WO2015123801A1 - 一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用 - Google Patents

一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用 Download PDF

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全哲山
李伟
董方言
于瀛洲
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吉林英联尚德科技开发有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of chemistry and relates to a preparation method of polymorph of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine and application thereof.
  • crystals have found that the same compound can exist in two or more crystalline states.
  • the molecular structure is the same but the crystal form is different, it may have different bioavailability, solubility, dissolution rate, melting point, color, filterability, density, fluidity and mechanical stability.
  • These physicochemical properties or processability sometimes It directly affects the safe and effective performance of drugs. Therefore, crystal research and control has become an important research content in the drug development process.
  • Crystallization studies include two stages of crystal discovery and crystal form optimization.
  • the crystal discovery stage a variety of crystallization methods are used, such as melt crystallization, solution evaporation, rapid cooling and suspension crystallization, by changing the crystallization conditions, solvent The external factors affecting the crystallization of the drug, such as temperature, speed and ratio of suspended solvent.
  • High-throughput sample preparation platform is used to prepare hundreds of crystallization tests at the same time, using micro sample preparation techniques and analytical testing methods. New crystal forms were prepared and discovered.
  • the new crystal form is subjected to process amplification and preparation conditions, and various solid characterization methods such as x-ray diffraction, solid state nuclear magnetic resonance, Raman spectroscopy, infrared spectroscopy, etc.
  • various solid characterization methods such as x-ray diffraction, solid state nuclear magnetic resonance, Raman spectroscopy, infrared spectroscopy, etc.
  • the physicochemical properties of the crystal form should be studied by DSC, TG, DVS, HPLC, etc., and the hygroscopicity, chemical stability, physical state stability, and processability of the different crystal forms were compared.
  • the most preferred solid form is selected for development.
  • 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine is in the early stage of development of anti-epileptic drugs, and there are no reports on its crystal form. Therefore, it is of great significance to carry out crystallographic studies to select the most preferred solid form for development.
  • the present invention provides a polymorphic preparation method of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine and its application, 6-(4-chlorobenzene) Oxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine is a compound of formula I.
  • a crystalline form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine characterized by one or more of the following characteristics:
  • a method for preparing a crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine which comprises the steps of: boiling point temperature of a solvent Under the conditions, 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine was added to 25 volumes of solvent, the solvent was slowly added to complete dissolution, and the temperature was rapidly lowered to 0 ° C. The precipitated crystals are filtered, washed with 10% of the same solvent, and then dried at room temperature to 100 ° C under normal pressure or under reduced pressure to obtain a crystalline form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1. - a] pyridazine, the solvent being one of acetonitrile, acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dichloromethane and toluene.
  • a crystalline form of B of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine characterized by one or more of the following characteristics:
  • a preparation method of the B crystal form of the 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine of the present invention comprising the following steps: at 50 ° C, 6- (4-Chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine and methanol solvent 25:1, g / liter suspension, the suspension was stirred with a magnetic stirrer, the speed was 60-600 rpm, After stirring for 2 days, the above suspension was filtered, washed with 10% methanol, and dried at room temperature to obtain B crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine. .
  • a crystalline form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine characterized by one or more of the following characteristics:
  • a method for preparing a crystal form of the 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine of the present invention which comprises the following steps: taking 6-(4 -Chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine is added to the solvent in a solvent ratio of 15:1, g/L, mixed, dissolved, slowly evaporated to dryness at 25 ° C or 50 ° C, then collected Solid form the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine; the solvent is selected from methyl ethyl ketone at 25 ° C, nitromethane at 25 ° C, toluene One of 25 ° C and acetone 50 ° C, acetonitrile 50 ° C.
  • a crystalline form of Form D of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine characterized by one or more of the following characteristics:
  • X-ray powder diffraction expressed in terms of 2 ⁇ angles at about: 6.32, 11.35, 12.68, 15.85, 18.93, 19.07, 20.02, 21.35, 22.89, 23.63, 25.79, 25.00, 26.59, 27.30, 27.60, 28.84, 32.10, 33.58 , having a characteristic peak at 38.79 and an X-ray powder diffraction spectrum as shown in FIG. 19;
  • a method for preparing a crystal form of the 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine of the present invention characterized in that it comprises the following steps: taking 6-(4 -Chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine is added to a mixed solvent at 15:2, g/L, mixed, dissolved, slowly evaporated to dryness at 50 ° C, and then collected solid That is, a crystalline form of D of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine; wherein the mixed solvent combination is selected from the group consisting of 2:1 by volume of nitromethane and water, 1:1 nitromethane and n-hexane volume, one of a ratio of 1:1 nitromethane and heptane.
  • a pharmaceutical composition comprising a polymorph of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine of the present invention and a pharmaceutically acceptable form Agent.
  • the invention has the beneficial effects that the preparation method of the invention is simple in operation, good in reproducibility, and can stably obtain the target crystal form, and the new crystal form has better performance than the existing crystal form. Water-soluble, able to show stronger anticonvulsant pharmacological effects
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine A in Example 1;
  • FIG. 2 is a graph showing the thermogravimetric analysis (TG) of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine A in Example 1;
  • Figure 3 is a differential scanning calorimetry (DSC) chart of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine A in Example 1;
  • Figure 4 is a graph showing the hygroscopicity analysis (DVS) of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine A in Example 1;
  • Figure 5 is a Raman spectrum diagram of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine A in Example 1;
  • Figure 6 is an infrared spectrum (IR) chart of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine A in Example 1;
  • Figure 7 is an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine B in Example 1;
  • FIG. 8 is a graph showing the thermogravimetric analysis (TG) of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine B in Example 1;
  • Figure 9 is a differential scanning calorimetry (DS C) chart of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine B in Example 1;
  • Figure 10 is a graph showing the hygroscopicity analysis (DVS) of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine B in Example 1;
  • Figure 11 is a Raman spectrum diagram of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine B in Example 1;
  • Figure 12 is an infrared spectrum (IR) chart of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine B in Example 1;
  • Figure 13 is an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine C in Example 1;
  • Figure 14 is a thermogravimetric analysis (TG) diagram of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine C in Example 1.
  • Figure 15 is a differential scanning calorimetry (DSC) chart of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine C in Example 1;
  • Figure 16 is a graph showing the hygroscopicity analysis (DVS) of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine C in Example 1;
  • Figure 17 is a Raman spectrum of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine C in Example 1;
  • Figure 18 is an infrared spectrum (IR) chart of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine C in Example 1;
  • Figure 19 is an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine D in Example 1;
  • FIG 20 is a thermogravimetric analysis (TG) chart of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine D in Example 1;
  • Figure 21 is a differential scanning calorimetry (DSC) chart of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine D in Example 1;
  • Figure 22 is a hygroscopicity analysis (DVS) of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine D in Example 1.
  • DVD hygroscopicity analysis
  • Figure 23 is a Raman spectrum of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine D in Example 1;
  • Figure 24 is an infrared spectrum (IR) chart of the crystal form of 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]pyridazine D in Example 1.
  • the maximal electroshock is an ideal animal model for evaluating compounds with anti-epileptic effects.
  • compounds that are resistant to maximal electroconvulsive episodes may be developed as drugs for the treatment of epileptic seizures.
  • intragastric administration ig
  • the half effective dose ED 50 against electroconvulsive action was measured, and the anti-epileptic effect was evaluated.

Abstract

本发明公开了一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用，运用X-射线粉末衍射、热失重分析、差示扫描量热分析、红外、拉曼以及吸湿性分析等手段对新晶型进行了全面表征。比较了四种新晶型的稳定性、吸湿性和溶解性，为6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪用于药物开发的最佳固体形态的选择提供了参考。本发明涉及的6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪新晶型制备方法简单，容易控制，重现性好，可以稳定获得目标晶型。

Description

一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用 技术领域
本发明属于化学技术领域，涉及一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用。
背景技术
目前对晶体的研究发现，同一化合物均可以两种或多种结晶状态存在。分子结构相同但晶型不同时，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、熔点、颜色、可滤性、密度，流动性和机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时制备数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段。制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对新的晶型进行工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段晶型晶体表征，另外，要采用DSC、TG、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等。最后选择最为优选的固体形态进行开发。
在先前的专利CN200810165734.X中描述了一系列四唑并[5，1-a]酞嗪类衍生物，以及其在制备抗癫痫药中的用途。特别地，该申请中描述了6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪。
6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的化学结构式图1所示。
目前，6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪正处于用作抗癫痫药物开发的前期阶段，还没有其晶型方面的研究报道。因此，对其进行晶型研究从而选择出最为优选的固体形态进行开发，具有十分重要的意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提出一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的多晶型制备方法及其应用，6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪为式I所示化合物。
Figure PCTCN2014000946-appb-000001
一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的A晶型，由一个或多个以下特点进行表征：
i)以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.99，11.29，13.24，13.92，15.67，16.08，18.90，19.25，19.81，22.06，22.68，23.28，23.66，24.22，24.40，25.62，26.36，27.75，28.01，28.84，29.34，31.51，32.75，33.37，34.47，39.91处具有特征峰以及和图1所示的X射线粉末衍射谱；
ii)差示扫描量热分析在205.4℃有特征吸热峰；
iii)与图6所示一致的FT-IR光谱。
一种本发明所述的6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂沸点温度条件下，将6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入25倍体积的溶剂中，缓慢补加该溶剂至完全溶解，迅速降温至0℃，过滤析出的晶体，用10％量的相同溶剂洗涤后，于室温至100℃常压或减压烘干即得A晶型6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪，所述溶剂为乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯中的一种。
一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的B晶型，由一个或多个以下特点进行表征：
i)以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约：9.84，11.47，12.1，8，13.57，15.28，15.76，17.68，19.84，20.23，20.41，21.38，21.59，22.06，23.31，25.59，26.27，26.74，27.01，27.39，27.84，29.46，30.26，32.19，33.43，34.97，35.65，37.75处具有特征峰以及和图7所示的X射线粉末衍射谱；
ii)差示扫描量热分析在163.9℃和165.5℃有特征吸热峰；
iii)与图12所示一致的FT-IR光谱。
一种本发明所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的B晶型的制备方法，包括以下步骤：在50℃条件下，将6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪与甲醇溶剂25∶1，克/升混悬，用磁力搅拌子搅拌该混悬液，转速为60-600rpm，搅拌2天后将上述混悬液过滤，用10％甲醇洗涤后，于室温下干燥即得6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的B晶型。
一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的C晶型，由一个或多个以下特点进行表征：
i)以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约：8.24，9.60，10.07，11.58，12.27，12.74， 13.69，14.25，15.17，16.73，17.45，17.92，18.72，19.16，20.35，21.53，22.12，23.37，23.96，25.05，26.62，28.78，29.23，33.84处具有特征峰以及和图13所示的X射线粉末衍射谱；
ii)差示扫描量热分析在205.6℃有特征吸热峰；
iii)与图18所示一致的FT-IR光谱。
一种本发明所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的C晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入溶剂15∶1，克/升中，混匀，溶解，在25℃或50℃条件下缓慢挥发至干，然后收集固体即得6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的C晶型；所述的溶剂选自甲乙酮25℃下、硝基甲烷25℃下、甲苯25℃下和丙酮50℃下、乙腈50℃下中的一种。
一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的D晶型，由一个或多个以下特点进行表征：
i)以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约：6.32，11.35，12.68，15.85，18.93，19.07，20.02，21.35，22.89，23.63，25.79，25.00，26.59，27.30，27.60，28.84，32.10，33.58，38.79处具有特征峰以及和图19所示的X射线粉末衍射谱；
ii)差示扫描量热分析在205.9℃有特征吸热峰；
iii)与图24所示一致的FT-IR光谱。
一种本发明所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的D晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入某混合溶剂中15∶2，克/升，混匀，溶解，在50℃条件下缓慢挥发至干，然后收集固体即得6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的D晶型；其中所述的混合溶剂组合选自体积比2∶1硝基甲烷和水，1∶1硝基甲烷和正己烷体积，积比1∶1硝基甲烷和庚烷体中的一种。
本发明所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的多晶型在制备抗癫痫药物中的应用。
一种药物组合物，其特征在于，包含本发明所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的多晶型及药学上可接受的赋形剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明涉及的制备方法操作简单，重现性好，可以稳定获得目标晶型，该种新晶型相比现有的晶型具有更好的水溶性，能够显示更强的抗惊厥药理作用
附图说明
图1是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪A晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪A晶型的热失重分析(TG)图；
图3是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪A晶型的差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪A晶型的吸湿性分析(DVS)图；
图5是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪A晶型的拉曼光谱(Raman)图；
图6是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪A晶型的红外光谱(IR)图；
图7是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪B晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图8是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪B晶型的热失重分析(TG)图；
图9是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪B晶型的差示扫描量热分析(DS C)图；
图10是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪B晶型的吸湿性分析(DVS)图；
图11是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪B晶型的拉曼光谱(Raman)图；
图12是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪B晶型的红外光谱(IR)图；
图13是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪C晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图14是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪C晶型的热失重分析(TG)图
图15是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪C晶型的差示扫描量热分析(DSC)图；
图16是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪C晶型的吸湿性分析(DVS)图；
图17是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪C晶型的拉曼光谱(Raman)图；
图18是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪C晶型的红外光谱(IR)图；
图19是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪D晶型的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图20是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪D晶型的热失重分析(TG)图；
图21是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪D晶型的差示扫描量热分析(DSC)图；
图22是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪D晶型的吸湿性分析(DVS) 图；
图23是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪D晶型的拉曼光谱(Raman)图；
图24是实施例1中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪D晶型的红外光谱(IR)图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例1 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪A晶型的制备
在80℃条件下，将1g6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入20mL乙腈溶剂中，缓慢补加该溶剂至完全溶解，迅速降温至0℃。过滤析出的晶体，用少量乙腈洗涤后，于50℃下干燥得到白色结晶性粉末(A型)0.82g，产率为82％。
实施例2 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪A晶型的制备
在60℃条件下，将1g 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入20mL丙酮溶剂中，缓慢补加该溶剂至完全溶解，迅速降温至0℃。过滤析出的晶体，用少量丙酮洗涤后，于50℃下干燥得到白色结晶性固体(A型)0.67g，产率为67％。
实施例3 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪B晶型的制备
在50℃条件下，将1g 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪与40mL甲醇溶剂混悬，用磁力搅拌子搅拌该混悬液，转速为200rpm，搅拌2天后将上述混悬液过滤，用少量甲醇洗涤后，于室温下干燥得到白色结晶性固体(B型)0.84g，产率为84％。
实施例4 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪C晶型的制备
将1g 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入60mL甲乙酮溶剂中，混匀，溶解。将其置于25℃条件下缓慢挥发至干，得到白色絮状固体(C型)0.95g，产率为95％。
实施例5 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪C晶型的制备
将1g 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入到60mL丙酮溶剂中，混匀，溶解(可稍加热)。将其置于50℃条件下缓慢挥发至干，得到白色粉末状固体(C型)0.96g，产率为96％。
实施例6 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪D晶型的制备
将1g 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入到120mL硝基甲烷和水的混合溶剂中(体积比2∶1)，混匀，溶解。在50℃条件下缓慢挥发至干，得到白色结晶性固体(D型)0.96g，产率为96％。
实施例7晶型稳定性实验(混悬平衡)
将20mg晶型A和20mg晶型B混合后，置于1mL甲醇溶剂中，用磁力搅拌子搅拌该混悬液，转速为100rpm，搅拌2天后将上述混悬液过滤，用少量甲醇洗涤后，于室温下干燥得到 固体进行XRPD分析，判断产物的晶型，结果见表1。
表1晶型稳定性比较(混悬平衡)
起始样品混合物 混悬溶剂组成 混悬时间(天) 产物晶型
Form A+Form B 甲醇 2 Form A
Form A+Form C 甲乙酮 2 Form A
Form A+Form D 硝基甲烷+正己烷 2 Form A
Form B+Form C 甲乙酮 2 Form A
Form B+Form D 硝基甲烷+正己烷 2 Form A
Form C+Form D 甲乙酮 2 Form A
实施例8晶型溶解度比较
将10mg 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的四种晶型分别溶解在1ml水中，搅拌1h达到溶解平衡并保持过饱和状态，然后过滤得到各种晶型的澄清的饱和水溶液。然后各自稀释10倍用紫外分光光度计测其吸光值，根据朗伯-比耳定律可以得出各溶液中6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪浓度的比例，从而得出四种晶型的溶解度关系，结果见表2。
表2晶型溶解度比较
晶型 吸光值(Abs) 与Form A溶解度关系
Form A 0.0407 —
Form B 0.279 6.8倍
Form C 0.326 8.0倍
Form D 0.134 3.3倍
实施例9晶型抗惊厥药理作用比较
最大电休克试验(maximal electroshock，MES)是用来评价具有抗癫痫作用化合物的理想的动物模型，如化合物能够对抗最大电惊厥发作，则可能开发为临床用于治疗癫痫大发作的药物。将本发明的四种晶型，分别给小鼠灌胃给药(ig)2h后，测定对抗电惊厥作用的半数有效剂量ED50，评价其抗癫痫作用强弱。
表3晶型抗惊厥药理作用比较(mg/kg，p.o)
药品 ED50，MES
晶型A 15.6
晶型B 9.2
晶型C 8.5
晶型D 12.7
卡马西平 15.4
实验结果由表3所示，ED50越小，抗惊厥作用越强；ED50越大，抗惊厥作用越弱。四种晶型抗惊厥作用的强弱依次为：晶型C＞晶型B＞晶型D＞晶型A＞。根据实例8的结果，由于晶型C具有最佳的水中的溶解度，灌胃给药后，在胃中溶出度高，易于吸收，生物利用度高，而显示最强的抗惊厥作用。所以，晶型C可以作为优选的抗癫痫用途的药用晶型。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

  1. 一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的A晶型，其特征在于，由一个或多个以下特点进行表征：
    i)以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.99，11.29，13.24，13.92，15.67，16.08，18.90，19.25，19.81，22.06，22.68，23.28，23.66，24.22，24.40，25.62，26.36，27.75，28.01，28.84，29.34，31.51，32.75，33.37，34.47，39.91处具有特征峰以及和图1所示的X射线粉末衍射谱；
    ii)差示扫描量热分析在205.4℃有特征吸热峰；
    iii)与图6所示一致的FT-IR光谱。
  2. 一种权利要求1所述的6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂沸点温度条件下，将6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入25倍体积的该溶剂中，缓慢补加该溶剂至完全溶解，迅速降温至0℃，过滤析出的晶体，用10％相同溶剂洗涤后，于室温至100℃常压或减压烘干即得A晶型6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪，所述溶剂为乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷和甲苯中的一种。
  3. 一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的B晶型，其特征在于，由一个或多个以下特点进行表征：
    i)以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约：9.84，11.47，12.1，8，13.57，15.28，15.76，17.68，19.84，20.23，20.41，21.38，21.59，22.06，23.31，25.59，26.27，26.74，27.01，27.39，27.84，29.46，30.26，32.19，33.43，34.97，35.65，37.75处具有特征峰以及和图7所示的X射线粉末衍射谱；
    ii)差示扫描量热分析在163.9℃和165.5℃有特征吸热峰；
    iii)与图12所示一致的FT-IR光谱。
  4. 一种权利要求3所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的B晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在50℃条件下，将6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪与甲醇溶剂25∶1，克/升混悬，用磁力搅拌子搅拌该混悬液，转速为60-600rpm，搅拌2天后将上述混悬液过滤，用10％甲醇洗涤后，于室温下干燥即得6-(4氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的B晶型。
  5. 一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的C晶型，其特征在于，由 一个或多个以下特点进行表征：
    i)以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约：8.24，9.60，10.07，11.58，12.27，12.74，13.69，14.25，15.17，16.73，17.45，17.92，18.72，19.16，20.35，21.53，22.12，23.37，23.96，25.05，26.62，28.78，29.23，33.84处具有特征峰以及和图13所示的X射线粉末衍射谱；
    ii)差示扫描量热分析在205.6℃有特征吸热峰；
    iii)与图18所示一致的FT-IR光谱。
  6. 一种权利要求5所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的C晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入溶剂15∶1，克/升中，混匀，溶解，在25℃或50℃条件下缓慢挥发至干，然后收集固体即得6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的C晶型；所述的溶剂选自甲乙酮25℃下、硝基甲烷25℃下、甲苯25℃下和丙酮50℃下、乙腈50℃下中的一种。
  7. 一种6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的D晶型，其特征在于，由一个或多个以下特点进行表征：
    i)以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约：6.32，11.35，12.68，15.85，18.93，19.07，20.02，21.35，22.89，23.63，25.79，25.00，26.59，27.30，27.60，28.84，32.10，33.58，38.79处具有特征峰以及和图19所示的X射线粉末衍射谱；
    ii)差示扫描量热分析在205.9℃有特征吸热峰；
    iii)与图24所示一致的FT-IR光谱。
  8. 一种权利要求5所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的D晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取6--(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入某混合溶剂中15∶2，克/升，混匀，溶解，在50℃条件下缓慢挥发至干，然后收集固体即得6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的D晶型；其中所述的混合溶剂组合选自体积比2∶1硝基甲烷和水，1∶1硝基甲烷和正己烷体积，积比1∶1硝基甲烷和庚烷体中的一种。
  9. 权利要求1、3、5、7任一项所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的多晶型在制备抗癫痫药物中的应用。
  10. 一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1、3、5、7任一项所述 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的多晶型及药学上可接受的赋形剂。
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