2-클로로벤조일클로라이드(140 mg, 0.8 mmol)을 가한 후 상온에서 16시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, CH₂Cl₂, CH₂Cl ₂/MeOH, MeOH로 반복세척 하여 진한 갈색의 펜에틸 아마이드 피페라진 레진(123 mg)을 얻었다. 얻어진 레진을 IR 분광법으로 분석하여 1634 cm^-1 에서 봉우리을 나왔으며, 이 봉우리로 아마이드기를 확인 할 수 있었다.

3) 펜에틸 아마이드 피페라진 N-옥사이드 레진의 제조

상기에서 제조한 아마이드 피페라진 레진(123 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(DCM, 5 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, mCPBA(70%, 197 mg, 0.8 mmol)를 가한 후, 상온에서 3시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 옅은 갈색 고체인 펜에틸 아마이드 피페라진 N-옥사이드 레진(120 mg)을 얻었다.

4) 아마이드 하이드록실 피페라진의 제조

상기에서 제조한 펜에틸 피페라진 N-옥사이드 레진(120 mg, 0.16 mmol)을 톨루엔(3 mL)에 넣고 90 ℃에서 2시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 디클로로메탄과 에틸에테르로 반복세척하고 여과액을 합하여 감압 농축하여 흰색 고체의 아마이드 하이드록실 피페라진(17.8 mg, 펜에틸 피페라진 N-옥사이드 레진 1.6 mmol/g으로부터 수율= 46%)을 얻었다.

실시예 3 : 술폰아마이드 하이드록실 피페라진 (화합물번호 20)의 제조

1) 펜에틸 술폰아마이드 피페라진 레진의 제조

펜에틸 피페라진 레진(108 mg, 0.16 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(DMF, 15 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, 트리에틸아민(TEA, 0.11 mL, 0.8 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20분간 흔들어 혼합하였다. 4-클로로벤젠술폰닐클로라이드(169 mg, 0.8 mmol)을 가한 후 상온에서 16시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 진한 갈색의 펜에틸 술폰아마이드 피페라진 레진(129 mg)을 얻었다. 얻어진 레진을 IR 분광법으로 분석하여 1263 cm^-1 에서 봉우리가 나왔으며, 이 봉우리로 술폰아마이드기를 확인 할 수 있었다.

2) 펜에틸 술폰아마이드 피페라진 N-옥사이드 레진의 제조

상기에서 제조한 펜에틸 술폰아마이드 피페라진 레진(129 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(DCM, 5 mL)에 넣고 상온에서 10분간 흔들고, mCPBA(70%, 197 mg, 0.8 mmol)를 가한 후, 상온에서 3시간동안 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/MeOH, MeOH로 반복세척 하여 옅은 갈색 고체인 레진(123 mg)을 얻었다.

3) 술폰아마이드 하이드록실 피페라진의 제조

상기에서 제조한 펜에틸 피페라진 N-옥사이드 레진(123 mg, 0.16 mmol)을 톨루엔(3 mL)에 넣고 90 ℃에서 2시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 디클로로메탄과 에틸에테르로 반복 세척하고 여과액을 합하여 감압 농축하여 흰색 고체의 술폰아마이드 하이드록실 피페라진(16.4 mg, 펜에틸 피페라진 N-옥사이드 레진 1.6 mmol/g으로부터 수율 = 37%)을 얻었다.

상기 실시예 2 또는 실시예 3의 제조방법에 의거하여 합성된 몇몇 하이드록실아민 유도체를 다음 표 2에 정리하여 나타내었는 바, 본 발명이 합성하는 하이드록실아민 유도체가 다음 표 2에 열거된 화합물로 한정되는 것은 결코 아니다.

이상의 실시예에서 밝힌 바와 같이, 본 발명에서는 펜에틸아민 연결체(linker)를 메리필드 레진(Merrifield resin)에 도입함으로써 펜에틸아민 N-옥사이드 레진의 효율적인 제조가 가능해졌다. 또한, 본 발명에서 합성된 펜에틸아민 연결체를 포함하는 레진은 새로운 고체 지지체로서 하이드록실아민을 함유한 다양 한 화합물의 고체 지지체상 합성반응에 유용하다.

따라서, 본 발명은 고체 지지체상 유기 반응을 이용한 조합화학 합성 기술의 응용성을 높였으며, 이는 새로운 구조의 선도물질(lead compound)의 탐색 및 구조와 기능의 최적화 하는 것이 보다 용이해졌다.

Claims

ⅰ) 메리필드 레진(Merrifield resin)에 다음 화학식 2로 표시되는 4-하이드록시 펜에틸 알코올을 반응시켜, 다음 화학식 3으로 표시되는 펜에틸 알코올 레진을 제조하는 과정,

ⅱ) 상기 화학식 3으로 표시되는 레진의 알코올기를 브로마이드로 치환반응하여, 다음 화학식 4로 표시되는 펜에틸브로마이드 레진을 제조하는 과정,

ⅲ) 상기 화학식 4로 표시되는 레진을 아민화 반응하여, 다음 화학식 5로 표시되는 펜에틸아민 레진을 제조하는 과정,

ⅳ) 상기 화학식 5로 표시되는 펜에틸아민 레진의 아민을 산화 반응하여 다음 화학식 6으로 표시되는 펜에틸아민 N-옥사이드 레진을 제조하는 과정, 및

ⅴ) 상기 화학식 6으로 표시되는 레진을 β-제거반응에 의한 탈리반응을 수행하여 다음 화학식 1로 표시되는 하이드록실아민 유도체를 제조하는 과정이

포함되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 고체 지지체 합성용 레진의 제조방법 :

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 1]

상기 화학식에서, ⓟ는 폴리스티렌-디비닐벤젠을 나타내고, R₁ 및 R₂는 각각 수소원자, C₁-C₁₀의 알킬기, 페닐기, 치환된 페닐기, 또는 헤테로고리를 나타내고, 또는 질소에 결합된 R₁ 및 R₂는 0 내지 3개의 다른 헤테로원자와 함께 서로 결합하여 5원 내지 7원의 포화 또는 불포화고리를 형성할 수 있다.
제 1 항에 있어서, 상기 탈리반응은 50 ℃ 내지 100 ℃ 온도조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 고체상 합성방법.
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