CN111574435B - 一种4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种4,4'‑联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶、其制备方法和其在制备降血脂药中的用途。本发明制备的4,4'‑联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶是由甲基吡嗪衍生物与4,4'‑联吡啶按照摩尔比2:1结合而成，且使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在：9.5±0.2°，16.5±0.2°，25.1±0.2°，27.1±0.2°处有特征峰。本发明制备的4,4'‑联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，固体状态放置后，产品纯度高，稳定性好，且经动物试验验证，药效好。本发明制备工艺简单，具有较好的工业应用前景。

Description

一种4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶
技术领域
本发明属于有机药物共晶技术领域，特别涉及一种4,4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶。
背景技术
药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(cocrystal former,CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。它以氢键为基础，既不需要形成新的共价键，又不需要破坏已有的共价键，在保留药物本身的药理作用的同时，又能修饰药物的理化性质，如提高药物的稳定性、降低其引湿性、提高溶解性、提高生物利用度等，为药物共晶在制药工业方面的应用提供了广阔的发展前景。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。
阿昔莫司为烟酸衍生物，是一种广谱长效调血脂药，用于各种原发性和继发性高脂血症，主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。阿昔莫司由意大利Farmitalia CarloErba公司研制开发，于1985年在意大利上市，而后，凭借其较高的安全性及显著的疗效，相继在德国、智利、瑞士等多个国家和地区上市。
药物共晶会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理pH 7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。通过药物共晶的方式，可以很好的应用共晶优势，这对于理解和掌握药物有效分子的空间排布以及理化性质具有非常重要的作用。
目前关于阿昔莫司的相关报道较多，但是主要是关于其制备、制剂、理化性质及药理等性质的报道，关于其晶体共晶结构的报道较少，专利US2005239803A1、CN 103508963 A等均报道了阿昔莫司的制备方法，专利CN86103304A得到晶体性状的阿昔莫司沉淀物，为阿昔莫司水合物，产率较低。在之前的报道中，对于阿昔莫司晶体共晶报道较少，阿昔莫司共晶晶体学表征参数未有提及。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶。
本发明中所指甲基吡嗪衍生物是阿昔莫司，4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶是4,4’-联吡啶阿昔莫司共晶。
阿昔莫司作为本发明的药物成分，化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，为白色或类白色结晶性粉末。CAS号：51037-30-0，分子式为C6H6N2O3，其结构式如a所示,本发明中所选择的共晶形成物为4,4’-联吡啶，分子式为C10H8N2，其结构式如b所示。
Figure GDA0004037127420000021
本发明的第一方面，提供了4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶。所述共晶体中，甲基吡嗪衍生物与4,4’-联吡啶的摩尔比为2:1。
所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.5±0.2°，16.5±0.2°，25.1±0.2°，27.1±0.2°有特征峰。
优选地，所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在9.5±0.2°，10.3±0.2°，13.9±0.2°，16.5±0.2°，19.2±0.2°，20.0±0.2°，25.1±0.2°，27.1±0.2°有特征峰。
优选地，所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地，所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，其在差示扫描量热曲线DSC中存在吸热峰，为185.73℃。
优选地，所述的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为
Figure GDA0004037127420000022
晶胞参数为：/>
Figure GDA0004037127420000023
α＝73.0010(10)°，β＝88.4890(10)°，γ＝63.454(2)°，晶胞体积/>
Figure GDA0004037127420000024
本发明的第二方面提供一种4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的制备方法，具体制备步骤包括：将甲基吡嗪衍生物和4,4’-联吡啶加入有机溶剂A中，加热溶解，溶液澄清后，回流反应，降温析晶，过滤干燥得4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶。
优选地，所述的有机溶剂A选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种。
优选地，所述有机溶剂A选自乙腈、丙酮和四氢呋喃中的一种或两种。
优选地，所述甲基吡嗪衍生物与4,4’-联吡啶的摩尔比为1.8～2.2:1。
优选地，甲基吡嗪衍生物与4,4’-联吡啶的摩尔比为1.95～2.05:1。
优选地，所述体系中4,4'-联吡啶和有机溶剂A的质量体积比为3～6:1，其中质量以mg计，体积以ml计。
优选地，所述的溶解加热的温度为45～75℃。
优选地，所述的降温析晶的温度为0～15℃。
优选地，降温析晶的温度为5～10℃。
优选地，所述的析晶时间为40～62小时。
进一步优选地，所述制备方法包括以下步骤：
将甲基吡嗪衍生物和4,4'-联吡啶溶于有机溶剂A中，45～75℃加热溶解，搅拌回流反应7～12小时，降温至0～15℃析晶40～62小时，过滤，洗涤滤饼，干燥得4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶。
优选地，所述洗涤滤饼的溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种。
优选地，所述干燥温度为50～70℃，干燥时间为8～12小时。
本发明的第三方面提供一种4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶作为活性成分制备治疗降血脂药中的用途。
晶体结构的确认
X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。晶体结构用olex2软件中的ShelXT程序计算得到，并采用ShelXL程序通过最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，拟合优度(GooF值)1.056，接近于1.0，表明权重方案合适、结构准确。
测试及解析本发明制备的甲基吡嗪衍生物晶体所得晶体学数据是(表1):其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为
Figure GDA0004037127420000031
晶胞参数为：/>
Figure GDA0004037127420000032
Figure GDA0004037127420000033
α＝73.0010(10)°，β＝88.4890(10)°，γ＝63.454(2)°，晶胞体积
Figure GDA0004037127420000034
Figure GDA0004037127420000041
分子式是：[C12H12N4O6·C10H8N2]，分子量是：464.44。本发明的4,4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶晶体的ORTEP图表明，甲基吡嗪衍生物和4,4'-联吡啶通过分子内氢键连接在一起，其中甲基吡嗪衍生物羧基H3与4,4'-联吡啶上的N3形成氢键，另一个甲基吡嗪衍生物分子羧基上H6与4,4'-联吡啶上的N4形成分子内氢键，如附图3所示。本发明的4,4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物的堆积图，如附图2所示。
表14,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶主要晶体学数据
Figure GDA0004037127420000042
X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalytical E；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。
依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表24,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的PXRD峰
Figure GDA0004037127420000043
/>
Figure GDA0004037127420000051
实施例中所制备的所有样品都具有相同的晶体学参数及X射线粉末衍射谱图。
本发明所述方法制备的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶TGA/DSC测试结果如图4所示，DSC检测结果有一个吸热峰，对应温度为185.73℃。根据TGA检测结果可以看出存在一个失重台阶，结合DSC/TGA检测结果表明，本发明制备的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶不含其它溶剂。
本发明所述方法制备的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶相对于目前报道的甲基吡嗪衍生物晶型具有以下优势：
(1)稳定性高。4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶经过光照试验和高温、高湿环境放置后，HPLC纯度仍然高于99.55％，相对于现有甲基吡嗪衍生物晶型，其固体状态稳定性好。
(2)药效好。4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶可以有效降低脂肪肝大鼠血清中的胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的浓度。
附图说明
图1：4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的X射线粉末衍射图谱。
图2：4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的堆积图。
图3：4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的ORTEP图。
图4：4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的差示扫描量热曲线(DSC)图。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内，杂质I为5-甲基吡嗪-2-羧酸，甲基吡嗪衍生物为阿昔莫司。
实施例1：
将61.6mg阿昔莫司，31.2mg 4,4'-联吡啶加入到8ml的乙腈中，加热到75℃搅拌溶解，回流反应10小时，缓慢降温至5～10℃后，控温静置析晶48小时，过滤，用乙腈洗涤滤饼，50℃下真空干燥12h得4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶，收率95.33％，纯度99.96％，杂质I：0.03％。
实施例2：
将61.6mg阿昔莫司，32.0mg 4,4'-联吡啶加入到10ml的丙酮中，加热到45℃搅拌溶解，回流反应12小时，缓慢降温至0～5℃后，控温静置析晶40小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，70℃下真空干燥8h得4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶，收率94.56％，纯度99.94％，杂质I：0.04％。
实施例3：
将61.6mg阿昔莫司，30.5mg 4,4'-联吡啶加入到5ml的四氢呋喃中，加热到60℃搅拌溶解，回流反应7小时，缓慢降温至10～15℃后，控温静置析晶62小时，过滤，用乙腈洗涤滤饼，60℃下真空干燥10h得4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶，收率93.85％，纯度99.92％，杂质I：0.06％。
实施例4：
将61.6mg阿昔莫司，34.7mg 4,4'-联吡啶加入到8ml的甲醇中，加热到60℃搅拌溶解，回流反应10小时，缓慢降温至-5～0℃后，控温静置析晶35小时，过滤，用丙酮洗涤滤饼，50℃下真空干燥10h得4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶，收率89.90％，纯度99.90％，杂质I：0.08％。
实施例5：
将61.6mg阿昔莫司，28.4mg 4,4'-联吡啶加入到4ml的乙醇中，加热到77℃搅拌溶解，回流反应8小时，缓慢降温至15～20℃后，控温静置析晶65小时，过滤，用乙腈洗涤滤饼，70℃下真空干燥10h得4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶，收率92.42％，纯度99.90％，杂质I：0.09％。
实施例6：
将61.6mg阿昔莫司，25.0mg 4,4'-联吡啶加入到12ml的异丙醇中，加热到80℃搅拌溶解，回流反应10小时，缓慢降温至5～10℃后，控温静置析晶48小时，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼，50℃下真空干燥10h得4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶，收率90.60％，纯度99.88％，杂质I：0.11％。
实施例7：
将61.6mg阿昔莫司，36.7mg 4,4'-联吡啶加入到10ml混合溶剂(5ml乙腈+5ml乙醇)中，加热到55℃搅拌溶解，回流反应12小时，缓慢降温至-5～0℃后，控温静置析晶30小时，过滤，用乙醇洗涤滤饼，50℃下真空干燥10h得4,4'-联吡啶阿昔莫司共晶，收率85.0％，纯度99.85％，杂质I：0.12％。
对比实施例1：
在10L玻璃反应釜中加入2730ml质量浓度为98％的浓硫酸，搅拌条件下加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，加热至60℃，加热反应1h,然后缓慢加入5.5kg水、164.9g钨酸钠(Na2WO4·2H2O)，623.0g质量浓度为30％的双氧水，继续加热搅拌8h,冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，100℃下干燥12h，制备出产品阿昔莫司595g。该反应中产品收率77.30％；HPLC纯度96.20％，杂质I：2.80％。
对比实施例2：
向100g阿昔莫司粗品中加入200ml水，加热至100℃，搅拌溶解后加入3.0g活性炭继续保温搅拌20分钟，抽滤；将滤液以10℃/h降温至60℃，然后向其中滴加220g丙酮，滴毕，以10℃/h降温至5℃析晶7h，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，烘干(0.01MPa，80℃)即得类白色的阿昔莫司，收率为88.60％。HPLC纯度：98.30％，5-甲基吡嗪-2-羧酸(杂质I)：0.50％。
对比实施例3：
将330mg(1mmol)的Na2WO4·2H2O置于50ml烧瓶中，以16ml水溶解并配以机械搅拌、回流冷却器及温度计。将3.75ml 40％重量/体积(400g/L)(44mmol)的过氧化氢加入于溶液中，用稀H2SO4调至pH值为1.5，然后加入5.52g(40mmol)的2-羧基-5-甲基吡嗪。
反应产生的水的悬浮物在搅拌下加热至70℃并维持在这温度2.5小时。因而得到逐渐增溶的悬浮物。最后发现有部分产物沉淀。将混合物在室温下静置过夜，而产生晶体形状的反应产物的沉淀。这产物经过滤及用冰水洗涤，再置于素烧板上干燥便可获得部分是水合式(2.83％)的2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物4.68g，相当于4.54g的无水产物。产率为73.01％。HPLC纯度：95.10％，杂质I：2.30％。
对比实施例4：
将250mg(0.75mg)的Na2WO4·2H2O置于50ml烧瓶中，以13ml水溶解并配以机械搅拌、回流冷却器及温度计。将3.23ml 40％重量/体积(400g/L)(38mmol)的过氧化氢加入于溶液中，用稀H2SO4调至pH值为2.0，然后加入3.76g 98％(30mmol)的2-羧基-5-甲基吡嗪。
反应产生的水的悬浮物在搅拌下加热至80℃并维持在这温度2小时。而45min后即可获得完全增溶的悬浮物。最后，溶液在室温下静置过夜而产生晶体形状的反应产物的沉淀。这产物经过滤及用冰水洗涤，再置于素烧板上干燥获得3.02g 2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物的一水合物(实验值H2O-11.35％；一水合物产物的计算值H2O-11.3％)，产率为63.02％。HPLC纯度：94.21％，杂质I：3.40％。
对比实施例5：
将2-羧基-5-甲基吡嗪4-氧化物(2.5g)加入到甲醇(60ml)和乙醇胺(1.1ml)的混合溶液中。混合物加热回流20分钟，然后冷却并过滤，从甲醇结晶后得到2-羧基-5-甲基吡嗪4-氧化物乙醇胺盐(2.1g),mp.177°-180℃，收率：60.17％，HPLC纯度：96.81％，杂质I：2.10％。
对比实施例6：
氮气保护下，在配有机械搅拌器、水冷凝器(带有气体入口)和热电偶的500mL.x.4颈瓶中进行反应。向反应器中加入三甲基硅醇钠(3.71g)和THF(90g)，然后加入5-甲基吡嗪羧酸-4-氧化物乙酯(6.00g)，将混合物在室温下搅拌4小时，过滤收集固体并用THF(3x45g)冲洗。真空干燥(25英寸汞柱，65℃)，得到5.38g(收率：92.50％)钠盐，为灰白色固体，HPLC纯度：96.80％，杂质I：2.41％。
稳定性试验
温湿度及光照试验
具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用HPLC法进行检测，具体的试验结果见下表。
表3甲基吡嗪衍生物晶型在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果
Figure GDA0004037127420000081
/>
Figure GDA0004037127420000091
经试验，本发明制备得到所有的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶均可达相近的稳定性效果。本发明制备得到的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶在光照、高温及高湿的条件下其纯度、外观均未发生比较明显的变化，而对比例1至对比例6晶型在相同的实验条件下其纯度大幅降低，其杂质含量都有较明显的升高，即出现了变质的情况，可见本发明制备的4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶相比于现有的晶型具有较好的化学稳定性。
4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶对脂肪肝大鼠治疗作用的实验
(1)材料
①药物
I、阿昔莫司胶囊(乐知苹)，生产批号：Z210A。
II、4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶胶囊。
4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶胶囊的制备参照乐知苹的处方制备。
②试剂：总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酯酶(ALP)和血糖试剂盒。肝组织超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)试剂盒。
③仪器：ADVIA 2400型全自动化生化分析仪，Axioskop-plus型光学显微镜，组织包埋机，全自动组织脱水机，石蜡切片机，病理图像分析***等。
(2)动物
雄性Wistar大鼠，适应性饲养1周后，随机分为正常对照组、模型组、乐知苹组和4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶组，每组5只。每组大鼠均自由摄水，正常对照组给予基础饲料，其余3组给予高脂饲料(含88.8％基础饲料、10％猪油、1％胆固醇、0.2％甲基硫氧嘧啶)，连续饲喂5周。从实验第6周末起，各组大鼠仍如前法饲喂，正常对照组和模型组用生理盐水1mL灌胃；乐知苹组给予阿昔莫司胶囊0.06g/(kg·d)灌胃1mL，4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶组给予4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶胶囊0.09g/(kg·d)，确保每只大鼠给予的阿昔莫司含量相等。4组大鼠均连续灌胃4周，于末次灌胃后24h处死，取血取肝并进行相应指标检测。
(3)检测
观察大鼠的精神状况、测定血清中甘油三酯(TG)，胆固醇(TC)，低密度脂蛋白(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平、观察不同组肝组织切片变化。
(4)结果
大鼠精神状况：高脂饲料饲喂大鼠前期食量大于正常对照组，体质量增加较快，后期食量减小，活动量减少。乐知苹组和4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶组的大鼠食量、活动量均明显优于对照组。4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶组大鼠体质量明显轻于模型组。
肝组织切片变化情况：处死大鼠后取肝组织肉眼观察，发现正常对照组肝组织色泽正常，呈暗红色，切面无油腻感；模型组大鼠肝脏肥大、表面发黄，切面油腻。乐知苹组和4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶组肝组织略偏大，大部分色泽暗红，接近正常表现。光镜下显示，正常对照组大鼠肝组织结构完整清晰，肝小叶结构正常，中央静脉大而壁薄，肝组织排列成肝索，在中央静脉周围呈放射状分布，细胞呈多边形。模型组呈重度脂肪肝样改变，呈现弥漫性脂肪变性及空泡样变，变性的肝组织极度肿胀呈圆形，体积较正常肝组织明显增大，细胞核被脂滴挤向一边，类似于脂肪细胞，肝窦受压变窄甚至消失，肝索排列紊乱。乐知苹组和4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶组仅有微量炎性细胞浸润和坏死灶，接近于正常表现。
各组血清脂质比较：与模型组相比，乐知苹组和4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶组TG，TC，LDL-C，水平均明显下降。结果见表4。
表4各组血清脂质的比较
Figure GDA0004037127420000111
注：①与模型组比较，P<0.05。
本研究结果显示，4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶组能降低脂肪肝大鼠血清TC、TG、及LDL-C水平，清除肝细胞内部分脂质积聚；镜下显示病理组织学变化明显改善，4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶组大鼠肝组织仅有少量脂滴堆积，轻微脂肪变性，肝细胞形态趋于正常细胞表现，4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶对脂肪肝大鼠具有较好的治疗效果。

Claims (7)

1.一种4,4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，其特征在于，是由甲基吡嗪衍生物与4,4'-联吡啶按照摩尔比2:1结合而成；所述甲基吡嗪衍生物是阿昔莫司；使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
2.如权利要求1所述的4,4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，其特征在于，其在差示扫描量热曲线DSC中存在一个吸热峰，为185.73℃。
3.如权利要求1-2任一项所述的4,4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶，其特征在于，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为
Figure FDA0004037127410000011
晶胞参数为：/>
Figure FDA0004037127410000012
Figure FDA0004037127410000013
α＝73.0010(10)°，β＝88.4890(10)°，γ＝63.454(2)°，晶胞体积
Figure FDA0004037127410000014
4.一种权利要求1-2任一项所述的4,4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：将甲基吡嗪衍生物和4,4'-联吡啶加入有机溶剂A中，加热溶解，溶液澄清后，回流反应，降温析晶，过滤干燥得4,4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶；所述有机溶剂A选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种；所述甲基吡嗪衍生物是阿昔莫司。
5.如权利要求4所述的4,4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的制备方法，其特征在于，甲基吡嗪衍生物与4,4'-联吡啶的摩尔比为1.8～2.2:1。
6.如权利要求5所述的4,4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶的制备方法，其特征在于，甲基吡嗪衍生物与4,4'-联吡啶的摩尔比为1.95～2.05:1。
7.权利要求1-2中任一项所述的4,4'-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶在制备用于降血脂药中的用途。
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