CN111556872B - 硼酸酯衍生物的合成及其用途 - Google Patents
硼酸酯衍生物的合成及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111556872B CN111556872B CN201880079247.3A CN201880079247A CN111556872B CN 111556872 B CN111556872 B CN 111556872B CN 201880079247 A CN201880079247 A CN 201880079247A CN 111556872 B CN111556872 B CN 111556872B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- butyl
- segphos
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 10
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 57
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 22
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 josiPhos-2-1 Chemical compound 0.000 claims description 301
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 15
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 claims description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- XJJVPYMFHXMROQ-UHFFFAOYSA-N [4-[5-bis(3,5-dimethylphenyl)phosphanyl-1,3-benzodioxol-4-yl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-bis(3,5-dimethylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC(C)=CC(P(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C=2C(=C3OCOC3=CC=2)C=2C(=CC=C3OCOC3=2)P(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1 XJJVPYMFHXMROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims description 6
- 229910006400 μ-Cl Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 5
- ZNORAFJUESSLTM-UHFFFAOYSA-N [4-[5-bis(3,5-ditert-butyl-4-methoxyphenyl)phosphanyl-1,3-benzodioxol-4-yl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-bis(3,5-ditert-butyl-4-methoxyphenyl)phosphane Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C(C)(C)C)C=C1P(C=1C(=C2OCOC2=CC=1)C=1C(=CC=C2OCOC2=1)P(C=1C=C(C(OC)=C(C=1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=1C=C(C(OC)=C(C=1)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C1=CC(C(C)(C)C)=C(OC)C(C(C)(C)C)=C1 ZNORAFJUESSLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KSYUVEBIHJNKIE-UHFFFAOYSA-N [8-(7-diphenylphosphanyl-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-7-yl]-diphenylphosphane Chemical compound CN1CCOC(C=2C=3C(=CC=C4N(C)CCOC4=3)P(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=C1C=CC=2P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KSYUVEBIHJNKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GYZZZILPVUYAFJ-UHFFFAOYSA-N phanephos Chemical compound C1CC(C(=C2)P(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2CCC2=CC=C1C=C2P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GYZZZILPVUYAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 229930007927 cymene Natural products 0.000 claims 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 39
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 35
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 32
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 21
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 21
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 13
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 13
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 11
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- NMLZYEWNUCRSRJ-UHFFFAOYSA-L [1-(2-diphenylphosphanylnaphthalen-1-yl)naphthalen-2-yl]-diphenylphosphane;ruthenium(2+);diacetate Chemical compound [Ru+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMLZYEWNUCRSRJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 4
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 4
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 description 3
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 3
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 3
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 3
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- OWHHXDIPKWEDQL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-1-phenylethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(O)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 OWHHXDIPKWEDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108010056874 AmpC beta-lactamases Proteins 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005356 chiral GC Methods 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical group 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M thiocyanate group Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DWVNLBRNGAANPI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxy-3-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1OC DWVNLBRNGAANPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004812 1-ethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003990 18-crown-6 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDJCDIVBAGXVEP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroacetic acid;2,2,2-trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl.OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl DDJCDIVBAGXVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-M 2,5-difluorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F LBQMIAVIGLLBGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UJRMHFPTLFNSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 2-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JWHHNSIZTDYRCL-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl 2-phenoxyacetate Chemical compound CCC(C)(C)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 JWHHNSIZTDYRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- UPULOMQHYQDNNT-UHFFFAOYSA-N 5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound O=C1OCC=N1 UPULOMQHYQDNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N Isoborneol Natural products C1C[C@@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229910014299 N-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MXGXXBYVDMVJAO-UHFFFAOYSA-N [1-[2-bis(3,5-dimethylphenyl)phosphanylnaphthalen-1-yl]naphthalen-2-yl]-bis(3,5-dimethylphenyl)phosphane Chemical group CC1=CC(C)=CC(P(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C=2C(=C3C=CC=CC3=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2P(C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)=C1 MXGXXBYVDMVJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPQYDKQISFMJI-UHFFFAOYSA-N [1-[2-bis(4-methylphenyl)phosphanylnaphthalen-1-yl]naphthalen-2-yl]-bis(4-methylphenyl)phosphane Chemical group C1=CC(C)=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC(C)=CC=1)C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 IOPQYDKQISFMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXELGNKCCDGMMN-UHFFFAOYSA-N [F].[Cl] Chemical compound [F].[Cl] HXELGNKCCDGMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-N angelic acid Chemical compound C\C=C(\C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007982 azolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- HAUXSVQKDKQHTF-UHFFFAOYSA-N carbon monoxide;chromium Chemical compound [Cr].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-].[O+]#[C-] HAUXSVQKDKQHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWOVZCWSJFYBRM-UHFFFAOYSA-N carbononitridic isocyanate Chemical compound O=C=NC#N BWOVZCWSJFYBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate group Chemical group [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIIHBLVVANIZHU-UHFFFAOYSA-N diphenyl-(3-pyridin-3-ylpyridin-2-yl)phosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CN=1)C=1C=NC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SIIHBLVVANIZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- WHOBZBLBTZHMGY-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(ethyl)phosphane Chemical compound CCP(C(C)(C)C)C(C)(C)C WHOBZBLBTZHMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- DHOUOTPZYIKUDF-UHFFFAOYSA-N imino(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical class C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=N)C1=CC=CC=C1 DHOUOTPZYIKUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940099459 n-acetylmethionine Drugs 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical compound [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N s-benzyl carbamothioate Chemical compound NC(=O)SCC1=CC=CC=C1 LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical group CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/46—Ruthenium, rhodium, osmium or iridium
- B01J23/462—Ruthenium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/002—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by oxidation/reduction reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P9/00—Preparation of organic compounds containing a metal or atom other than H, N, C, O, S or halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本文公开了在抗微生物化合物的合成中制备硼酸酯衍生物的方法及硼酸酯衍生物的用途。本文公开的内容包括通过还原式(A)酮酯化合物的酮基来制备式(B)化合物的方法,并且该还原可以使用钌基催化剂体系或使用醇脱氢酶生物还原体系来进行。
Description
任何优先权申请的引用
本申请要求2017年11月1日提交的美国临时申请号62/580,343的权益,所述临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。
背景技术
技术领域
本申请涉及某些化合物以及用于制备可用于化学和医学领域中的某些化合物的方法。更具体地,本申请涉及合成硼酸抗微生物化合物的中间体和方法。
相关领域技术
在过去半个世纪中,抗生素一直是治疗传染病的有效工具。从抗生素疗法的发展到20世纪80年代后期,发达国家几乎完全控制了细菌感染。然而,响应于抗生素使用的压力,多种抗药性机制已变得广泛并且威胁抗菌疗法的临床实用性。抗生素抗性菌株的增加在大型医院和护理中心尤为普遍。抗药性菌株增加的后果包括更高的发病率和死亡率、更长的患者住院时间以及增加的治疗费用。
各种细菌已经进化出β-内酰胺失活酶,即β-内酰胺酶,其抵消了各种β-内酰胺抗生素的功效。根据其氨基酸序列,β-内酰胺酶可分为4类,即Ambler类A、B、C和D。A、C和D类酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶,而较少见到的B类酶是Zn依赖性的。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解,从而使其失去活性。一些β-内酰胺酶可以在各种细菌菌株和物种之内和其之间转移。细菌耐药性的迅速传播和多重耐药菌株的进化严重限制了可用的β-内酰胺治疗选项。
诸如鲍曼不动杆菌等D类β-内酰胺酶表达的细菌菌株的增加已经成为新兴的耐多药威胁。鲍曼不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。D类β-内酰胺酶(诸如OXA家族)在破坏碳青霉烯类β-内酰胺抗生素(例如亚胺培南)方面特别有效,亚胺培南是Merck公司的活性碳青霉烯成分(Montefour,K.等人Crit.Care Nurse 2008,28,15;Perez,F.等人Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008,6,269;Bou,G.;Martinez-Beltran;J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,40,428.2006,50,2280;Bou,G.等人;J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,1556)。这对有效使用该类药物治疗和预防细菌感染构成了迫切的威胁。实际上,分类的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从1970年代的不到十种猛增到300多种。这些问题促进头孢菌素的五“代”发展。当最初投入临床实践时,广谱头孢菌素可以抵抗普遍的A类β-内酰胺酶TEM-1和SHV-1的水解。但是,通过在TEM-1和SHV-1中的单个氨基酸取代的进化而产生的抗性菌株导致出现了广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型。
最近已经开发出了水解碳青霉烯类的抗微生物剂的新型β-内酰胺酶,包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美洛培南和厄他培南以及其他β-内酰胺抗生素。这些碳青霉烯酶属于分子A、B和D类。KPC型的A类碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯菌中出现,但现在在其他肠杆菌科、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中也有报道。KPC碳青霉烯酶最早的描述见于1996年在北卡罗来纳州,但此后在美国广泛传播。它在纽约市地区尤其成问题,据报道,有几起报告称其在主要医院内扩散并导致患者发病。最近在法国、希腊、瑞典、英国也报道了这些酶,而且最近在德国报道了其爆发。用碳青霉烯类药物治疗耐药菌株可能会导致相关联不良后果。
β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯类的抗性的另一种机理涉及结合渗透性或外排机理与β-内酰胺酶的过量产生。一个示例是在高产ampCβ-内酰胺酶中结合的孔蛋白的损失导致对铜绿假单胞菌对亚胺培南的抗性。外排泵过表达与ampCβ-内酰胺酶的过量生产相结合也可能导致对碳青霉烯(诸如美罗培南)的抗性。
因此,需要改进的β-内酰胺酶抑制剂和制备这些改进的β-内酰胺酶抑制剂的有效方法。
发明内容
一些实施例涉及一种具有式(I)的结构的化合物:
或其盐,其中X为卤素基团,且m为2与6之间的整数。
一些实施例涉及一种具有式(II)的结构的化合物:
或其盐,其中:
X为卤素基团,
m为2与6之间的整数,
R1a和R1b各自独立地选自由以下各项组成的群组:任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基,或
R1a和R1b与居间原子一起任选地形成5-7元硼酸酯环,且
R2选自由以下各项组成的群组:任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
一些实施例涉及一种制备式(B)化合物的方法,其包括以下步骤:
还原式(A)酮酯化合物的酮基:
以形成式(B)化合物:
其中:
X为卤素基团,且
m为2与6之间的整数。
一些实施例涉及一种制备式(C)化合物的方法,其包括:
使硼酸酯化合物B(OR4a)(OR4b)(OR4c)与式(B-1)化合物反应
以形成所述式(C)化合物
其中:
X为卤素基团,
m为2与6之间的整数,
R2选自由以下各项组成的群组:任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基,且
R4a和R4b独立地选自由以下各项组成的群组:任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基,或
R4a和R4b与居间原子一起任选地形成5-8元硼酸酯环;且
R4c选自由以下各项组成的群组:任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
一些实施例涉及一种制备式(D)化合物的方法,其包括:
使镁与式(C)化合物反应:
以形成第一反应中间体,以及
水解所述第一反应中间体以形成所述式(D)化合物:
其中:
X为卤素基团,
m为2与6之间的整数,且
R2选自由以下各项组成的群组:任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基,且
R4a和R4b各自独立地选自由以下各项组成的群组:任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基,或
R4a和R4b与居间原子一起任选地形成5-8元硼酸酯环。
一些实施例涉及一种制备式(E)化合物的方法,其包括
还原式(A-1)酮酯化合物的酮基,
以形成式(B-1)化合物,
使硼酸酯化合物B(OR4a)(OR4b)(OR4c)与所述式(B)化合物反应以形成式(C)化合物,
使镁与所述式(C)化合物反应以形成第一反应中间体,
水解所述第一反应中间体以形成式(D)化合物,
使所述式(D)化合物与式(CL)络合剂反应
以形成所述式(E)化合物:
其中:
X为卤素基团,
m为2与6之间的整数,
n为0与6之间的整数,
Y1为O或N+R9R10,
Y2为O或NR11;
R2选自由以下各项组成的群组:任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基,且
R5和R6各自独立地选自由H、任选取代的苯基和任选取代的C1-4烷基组成的群组,或R5和R6与它们所连接的原子一起形成=O;
R7和R8各自独立地选自由H、任选取代的苯基和任选取代的C1-4烷基组成的群组,或R5和R7与它们所连接的原子一起形成芳基或杂芳基环;或R7和R8与它们所连接的原子一起形成=O;且
R9、R10和R11各自独立地选自由H、任选取代的苯基和任选取代的C1-4烷基组成的群组。
附图简要说明
图1示出在pH值为6.5的条件下和pH值为7.5的条件下使用醇脱氢酶体系来生物还原化合物1。
图2示出利用GDH/葡萄糖再生体系的生物还原反应过程。
图3示出利用IPA体系的生物还原反应进度。
图4示出丙酮对化合物1的还原的作用。
图5示出丙酮去除对化合物1的还原反应的作用。
具体实施方式
本文引用了许多参考文献。本文中引用的参考文献,包括本文中引用的美国专利,均被认为通过引用整体并入本说明书中。
本发明的实施例包括但不限于用于制备各种化合物和中间体的方法,以及所述化合物和中间体本身。在一些实施例中,在下文更充分描述的任何一种或多种方法或化合物中,可以具体排除一种或多种取代基、一种或多种化合物或化合物组。
当本文公开的化合物具有至少一个手性中心时,它们可以作为单独的对映体和非对映体或作为此类异构体(包括外消旋体)的混合物存在。单独异构体的分离或单独异构体的选择性合成通过应用本领域技术人员众所周知的各种方法来完成。除非另有说明,否则所有这些异构体及其混合物均包括在本文公开的化合物的范围内。此外,本文公开的化合物可以以一种或多种结晶或无定形形式存在。除非另有说明,否则所有这些形式均包括在本文公开的化合物的范围内,包括任何多晶型形式。另外,本文公开的一些化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物。除非另有说明,否则这些溶剂化物包括在本文公开的化合物的范围内。另外,在一些实施例中,本文公开的化合物可以形成低聚物和其他更高阶的聚合物。
本领域技术人员将认识到,本文描述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体,即使在动力学上也可以由其他化学结构合理地代表;本领域技术人员认识到,此类结构可能仅代表此(类)化合物样品的很小一部分。此类化合物被认为处于所描述结构的范围内,尽管本文中未示出此类共振形式或互变异构体。
所述化合物中可能存在同位素。以化合物结构表示的每种化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如,在化合物结构中,氢原子可以被明确公开或理解为存在于化合物中。在化合物中可能存在氢原子的任何位置,氢原子可以是氢的任何同位素,包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此,除非上下文另外明确指出,否则本文中提及的化合物涵盖所有潜在同位素形式。
定义
如本文所用,配体的缩写定义如下。
(S)-BINA=(S)-联苯茚满酮A
(R)-BINAP=(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基
(R)-H8-BINAP=(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘基
(R)-SegPhos=(R)-(+)-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-二-1,3-苯并二唑
(R)-DM-SegPhos=(R)-(+)-5,5′-双[二(3,5-二甲苯基)膦]-4,4'-二-1,3-苯并二唑
(S)-SegPhos=(S)-(-)-5,5'-双(二苯基膦基)-4,4'-二-1,3-苯并二唑
(R)-甲苯基-BINAP=(R)-(+)-2,2'-双(二-对甲苯基膦基)-1,1'-联萘基
(R)-二甲苯基-BINAP=(R)-(+)-2,2'-双(二(3,5-二甲苯基)膦基)-1,1'-联萘
(S)-甲苯基-BINAP=(S)-(-)-2,2'-对甲苯基-膦基)-1,1'-联萘基
(S)-BINAPHANE=(R,R)-1,2-双[(R)-4,5-二氢-3H-联萘(1,2-c:2′,1′-e)磷酸]苯(S)-PhanePhos=(S)-(+)-4,12-双(二苯基膦基)-[2.2]-对环环烷
JosiPhos-2-1=(R)-1-[(SP)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦
(R)-SolPhos SL-A001-1=(R)-7,7'-双(二苯基膦基)-3,3',4,4'-四氢-4,4'-二甲基-8,8'-二(2H-1,4-苯并嗪)
(S)-MeOBiPhep=(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯,
(S)-P-Phos=(S)-(-)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-联吡啶
(S)-(+)-DTBM-SEGPHOS=(S)-(+)-5,5'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-双-1,3-苯并二唑
“溶剂合物”是指通过溶剂与本文描述的化合物或其盐相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物,包括水合物。
术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物学效力和性质并且在生物学上或其他方面对于在药物中使用不合期望的盐。在许多情况下,由于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在,本文公开的化合物能够形成酸和/或碱式盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等;特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代胺,包括天然存在的取代胺、环胺、碱性离子交换树脂等,特别是异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。如Johnston等人于1987年9月11日公开的WO 87/05297(通过引用整体并入)中所描述那样,许多此类盐是本领域已知的。
如本文所用,其中“a”和“b”是整数的“Ca至Cb”或“Ca-b”是指指定基团中的碳原子数。也就是说,基团可以含有从“a”至“b”(包括端值)个碳原子。因此,例如,“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基,即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-以及(CH3)3C-。
如本文所用,术语“卤素”是指元素周期表第7栏的辐射稳定原子中的任何一个,例如氟、氯、溴或碘以及氟氯是优选的。
如本文所用,“烷基”是指完全饱和的直链或支链烃链(即,不含有双键或三键)。烷基可以具有1至20个碳原子(当本文中出现时,诸如“1至20”的数值范围是指给定范围内的每个整数;例如,“1至20个碳原子”是指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成,直至并包括20个碳原子,尽管本定义还涵盖了术语“烷基”的出现,其中未指定数字范围)。烷基也可以是具有1至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基也可以是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可以表示为“C1-4烷基”或类似名称。仅作为示例,“C1-4烷基”指示在烷基链中存在一至四个碳原子,即,烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文所用,“烷氧基”是指式-OR,其中R是如上定义的烷基,例如“C1-9烷氧基”,包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
如本文所用,“烷硫基”是指式-SR,其中R是如上定义的烷基,例如“C1-9烷硫基”等,包括但不限于甲基巯基、乙基巯基、正丙基巯基、1-甲基乙基巯基(异丙基巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。
如本文所用,“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基可具有2至20个碳原子,尽管本定义也涵盖术语“烯基”的出现,其中未指定数值范围。烯基也可以是具有2至9个碳原子的中等大小的烯基。烯基也可以是具有2至4个碳原子的低级烯基。烯基可以表示为“C2-4烯基”或类似名称。仅作为示例,“C2-4烯基”指示在烯基链中存在二至四个碳原子,即,烯基链选自由以下各项组成的群组:乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基丙烯-1-基、2-甲基丙烯-1-基、1-乙基乙烯-1-基、2-甲基丙烯-3-基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文所用,“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基可具有2至20个碳原子,尽管本定义也涵盖术语“炔基”的出现,其中未指定数值范围。炔基也可以是具有2至9个碳原子的中等大小的炔基。炔基也可以是具有2至4个碳原子的低级炔基。炔基可以表示为“C2-4炔基”或类似名称。仅作为示例,“C2-4炔基”指示在炔基链中存在二至四个碳原子,即,烯基链选自由以下各项组成的群组:乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
如本文所用,“杂烷基”是指在链主链中含有一个或多个杂原子的直链或支链烃链,即,除碳以外的元素,包括但不限于氮、氧和硫。杂烷基可具有1至20个碳原子,尽管本定义也涵盖术语“杂烷基”的出现,其中未指定数值范围。杂烷基也可以是具有1至9个碳原子的中等大小的杂烷基。杂烷基也可以是具有1至4个碳原子的低级杂烷基。杂烷基可以表示为“C1-4杂烷基”或类似名称。杂烷基可以含有一个或多个杂原子。仅作为示例,“C1-4杂烷基”表示在杂烷基链中存在一至四个碳原子,并且在链的主链中另外存在一个或多个杂原子。
如本文所用,“亚烷基”是指仅含有碳和氢的支链或直链完全饱和的二自由基化学基团,其经由两个连接点(即,烷二基)连接到分子的其余部分。亚烷基可具有1至20个碳原子,尽管本定义也涵盖术语亚烷基的出现,其中未指定数值范围。亚烷基也可以是具有1至9个碳原子的中等大小的亚烷基。亚烷基也可以是具有1至4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基可以表示为“C1-4亚烷基”或类似名称。仅作为示例,“C1-4亚烷基”表示在亚烷基链中存在一至四个碳原子,即,亚烷基链选自由以下各项组成的群组:亚甲基、亚乙基、乙烷-1,1-二基、丙烯、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、1-甲基-乙烯、丁烯、丁-1,1-二基、丁-2,2-二基、2-甲基丙-1,1-二基、1-甲基-丙烯、2-甲基-丙烯、1,1-二甲基-乙烯、1,2-二甲基-乙烯和1-乙基-乙烯。
如本文所用,“亚烯基”是指仅含有碳和氢并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链二自由基化学基团,其经由两个连接点连接到分子的其余部分。亚烯基可具有2至20个碳原子,尽管本定义也涵盖术语亚烯基的出现,其中未指定数值范围。亚烯基也可以是具有2至9个碳原子的中等大小的亚烯基。亚烯基也可以是具有2至4个碳原子的低级亚烯基。亚烯基可以表示为“C2-4亚烯基”或类似名称。仅作为示例,“C2-4亚烯基”表示在亚烯基链中有二至四个碳原子,即,亚烯基链选自亚乙烯基、亚乙基-1,1-二基、亚丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基亚乙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-1,3-二基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-亚乙烯基、1,2-二甲基-亚乙烯基、1-甲基-亚丙基、2-甲基-亚丙基、3-甲基丙烯、2-甲基丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基乙烯-1,1-二基。
术语“芳族”是指具有共轭π电子体系的环或环体系,并且包括碳环芳族基团(例如,苯基)和杂环芳族基团(例如,吡啶)。所述术语包括单环或稠环多环(即,共享相邻原子对的环)基团,条件是整个环体系是芳族的。
如本文所用,“芳基”是指仅在环主链中含有碳的芳族环或环体系(即,共享两个相邻碳原子的两个或更多个稠环)。当芳基是环体系时,体系中的每个环都是芳族的。芳基可具有6至18个碳原子,尽管本定义也涵盖术语“芳基”的出现,其中未指定数值范围。在一些实施例中,芳基具有6至10个碳原子。芳基可以表示为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或类似名称。芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、薁基和蒽基。
如本文所用,“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-,其中R是如上定义的芳基,例如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳硫基”等,包括但不限于苯氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是经由亚烷基连接作为取代基的芳基,例如“C7-14芳烷基”等,包括但不限于苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基和萘基烷基。在某些情况下,亚烷基为低级亚烷基(即,C1-4亚烷基)。
如本文所用,“杂芳基”是指在环主链中含有一个或多个杂原子,即除碳以外的元素的芳族环或环体系(即,共享两个相邻原子的两个或更多个稠环),包括但不限于氮、氧和硫。当杂芳基是环体系时,体系中的每个环都是芳族的。杂芳基可具有5至18个环成员(即,构成环主链的数个原子,包括碳原子和杂原子),尽管本定义也涵盖术语“杂芳基”的出现,其中未指定数值范围。在一些实施例中,杂芳基具有5至10个环成员或5至7个环成员。杂芳基可被指定为“5-7元杂芳基”、“5-10元杂芳基”或类似的名称。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃基、噻吩基、酞菁基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异/>唑基、异噻唑基、***基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡嗪基、吡唑基苯并咪唑基、苯并/>唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是作为取代基经由亚烷基连接的杂芳基。示例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯烷基、吡啶基烷基、异唑烷基和咪唑基烷基。在某些情况下,亚烷基为低级亚烷基(即,C1-4亚烷基)。
如本文所用,“碳环基”是指在环体系主链中仅含有碳原子的非芳族环或环体系。当碳环基为环体系时,两个或多个环可以稠合、桥接或螺接方式连接在一起。碳环基可以具有任何饱和度,只要环体系中的至少一个环不是芳族的即可。因此,碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基可具有3至20个碳原子,尽管本定义也涵盖术语“碳环基”的出现,其中未指定数值范围。碳环基也可以是具有3至10个碳原子的中等大小的碳环基。碳环基也可以是具有3至6个碳原子的碳环基。碳环基可以表示为“C3-6碳环基”或类似名称。碳环基环的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢茚、自行车[2.2.2]辛基、金刚烷基和螺[4.4]壬基。
“(碳环基)烷基”是经由亚烷基连接作为取代基的碳环基,例如“C4-10(碳环基)烷基”等,包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在某些情况下,亚烷基为低级亚烷基。
如本文所用,“环烷基”是指完全饱和的碳环基环或环体系。示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用,“环烯基”是指具有至少一个双键的碳环基环或环体系,其中所述环体系中没有环是芳族的。示例为环己烯基。
如本文所用,“杂环基”是指在环主链中含有至少一个杂原子的非芳族环或环体系。杂环基可以稠合、桥接或螺接方式连接在一起。杂环基可以具有任何饱和度,只要环体系中的至少一个环不是芳族的即可。杂原子可以存在于环体系的非芳族或芳族环中。杂环基可具有3至20个环成员(即,构成环主链的数个原子,包括碳原子和杂原子),尽管本定义也涵盖术语“杂环基”的出现,其中未指定数值范围。杂环基也可以是具有3至10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基也可以是具有3至6个环成员的杂环基。杂环基可以表示为“3-6元杂环基”或类似名称。在优选的六元单环杂环基中,杂原子选自O、N或S中的至多三个,且在优选的五元单环杂环基中,杂原子选自选自O、N、S或O中的一个或两个。杂环基环的示例包括但不限于环庚三烯基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑啉基、吗啉基、氧吡喃基、氧戊基、噻吩基、哌啶基、吡嗪基、吡咯并戊基、二氧哌咯烷基、4-哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二基、1,3-二/>烷基、1,4-二/>基、1,4-二/>基、1,3-氧杂蒽基、1,4-氧杂嘧啶基、1,4-氧杂芳基、2H-1,2-/>嗪基、三/>烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧戊基、1,3-二氧戊基、1,3-二硫基、1,3-二硫基、异/>唑啉基、异/>唑啉基、/>唑啉基、/>唑烷基、/>唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧杂硫杂环戊基、吲哚基、异吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢萘基苯基、四氢噻喃基、四氢-1,4-噻嗪基、噻吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑啉基和四氢喹啉。
“(杂环基)烷基”是作为取代基经由亚烷基连接的杂环基。示例包括但不限于咪唑啉基甲基和吲哚基乙基。
如本文所用,“氧代”是指=O。
如本文所用,“酰基”是指-C(=O)R,其中R是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基,如本文所定义。非限制性示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酸。
“O-羧”基是指其中-R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-OC(=O)R”基团,如本文所定义。
“C-羧”基是指其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-C(=O)OR”基团,如本文所定义。非限制性示例包括羧基(即-C(=O)OH)。
“氰”基是指“-CN”基团。
“氰酸根”基是指“-OCN”基团。
“异氰酸根”基是指“-NCO”基团。
“硫氰酸根”基是指“-SCN”基团。
“异硫氰酸根”基是指“-NCS”基团。
“亚磺酰基”是指其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-S(=O)R”基团,如本文所定义。
“磺酰”基是指其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-SO2R”基团,如本文所定义。
“S-磺酰胺”基是指其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-SO2NRARB”基团,如本文所定义。
“N-磺酰胺”基是指其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-N(RA)SO2RB”基团,如本文所定义。
“O-氨基甲酰”基是指其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-OC(=O)NRARB”基团,如本文所定义。
“N-氨基甲酰”基是指其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-N(RA)C(=O)ORB”基团,如本文所定义。
“O-硫代氨基甲酰”基是指其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-OC(=S)NRARB”基团,如本文所定义。
“N-硫代氨基甲酰”基是指其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-N(RA)C(=S)ORB”基团,如本文所定义。
“C-酰胺”基是指其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-C(=O)NRARB”基团,如本文所定义。
“N-酰胺”基是指其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-N(RA)C(=O)RB”基团,如本文所定义。
“氨”基是指其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基的“-NRARB”基团,如本文所定义。非限制性示例包括游离氨基(即,-NH2)。
“氨基烷”基是指经由亚烷基连接的氨基。
“烷氧基烷”基是指经由亚烷基连接的烷氧基,诸如“C2-8烷氧基烷”基等。
如本文所用,取代基衍生自未取代的母体基团,其中一个或多个氢原子已被另一原子或基团交换。除非另有说明,否则当一个基团被认为是“取代”时,这指所述基团被独立地选自以下各项的一或多个取代基取代:C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基(任选地被卤素基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(任选地被卤素基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂环基(任选地被卤素基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂环基-C1-C6-烷基(任选地被卤素基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、芳基(任选地被卤素基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、芳基(C1-C6)烷基(任选地被卤素基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂芳基(任选地被卤素基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(任选地被卤素基团、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素基团、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即醚)、芳氧基、巯基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-氨基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰基、异氰酸根、硫氰酸根、异硫氰酸根、亚磺酰基、磺酰基和氧代(=O)。在将基团描述为“任选取代”的情况下,所述基团可以被上述取代基取代。
应当理解,取决于上下文,某些基本命名约定可以包括单自由基或二自由基。例如,当取代基需要与分子的其余部分的两个连接点时,应理解所述取代基是二自由基。例如,被识别为需要两个连接点的烷基的取代基包括二自由基,例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。其他基团命名约定清楚地表明所述基团是二自由基,诸如“亚烷基”或“亚烯基”。
当说两个R基团“与它们所连接的原子一起”形成环(例如碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环)时,是指所述原子和两个R基团是所叙述环。当单独使用时,所述环不受每个R基团的定义限制。例如,当存在以下子结构时:
且当R1和R2定义为选自氢和烷基或R1和R2与它们所连接的氮一起形成杂芳基时,是指R1和R2可以选自氢或烷基、或替代地,子结构具有以下结构:
其中环A是含有所描绘氮的杂芳基环。
类似地,当说两个“相邻”R基团“与它们所连接的原子一起”形成环时,是指原子的集体单元、中间键和两个R基团是所叙述环。例如,当存在以下子结构时:
且当R1和R2定义为选自氢和烷基或R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂芳基或碳环基时,是指R1和R2可以选自氢或烷基、或替代地,子结构具有以下结构:
其中A是含有所描绘双键的芳基环或碳环基。
无论将取代基描述为二自由基(即,与分子的其余部分具有两个连接点),应当理解,除非另有说明,否则所述取代基可以以任何定向构型连接。因此,例如,描绘为-AE-或的取代基包括取代基定向成使得A连接在分子的最左侧连接点以及A连接在分子的最右侧连接点的情况。
如本文所用,“离去基团”或“LG”是指在化学反应中能够被另一个原子或部分取代的任何原子或部分。更具体地,在一些实施例中,“离去基团”是指在亲核取代反应中被置换的原子或部分。在一些实施例中,“离去基团”是作为强酸的共轭碱基的任何原子或部分。合适的离去基团的示例包括但不限于甲苯磺酸盐和卤素基团。非限制性特征和离去基团的示例可见于例如Organic Chemistry(《有机化学》),第2版,Francis Carey(1992),第328至331页;Introduction to Organic Chemistry(《有机化学导论》),第2版,AndrewStreitwieser和Clayton Heathcock(1981),第169至171页;以及Organic Chemistry(《有机化学》),第5版,John McMurry(2000),第398和408页;出于公开离去基团的特性和示例的有限目的而将所有这些文献通过引用并入本文。
除非另外定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与由实施例所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然与本文描述的那些方法和材料类似或等同的任何方法和材料也可以用于实施例的实践或测试,但是现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文,以公开并描述与引用出版物相关的方法和/或材料。
保护基
在某些情况下,可能需要在多功能化合物中的一个反应位点处选择性地进行化学反应。对于实现这种选择性有用的一种此方法是用保护基临时封闭多官能化合物中的一个或多个反应位点。此方法通常称为“保护”官能团。许多保护基是本领域已知的。参见例如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基》),第三版(John Wiley&Sons,Inc.1999),其通过引用整体并入本文;Wutz等人,Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的格林保护基》),第四版(JohnWiley&Sons,Inc.2007),其通过引用整体并入本文。当多官能化合物中的多于一个反应位点需要保护时,或当制备的化合物具有多于一个受保护官能团时,使用正交保护基很重要。如果保护基易于选择性去除,那么它们是正交的。
在一些实施例中,可能有必要保护一个或多个官能团,以防止它们干扰期望反应。例如,可能需要保护一个或多个官能团,例如胺、羧酸和/或羟基。
用于保护胺的合适保护基包括:氨基甲酸酯,诸如烷基氨基甲酸酯,包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、壬基、癸基及其构型异构体;9-氟戊甲基;9-(2-磺基)芴基甲基;9-(2,7-二溴)芴基甲基;17-四苯并[a,c,g,i]氟甲基;2-氯-3-茚基甲基;苯并[f]茚满-3-基甲基;2,7-二叔丁基[9-(10,10-二氧-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基;1,1-二氧苯并[b]噻吩-2-基甲基;取代氨基甲酸乙酯,诸如2,2,2-三氯乙基;2-三甲基甲硅烷基乙基;2-苯乙基;1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基;2-氯乙基;1,1-二甲基-2-卤代乙基;1,1-二甲基、2,2-二溴乙基;1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基;1-甲基-1-(4-联苯基)乙基;1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基;2-(2′-和4′-吡啶基)乙基;N-(2-新戊酰氨基)-1,1-二甲基乙基;2-[((2-硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙基;2-(N,N,-二环己基甲酰氨基)乙酯;叔丁基;1-金刚烷基;2-金刚烷基;乙烯基;烯丙基;1-异丙基烯丙基;肉桂基;4-硝基肉桂基;3-(3′-吡啶醇)丙-2-烯基;8-喹啉基;N-羟基哌啶基;烷基二硫;苄基;对甲氧基苄基;对硝基苯甲酰;对溴苄基;对氯苄基;2,4-二氯苄基;4-甲基亚磺酰基苄基;9-蒽甲基;二苯甲基;2-甲硫基乙基;2-甲基磺酰基乙基;2-(对甲苯磺酰基)乙基;[2-(1,3-二硫烷基)]甲基;4-甲硫基苯基;2,4-二甲基硫代苯基;2-膦酰基乙基;1-甲基-1-(三苯基膦基)乙基;1,1-二甲基-2-氰基乙基;2-丹磺酰基乙基;2-(4-硝基苯基)乙基;4-苯基乙酰氧基苄基;4-叠氮基苄基;4-叠氮基甲氧基苄基;间-氯-对-酰氧基苄基;对-(二羟基硼基)苄基;5-苯并唑基甲基;2-(三氟甲基)-6-苯甲酰基甲基;间硝基苯;3,5-二甲氧基苄基;1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基;α-甲基硝基哌啶基;邻硝基苄基;3,4-二甲氧基-6-硝基苄基;苯基(邻硝基苯基)甲基;2-(2-硝基苯基)乙基;6-硝基藜芦;4-甲氧基苯甲酰基;3’,5’-二甲氧基安息香;吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物;N’-对甲苯磺酰基氨基羰基;N’-苯基氨基硫羰基;叔戊基;S-苄基硫代氨基甲酸酯;丁炔基;对氰基苄基;环丁基;环己基;环戊基;环丙基甲基;对二氧苄基;二异丙基甲基;2,2-二甲氧基羰基乙烯基;邻-(N’,N’-二甲基甲酰胺基)苄基;1,1-二甲基-3-(N’,N'-二甲基甲酰胺基)丙基;1,1-二甲基丙炔基;二(2-吡啶基)甲基;2-呋喃基甲基;2-碘乙基;异冰片;异丁基;异烟碱;对-(对′-甲氧基苯基偶氮)苄基;1-甲基环丁基;1-甲基环己基;1-甲基-1-环丙基甲基;1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基;1-甲基-1-苯乙基;1-甲基-1-(4′-吡啶基)乙基;苯基;对-(苯基偶氮)苄基;2,4,6-三叔丁基苯基;4-(三甲基铵)苄基;2,4,6-三甲基苄基;以及其他类似的氨基甲酸酯;酰胺,包括但不限于甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、丙酰基、3-苯基丙酰基、4-戊烯酰基、吡啶啉基、3-吡啶基甲酰胺、苯甲酰基苯基丙氨酰基、苯甲酰基、对-苯基苯甲酰基、被诱导裂解的酰胺通过硝基还原,诸如邻硝基苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、3-甲基-3-硝基丁酰基、邻硝基肉桂酰基、邻-硝基苯甲酰基和3-(4-叔丁基-2,6-二硝基苯基)-2,2-二甲基丙酰基;通过释放醇而诱导裂解的酰胺,诸如邻-(苯甲酰氧基甲氧基)苯甲酰基、(2-乙酰氧基甲基)苯甲酰基、2-[(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基]苯甲酰基、3-(3',6'-二氧代-2',4',5'-三甲基环己-1',4'-二烯-3,3-二甲基丙酰基和邻-羟基-反式肉桂酰基;其裂解通过其他化学反应诱导的酰胺,诸如2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、乙酰乙酰基、3-(对羟基苯基)丙酰基、(N'-二硫苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-乙酰甲硫氨酸和4,5-二苯基-3-/>唑啉-2-酮;环状酰亚胺衍生物,诸如N-邻苯二甲酰基、N-四氯邻苯二甲酰基、N-4-硝基邻苯二甲酰基、N-二硫代琥珀酰、N-2,3-二苯基马来酰基、N-2,5-二甲基吡咯基、N-2,5-双(三异丙基硅氧基)吡咯基N-1,1,4,4、-四甲基二烯丙基氮杂环戊烷加合物、N-1,1,3,3、-四甲基-1,3-二硅异吲哚基、5-取代1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己基-2-酮、5-取代1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代3,5-二硝基-4-吡啶基和1,3,5-二/>嗪基;N-烷基和N-芳基衍生物,诸如N-甲基、N叔丁基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-氰甲基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、N-2,4-二甲氧基苄基、N-2-氮杂降冰片烯基、N-2,4-二硝基苯基、季铵盐、N-苄基、N-4-甲氧基苄基、N-2,4-二甲氧基苄基、N-2-羟基苄基、N-二苯甲基、N-双(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并辛基、N-三苯甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯甲基、N-9-苯基芴基、N-二茂铁基甲基和N-2-吡啶甲基胺N'-氧化物;亚胺衍生物,诸如N-1,1-二甲基硫代亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[((2-吡啶基)甲氧基]亚甲基、N-(N’,N'-二甲基氨基亚甲基)、N-(N’,N'-二苄氨基亚甲基)、N-(N'-叔丁基氨基亚甲基)、N,N'-异亚丙基、N-对硝基亚苄基、N-水杨基、N-5-氯水杨基、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基、N-环己叉基和N-丁叉基;烯胺衍生物,诸如N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基、N-2-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己叉基)乙基、N-4,4,4-三氟-3-氧代-1-丁烯基和N-1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基;以及N-杂原子衍生物,诸如N-金属、N-硼烷、N-二苯基硼酸、N-二乙基硼酸、N-二氟硼酸、N,N'-3,5-双(三氟甲基)苯基硼酸、N-[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、N-铜螯合物、N-锌螯合物和18-冠6衍生物、N-N衍生物,诸如N-硝基、N-亚硝基、N-氧化物和三氮烯衍生物、N-P衍生物,诸如N-二苯基膦基、N-二甲基硫代膦基、N-二苯基硫代膦基、N-二烷基磷酰基、N-二苄基磷酰基、N-二苯基磷酰基和亚氨基三苯基膦烷衍生物、N-Si衍生物、N-亚硫基衍生物,诸如N-苯磺酰基、-2,4-二硝基苯硫基、N-五氯苯硫基、N-2-硝基-4-甲氧基苯硫基、N-三苯基甲基亚硫基、N-1-(2,2,2-三氟-1,1-二苯基)乙基亚硫基和N-3-硝基-2-吡啶亚磺酰基和/或N-磺酰基衍生物,诸如N-对甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-2,4,6-三甲氧基苯磺酰基、N-2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-五甲基苯磺酰基、N-2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-4-甲氧基苯磺酰基N-2,4,6-三甲基苯磺酰基、N-2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基、N-3-甲氧基-4-叔丁基苯磺酰基、N-2,2,5,7,8-五甲基苯并吡喃-6-磺酰基、N-2-硝基苯磺酰基、N-4-硝基苯磺酰基、N-2,4-二硝基苯磺酰基、N-苯并噻唑-2-磺酰基、N-甲烷磺酰基、N-2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基、N-9-蒽磺酰基、N-4-(4',8'-二甲氧基萘甲基)苯磺酰基、N-苄基磺酰基、N-三氟甲基磺酰基、N-苯磺酰基磺酰基和N叔丁基磺酰基。
合适的羧酸保护基包括:酯,诸如可酶裂解的酯,包括庚基、2-N-(吗啉代)乙基、胆碱、(甲氧基乙氧基)乙基、甲氧基乙基;烷基酯,诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、壬基、癸基及其构型异构体;取代甲基酯,诸如9-氟烯基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯乙酰氧基甲基、三异丙基甲硅烷基甲基、氰基甲基、丙酮醇、苯甲酰基、对-溴代苯甲酰基、对-溴苯甲酰基甲氧基苯甲酰基、去甲酰基、碳酰氨基甲基、对偶氮苯碳酰氨基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基;2-取代乙基酯,诸如2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲基硫代乙基、1,3-二噻吩基-2-甲基、2-(对硝基苯基亚磺酰基))乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2'-吡啶基)乙基、2-(对甲氧基苯基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、3-甲基-3-戊基、二环丙基甲基、2,4-二甲基-3-戊基、环戊基、环己基、烯丙基、甲基烯丙基、2-甲基丁烯-e-烯-2-甲基、3-甲基丁-2-(异戊烯基)、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、丙-2-炔基、苯基;2,6-二烷基苯基酯,诸如2,6-二甲基苯基、2,6-二异丙基苯基、2,6-二叔丁基-4-甲基苯基、2,6-二叔丁基-4-甲氧基苯基、对-(甲硫基)苯基、五氟苯基、苄基;取代苄基酯,诸如三苯甲基、二苯甲基、双(邻-氨基苯甲基)甲基、9-蒽甲基、2-(9,10-二氧代)蒽甲基、5-二苯并亚戊基、1-吡啶基甲基、2-(三氟甲基)-6-苯甲酰基甲基、2,4,6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚磺酰基)苄基、4-磺基苄基、4-叠氮基甲氧基苄基、4-{N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己叉基)-3-甲基丁基]氨基}苄基、哌啶基、4-吡啶甲基、聚合物负载的对苄基;甲硅烷基酯,诸如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基;活化的酯,诸如硫醇酯;唑;2-烷基-1,3-/>唑啉;4-烷基-5-氧代-1,3-/>唑烷;2,2-二三氟甲基-4-烷基-5-氧代-1,3-/>唑烷;5-烷基-4-氧代-1,3-二氧戊环;二/>烷;原酸酯;五氨基钴(III)配合物;以及锡烷基酯,诸如三乙基锡烷基和三正丁基锡烷基;酰胺,诸如N,N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5,6-二氢菲啶基、邻硝基苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉基、2-(2-氨基苯基)乙醛二甲基乙缩醛酰胺和聚合物负载的对苯磺酰胺;酰肼,诸如N-苯基、N,N'二异丙基;以及四烷基铵盐,诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、壬基、癸基及其构型异构体。
合适的羟基保护基包括:甲硅烷基醚,诸如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基丁基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三对对甲苯基、二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、双(叔丁基)-1-苯乙烯基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基:三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基;(2-羟基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基;(2-羟基苯乙烯基)二异丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1,1,3,3-四异丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基、氟甲硅烷基;C1-10烷基醚,诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、壬基、癸基及其构型异构体;取代甲醚,诸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、[(3,4-二甲氧基苄基)氧基]甲基、对硝基苄氧基甲基、邻硝基苄氧基甲基、[(R)-1-(2-硝基苯基]乙氧基]甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲氧基甲基、O-双(2-乙酰氧基乙氧基)甲基、四氢吡喃基、氟四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢硫吡喃基、4-甲氧基四氢硫吡喃基S,S-二氧化物1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1,4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基和2,3,2a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲基苯并呋喃-2-基;取代***,诸如1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-羟基乙氧基、2-溴乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二苯甲酰基-2,2,2-三氯乙基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基异丙基、1-(2-氰基乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苄硫基)乙基、2-(苯基硒烯基)乙基、叔丁基、烯丙基、戊烯基、肉桂基、2-苯甲酰基、炔丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、2,4-二硝基苯基、2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基;苄基;取代苄基醚,诸如对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、戊二烯基硝基苄基、戊二烯基硝基哌啶基、卤代苄基、2,6-二氯苄基、2,4-二氯苄基、对氰基苄基、对苯苄基、2,6-二氟苄基、氟苄基、4-氟烷氧基苄基、三甲基硅烷基二甲苯基、2-苯基-2-丙基(枯基)、对酰基氨基苄基、对叠氮基苄基、4-叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、p-(甲基亚磺酰基)苄基、对-苯乙烯基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基苄基、2-萘基甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧基、2-喹啉基甲基、6-甲氧基-2-(4-甲基苯基)-4-喹啉甲基、1-吡啶基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基二苯基甲基、4-苯基二苯基甲基、p,p'-二硝基苯甲基、5-二苯并辛基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲酰氧基)苯基二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚胺基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙酰氧基苯氧基苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、4,4'-二甲氧基-3”-[N-咪唑基甲基)]三苯甲基、4,4'-二甲氧基-3”-[N-咪唑基乙基)氨基甲酰基]三苯甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1'-苯甲基甲基、4-(17-四苯并[a,c,g,i]芴基甲基)-4,4”-二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)黄蒽基、9-苯硫基蒽基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂-2-基、4,5-双(乙氧羰基)-[1,3]-二氧杂-2-基、苯并噻唑基S,S-二氧化物;C1-10烷基酯,诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、仲丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、壬酰基、癸酰基及其构型异构体、酯诸如苯甲酰基甲酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯乙酸酯、聚合物负载的对苯乙酸酯、二苯乙酸酯、双氟链型丙酰基、烟酸酯、3-苯基丙酸酯、4-戊烯酸酯、4-氧戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、5-[3-双(4-甲氧基苯基)羟甲基苯氧基]乙酰丙酸酯、新戊酸酯、1-金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、吡啶甲酸酯、烟酸酯、4-溴苯甲酸酯、2,5-二氟苯甲酸酯、对硝基苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧乙酸酯、氯二苯乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、2-甲基-2-丁烯酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、(Z)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、聚合物负载的对苯甲酸酯、α-萘甲酸根、硝酸根、N,N,N,N'-四甲基二氨基磷酸烷基酯、2-氯苯甲酸酯、3’,5'-二甲氧基安息香、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸根、二甲基膦硫基、2,4-二硝基苯磺酸和光不稳定的酯;碳酸盐,包括甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基膦)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3,3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基和甲硅烷基酯;通过β消除裂解的碳酸酯,诸如2-丹磺酰基乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、2-(2,4-二硝基苯基)乙基、2-氰基-1-苯基乙基、硫代苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-戊基酯和二硫代碳酸甲酯、通过辅助裂解裂解的碳酸盐,诸如2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基甲基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2-(氯乙酰氧基甲基)苯甲酸酯、2-[(2-氯乙酰氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4-甲氧基苄氧基)乙基]苯甲酸酯;以及磺酸盐,诸如硫酸盐、烯丙基硫酸盐、C1-10烷基磺酸盐,诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、壬基、癸基及其构型异构体、苄基磺酸盐、甲苯磺酸酯和2-[((4-硝基苯基)乙基]磺酸酯。
保护和脱保护反应
用于保护胺、羧酸和醇的试剂、溶剂和反应条件是本领域众所周知的。同样,用于脱保护胺、羧酸和醇的试剂、溶剂和反应条件是本领域中众所周知的。参见例如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基》),第三版(JohnWiley&Sons,Inc.1999),其通过引用整体并入本文;Wutz等人,Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis(《有机合成中的格林保护基》),第四版(John Wiley&Sons,Inc.2007),其通过引用整体并入本文。尽管已经在上述方案中提到了特定试剂、溶剂和反应条件,但是很容易想到可以使用等价的试剂、溶剂和反应条件来保护和脱保护胺、羧酸和醇。
中间化合物
本文公开的一些实施例包括本文描述的合成方法中的中间体,包括具有本文描述的式(I)或(II)的结构的化合物。
在一些实施例中,X为Cl。在一些实施例中,m为2。
在式(II)化合物的一些实施例中,X是卤素基团,且R1a和R1b各自独立地选自由以下各项组成的群组:任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基,或R1a和R1b任选地形成具有中间原子的5-7元硼酯环,且R2选自由以下各项组成的群组:取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
在一些实施例中,X为Cl。
在一些实施例中,R1a和R1b各自为丁基。在一些实施例中,R1a和R1b都为正丁基。
制备方法
一些实施例涉及一种通过还原式(A)酮-酯化合物的酮基来制备式(B)化合物的方法。在一些实施例中,还原使用钌基催化剂体系来进行。在一些实施例中,还原使用醇脱氢酶生物还原体系来进行。
在一些实施例中,对于式(A)至(C)、(A-1)和(B-1)化合物,X为Cl。在一些实施例中,m为2。
在一些实施例中,用钌基催化剂来还原式(A)化合物中的酮基。
在一些实施例中,钌基催化剂具有式(III)的结构:
R3Ru(X1)2 (III),
其中:
X1为卤素基团、苯基、甲基异丙基苯基或乙酰(OAc)基;且
R3为选自由以下各项组成的群组的配体:(S)-BINA、(R)-BINAP,(R)-H8-BINAP、(R)-SegPhos、(R)-DM-SegPhos、(S)-SegPhos、(R)-甲苯基-BINAP、(R)-二甲苯基-BINAP、(S)-甲苯基-BINAP、(S)-BINAPHANE,(S)-PhanePhos、JosiPhos-2-1、(R)-SolPhos SL-A001-1、(S)-MeOBiPhep、(S)-P-Phos和(S)-(+)-DTBM-SEGPHOS。
在一些实施例中,X1为Cl或-OAc基。
在一些实施例中,R3为(R)-SegPhos。
在一些实施例中,钌基催化剂为Ru(OAc)2((R)-SegPhos)。
在一些实施例中,钌基催化剂为[NH2Me2][{RuCl((S)-SegPhos)}2(μ-Cl)3]或[NH2Me2][{RuCl((R)-DM-SegPhos)}2(μ-Cl)3]。
在一些实施例中,使用Ru(OAc)2((R)-SegPhos)和甲醇来还原所述式(A)化合物中的酮基。
在一些实施例中,本文描述的方法包括用醇脱氢酶体系还原所述式(A)化合物中的酮基。
在一些实施例中,本文描述的方法包括还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(NADPH)和醇。
在一些实施例中,醇为异丙醇。
在一些实施例中,还原在pH值为小于约8的条件下进行。在一些实施例中,还原在pH值为小于约7.5的条件下进行。在一些实施例中,还原在pH值为小于约7的条件下进行。在一些实施例中,还原在pH值为约5至8、约5.5至7.5、约6至6.5的范围内的条件下进行。在一些实施例中,还原在pH值为约6的条件下进行。
在一些实施例中,本文描述的方法包括将反应试剂分成两部分或更多部分并添加。在一些实施例中,本文描述的方法包括将式(A)化合物分成两部分或更多部分并添加。
在一些实施例中,本文描述的方法包括在加入新部分的反应试剂之前施加真空。在一些实施例中,本文描述的方法包括在加入新部分的式(A)化合物之前施加真空。
在一些实施例中,所得化合物(B)的对映体过量大于80%。在一些实施例中,所得化合物(B)的对映体过量大于90%。在一些实施例中,所得化合物(B)的对映体过量大于92%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
在一些实施例中,R2、R4a和R4b各自独立地为丁基。在一些实施例中,R2为叔丁基,且R4a和R4b为正丁基。在一些实施例中,R2、R4a和R4b各自独立地为任选取代的C1-6烷基。
一些实施例涉及一种通过向式(C)化合物加入硼酸酯来制备式(B-1)化合物的方法。
一些实施例涉及使用格氏试剂来由式(C)化合物制备式(D)化合物的化合物。在一些实施例中,格氏试剂为镁。
在一些实施例中,R2、R4a和R4b独立地为丁基。在一些实施例中,R2为叔丁基,且R4a和R4b为正丁基。
在一些实施例中,式(D)化合物
为
在一些实施例中,本文描述的方法进一步包括将ZnCl2与镁混合以与式(C)化合物反应。
在一些实施例中,本文描述的方法进一步包括加入酸以水解第一反应中间体。
在一些实施例中,本文描述的方法进一步包括在所述第一反应中间体水解之后将二氯甲烷加入反应混合物中。
一些实施例涉及一种通过使式(D)化合物与式(CL)络合剂反应来制备式(E)化合物的方法。
在一些实施例中,对于式(D)和(E)化合物,R2为丁基。在一些实施例中,R2为叔丁基。
在一些实施例中,对于式(D)和(E)化合物,m为2。在一些实施例中,对于式(CL)和(E)化合物,n为2。
在一些实施例中,式(E)化合物为在一些实施例中,式(CL)化合物的络合剂为NH2(CH2)2OH。
在一些实施例中,式(E)化合物具有式(E-1)的结构:
在一些实施例中,本文描述的方法进一步包括使式(E)化合物与蒎烷二醇反应以形成式(F)化合物
用PG基保护式(F)化合物的羟基以形成式(G)化合物,
使式(G)化合物与正丁基锂和二氯甲烷反应以形成式(H)化合物,以及
使式(H)化合物与LiN(SiR12)2反应以形成式(J)化合物
使式(J)化合物与R13-COCl反应以形成式(K)化合物
去除式(K)化合物上的PG基以形成式(L)化合物:
其中:
PG为羟基保护基,
R12为任选取代的苯基或任选取代的C1-8烷基,且
R13选自任选取代的C1-8烷基、任选取代的C0-4烷基-C6-10芳基、任选取代的C0-4烷基-5-10元杂芳基、任选取代的C0-4烷基-C3-10碳环基和C0-4烷基-4-10元杂环基。
在一些实施例中,式(G)化合物在低于-90℃的温度下与正丁基锂和二氯甲烷反应以形成式(H)化合物。
在一些实施例中,PG基为叔丁基二甲基甲硅烷基。
在一些实施例中,R2为叔丁基。
在一些实施例中,R13为/>
在一些实施例中,式(L)化合物为
本文描述的方法可以通过下述方法合成,或通过对这些方法的修改来合成。修改方法的方法尤其包括本领域技术人员已知的温度、溶剂、试剂等。通常,在制备本文公开的化合物的任何方法中,可能有必要和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应基。这可以通过常规保护基来实现,例如Protective Groups in Organic Chemistry(《有机化学中的保护基》)(编写J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973);和P.G.M.Green、T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基》)(第3版)Wiley,纽约(1999)中描述的常规保护基,所述文献都特此通过引用整体并入本文。可以使用本领域已知的方法来在方便的后续阶段去除保护基。可用于合成适用化合物的合成化学转化是本领域已知的,包括例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(《综合有机转化》),VCH Publishers,1989或L.Paquette编辑,Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis(《有机合成试剂大全》),John Wiley and Sons,1995中描述的那些,所述文献都特此通过引用整体并入本文。本文示出并描述的途径仅是说明性的,并且无意于也不应被解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够认识到所公开合成的修改,并且基于本文的公开内容来设计替代性途径,所有此类修改和替代性途径均处于权利要求的范围内。除非另有说明,否则以下方案中的取代基变量具有与本申请中其他地方相同的定义。
用于制备下式中间体化合物的示例性但非限制性的一般合成方案
示例
示例1-化合物1的稳定性
研究了化合物1的稳定性,且已发现化合物1的酮酯在水性环境中非常不稳定。在28℃下在磷酸盐缓冲液(pH=7.5)中孵育24小时后,剩余少于化合物1原始量的10%。同时观察到降解产物显著增加。
还用生物还原酶体系测试了化合物1的稳定性。通过在pH值为6.5和7.5的磷酸盐缓冲液和辅因子/辅因子再生体系(NADH、NADPH、葡萄糖/GDH溶液)中于28℃下孵育40mM化合物1来进行此测试。测试结果表明化合物1在较低pH下更稳定。但是,在pH值为6.5的条件下分解发生仍然相对较快。
示例2-在不同pH下生物还原化合物1
使用醇脱氢酶生物来还原体系测试化合物1的还原。使用浓度为40mM(约1%w.t.)的化合物1来以250μL规模进行此实验。在pH值为7.5和pH值为6.5的条件下测试生物还原反应。
当在pH 6.5下进行反应时,在2小时内达到约85%的转化率。在pH值为7.5的条件下,酶的性能不如在pH值为6.5的条件下好,即,转化水平显著降低。图1示出pH 6.5与pH7.5的反应比较,且基于化合物2(产物)的剩余量而计算转化率。
冷冻干燥来自pH值为7.5的条件下的实验的样品。转化为对应三氟乙酸盐后,通过手性GC分析化合物2(产物)。基于此分析,确定化合物的对映体过量为至少99%。
示例3-用不同辅因子再生体系生物还原化合物1
测试了两种不同辅因子再生体系,即原始的GDH/葡萄糖体系以及2-丙醇(IPA)。在pH值为6.5的条件下以2mL规模下进行实验。实验数据表明,基于GDH/葡萄糖的体系难以生产多于50至60mM的化合物2。GDH/葡萄糖体系的反应进度如图2所示。反应很快,但在约4小时后稳定下来。这可能与pH效应有关,即,辅因子再生导致形成葡糖酸,其会将pH降低至酶失活的水平。数据还反映了底物的有限稳定性,即,化合物1的平均减少量高于所形成化合物2的量。
IPA体系的性能更好,即可以获得更高浓度的化合物2。IPA体系的反应进度如图3所示。在此情况下,反应在4小时后或多或少停止。化合物1的不完全转化可能归因于在辅因子再生过程中产生了丙酮。
示例4丙酮对生物还原反应的作用
测试了丙酮对还原的作用,且结果如图4所示。以200mM的化合物1为起始原料进行实验,一个实验加入附加丙酮,而另一实验则没有。当向反应混合物加入附加丙酮时,与不存在附加丙酮的情况下的120mM相比,仅获得80mM的化合物2。辅因子再生过程中产生的丙酮阻碍了化合物1的生物还原。
使用200mM的化合物1并行进行两个实验。在未施加任何真空的情况下执行第一个实验,而在第二个实验中施加真空(在反应的前4个小时期间,每20分钟,2分钟100mbar)。对反应进行取样,并通过HPLC分析确定形成的化合物2的浓度和化合物1的剩余量。基于此数据的转化曲线如图5所示。如图5所示,去除丙酮提高了此生物还原反应的转化率。
示例5-生物还原化合物1制备规模
使用酒精脱氢酶体系来在pH-stat设备中进行化合物1的还原。起始试剂包括1mMNADH、1mM NADPH、20%v/v IPA,20%v/v CFE、缓冲液和0.1mM KPi pH 6.5,且最终试剂的最终体积为40ml。在28℃的反应温度下将原料以搅拌器速度搅拌。在加入化合物1以开始反应之前,使用HCl来将pH设定为6.0。
在反应期间,通过用1M NaOH滴定使pH保持恒定。
通过加入200μL化合物1来开始反应。每20分钟加入新部分的200μL化合物1,总剂量为200分钟,且总剂量为2.1g。在加入每个新部分的化合物1之前,施加真空(约160mbar)1分钟以去除反应混合物中的丙酮。在加入总量的化合物1后,以20分钟的间隔施加真空3次。随后,再每小时施加真空一次,持续4小时。
在过夜孵育后,通过用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取来分离还原产物。首先,将反应混合物与约100ml MTBE混合;然后将约4g Dicalite加入混合物中。使用涂覆有Dicalite的玻璃过滤器进行过滤。相分离滤液,分析两相(水和有机相)以及滤饼。用乙腈按1:5稀释后,分析水和有机相。将滤饼与乙腈混合,离心并分析上清液,且结果示于表1中。进行测试A而不采集任何样品,而进行测试B而每20分钟采集一次样品。分离的醇的对映体过量大于99%。
表1生物还原化合物1以形成两次测试所获得的化合物2
测试A | 测试B | |
收率(产物/起始底物) | 88.87 | 82.20 |
剩余底物[%] | 2.55 | 2.17 |
滤饼中的产物损失 | 0.78 | 0.85 |
质量平衡 | 92.2 | 86.23 |
*基于0.1mg/ml的检测限
示例6-不对称氢化溶剂筛选
不对称氢化是在环境温度下在25bar H2下在包括甲醇、乙醇、IPA、乙酸乙酯、DCM、C6H5Cl、DMF和THF的一系列溶剂中进行的。在甲醇中实现了最佳性能,在此情况下可以实现向期望化合物2的高转化率。发现所得产物的对映体过量为88%。在乙醇中,反应更缓慢并且未实现完全转化。另外,化合物2的对映体过量略低(82%)。在其他溶剂中(实际上)无法实现化合物1的转化。
示例7-不对称氢化催化剂筛选
不对称氢化反应在2.8mmol(720mg,80%w.t.的含量)下进行多种催化剂中的5barH2和25℃下的4.2ml溶剂中的化合物1包括A:Ru(OAc)2((R)-BINAP);B:Ru(OAc)2((R)-SegPhos)、C:Ru(OAc)2((R)-SegPhos、D:Ru(OAc)2((R)-DM-SegPhos);E:[NH2Me2][{RuCl((S)-)}2μ-Cl)3];F:[NH2Me2][{RuCl((R)-DM-/>)}2μ-Cl)3]。反应结果示于表2中。
表2催化剂筛选结果
催化剂 | 催化剂装载 | 溶剂 | 时间(小时) | 含量收率(%) | e.e(%) |
A | 0.5 | MeOH | 4 | 91 | 95 |
B | 0.5 | 4 | 40 | 94 | |
C | 0.5 | MeOH | 4 | 45 | 93 |
D | 0.5 | MeOH | 4 | 10 | 88 |
A | 0.5 | IPA | 17 | 1 | -- |
C | 0.5 | IPA | 17 | -- | -- |
D | 0.5 | MeOH | 17 | 68 | 85 |
D | 0.5 | IPA | 17 | 2 | 78 |
E | 0.25 | MeOH | 17 | 88 | 85 |
F | 0.25 | MeOH | 17 | 96 | 75 |
E | 0.25 | IPA | 17 | -- | -- |
F | 0.25 | IPA | 17 | 3 | 78 |
Aa | 0.5 | MeOH | 17 | 86 | 69 |
Ab | 0.5 | MeOH | 17 | 84 | 70 |
Aa | 0.5 | IPA | 17 | -- | -- |
Ab | 0.5 | IPA | 17 | -- | -- |
a.在6mol%HCl存在下;b.在6mol%HCl和1% LiCl存在下
如表2所示,Ru(OAc)2((R)-BINAP)在化合物1的不对称氢化中显示出最佳性能。值得注意的是,Noyori报道BINAP-Ru羧化物配合物在β-酮酸酯的氢化中完全无效(JACS1987,109,5856)。发现对应卤素配合物更具活性得多。
因此推测,化合物1的不对称氢化中的实际催化种类不是羧酸盐配合物,而是可能由Ru(OAc)2((R)-BINAP)和HCl(从化合物1释放)原位形成的氯化物配合物。替代地,HCl可促进化合物1的烯醇化,在此情况下化合物1的还原实际上是经由烯醇的氢化(C=C氢化)而不是酮(C=C氢化)进行的。这与已知Ru(OAc)2((R)-BINAP)是用于烯烃氢化的合适催化剂的这一事实相吻合。
除了表2中列出的催化剂外,还合成了10种附加催化剂RuBr2(配体),并在25℃和5bar H2的甲醇中进行化合物1的氢化反应。结果示于表3中。
表3催化剂筛选结果
如表3所示,BINAP和类型的配体(表6)是化合物1的氢化中最具选择性的配体。
在多种溶剂中测试了更多Ru基催化剂,且结果示于表4。将碱(三乙胺)作为添加剂加入一种反应混合物中。
表4不同溶剂中的催化剂筛选结果
/>
如表4所示,结果清楚地表明,三乙胺的存在显著改善了化合物2的Ru(BINAP)Cl2催化的氢化的对映选择性(98%e.e.,相比之下不存在碱的情况下为87%)。
示例8-不对称氢化催化剂筛选添加剂作用
在三甲胺的存在下测试了更多催化剂。结果示于表5中。
表5Et3N存在下的催化剂筛选结果
/>
[1]2当量相对于Ru;[2]根据氢吸收曲线,达到完全转化的反应时间或最大运行时间。[3]内标未完全溶解;完全转换。[a]未加入Et3N。
表5中列出的结果表明,三乙胺表现出的积极作用不限于基于BINAP的催化剂。在配体家族中存在此碱的情况下,氢化反应的选择性也得到了改善。将Ru(OAc)2((R)-SegPhos)与三乙胺组合施加以96%的收率和99.5%的对映体过量提供化合物2。在相同催化剂的对映体(S/C=200)的情况下,以93%的收率和99.3%的对映体过量获得期望产物1。/>
较低催化剂负载量((S/C=500)的情况下的不对称氢化导致15小时内的完全转化和略低的选择性(99%ee)。在S/C=1000下,20小时后反应仍未完成,选择性降至98%ee。这表明施加低催化剂量可能需要纯化化合物1。
当使用光学纯化合物2来制备化合物3、化合物4和化合物5时,在随后步骤中没有发生对映体过量的侵蚀。因此,将Ru(OAc)2((R)-SegPhos)用作催化剂的化合物1的不对称氢化以优异的收率和对映体过量提供期望的羟基酯化合物2。
示例9-化合物1的不对称氢化
用纯度为80%的粗化合物1(1H NMR)进行不对称氢化。将粗制化合物1(0.72g,2.8mmol)放入5mL小瓶中,并加入十六烷(48μL)作为内标。为了去除HCl,将小瓶在真空下放置0.25小时。将化合物1和内标物的混合物溶解在甲醇(4.2mL)中,然后加入10μL三乙胺以形成起始原料。
将Ru(OAc)2((S)-SegPhos)(11.6mg;S/C=200)置于Endeavor玻璃管中,随后加入起始原料。将玻璃管置于Endeavor平行反应器中,并在氮气流下将反应器关闭,随后用5个循环的N2(3bar)进行惰性化。用5个H2循环(25bar)将氮气的顶部空间替换为氢气。使用5bar的H2压力在25℃下进行氢化。
IPC:将样品(50μL)溶解于DCM(1mL)中。通过配备有HP 5柱的GC分析溶液。烘箱:80℃3分钟,10℃/分钟->300℃,300℃5分钟
对映体过量:将样品(10μL)置于1.5mL样品瓶中,然后将样品置于室温下的真空烘箱中以去除溶剂。将残余物溶解于三氟乙酸酐(TFAA)(100μL)中,并将混合物用DCM(1mL)稀释。通过手性GC分析溶液。
处理:这些反应中的几个的反应混合物合并在250mL Schlenk容器中。为了避免酯交换,随后在20℃真空去除甲醇,并将甲醇收集在装满液氮的冷阱中。从90℃的油浴温度开始,将残留物在<0.2mbar下进行蒸馏,然后将其缓慢升高至120℃,得到5.52g无色液体。还原产物的纯度为约92.4w%,经其纯度校正的分离收率为87%且e.e.为99.3%。
示例10-分子内格氏反应
当由化合物3制备烷基硼酸酯化合物4时,锌***方法在水处理后产生脱氯化合物。镁***产生一种主要产物(通过GC分析,占73面积%)。在格氏反应中测试添加剂的加入。当测试LiCl和MgCl2时,使用它们会产生大量的脱氯和副产物。但是,在存在两当量的ZnCl2的情况下,实现完全转化为化合物4。
为了测试添加剂的效果,将1.5mL小瓶放入手套箱中,使添加剂和澄清DMF Zn加合物溶液(0.1mL)在80℃下搅拌15分钟(如果添加剂是溶剂,不进行80℃预处理)。将混合物冷却至环境温度,然后加入((Pin)BOMe(33μL,0.2mmol)。在加入硼酸酯后,将混合物在升高温度下加热过夜。用水(0.5mL)处理完整的反应混合物,随后用DCM(1mL)萃取。将一部分有机相(0.5mL)用DCM(0.5mL)稀释,并经Na2SO4干燥。通过GC分析DCM。检测到任何残留的锌加合物为脱氯化合物6。
在不同当量的原料化合物3中测试了ZnCl2的作用,且结果示于表6中。
表6:ZnCl2对格氏反应的作用
除非另有说明,否则所有实验均在0.05至0.1摩尔规模、底物浓度0.1M的条件下进行。[a]以0.2M化合物3进行实验。[b]以0.5mol规模进行实验
在几种当量比下,运用用于反应的不同量的镁进一步测试ZnCl2作为添加剂的作用,且结果收集在表7中。
表7:ZnCl2对格氏反应的作用
/>
如表7所示,在室温下使用未活化镁粉来使反应平稳进行。实际上,在升高温度下,反应的收率下降。需要过量的镁以实现底物的完全转化。在一个反应中,以约80%的收率获得化合物4(基于化合物5的GC分析;在0.5mmol规模和0.5M底物浓度下进行实验)。
示例11-合成还原化合物5制备规模
向含有B(O-nBu)3(Fw 230.15,6.10g,26.5mmol)的经火焰干燥的Schlenk烧瓶中加入光学富集的羟基酯化合物2(5.25g;测定法92%;e.e.99.3%,23.1mmol)。使混合物在环境温度下在高真空(<0.2mbar)下搅拌2小时,同时将蒸发的正丁醇捕获在液氮中。
将残余物溶解于无水THF(40mL)中,且随后加入Mg(Fw 24.3,2.13g,88mmol)和ZnCl2(Fw 136.30,1.81g,13.3mmol)。将混合物在24℃下搅拌24小时(GC分析表明原料已完全转化)。
将混合物用冰浴冷却至5℃,然后用1N HCl(150mL)淬灭。通过过滤去除残留的镁。随后将滤液用MTBE(80mL)萃取。相分离后,将水层用MTBE(2×33mL)萃取。将合并的有机相在60℃下真空浓缩。通过N2流去除残留量的1-丁醇,得到5.82g粗化合物4。
为了与乙醇胺络合(Fw 61.08,d 1.012),将残余物溶于CH3CN(3.2mL)中。随后加入乙醇胺(1.52g;25mmol)。缓慢加入MTBE(19mL)导致固体物质沉淀,并伴有一些油性物质。将混合物搅拌过夜,随后用庚烷(19mL)稀释。通过过滤分离沉淀的化合物5,为白色固体(2.73g;11.2mmol;49%收率;ee 99.5%)。
示例12-外消旋化合物5的合成(分子内方法,0.8g规模)
向含有B(O-nBu)3(Fw 230.15,905mg,3.93mmol)的经火焰干燥的Schlenk烧瓶中加入羟基酯化合物2(含量96%;780mg,3.59mmol)。使混合物在环境温度下在高真空(0.05mbar)下搅拌45分钟,同时将蒸发的正丁醇捕获在液氮中。
在第二火焰干燥的烧瓶中,将镁(298mg;12.3mmol)和ZnCl2(254mg;1.869mmol)在7.5ml的无水THF中搅拌。随后,将第一***内容物转移至第二烧瓶,并将获得的反应混合物在环境温度下搅拌20小时。根据GC分析,此混合物仍含有少量(2面积%)的化合物2。
将反应混合物转移至100mL锥形瓶中,冷却至0℃,随后缓慢加入15mL 1N HCl水溶液。继续搅拌,同时使混合物升温至环境温度。将此混合物用
DCM(3×50ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥,然后真空浓缩。通过N2流去除残留的DCM。制备0.73g的化合物4。将粗化合物4的样品(2.24mg)溶解于DCM(1mL)中。随后加入十六烷(2.03mg)和蒎烷二醇(8.59mg),并通过GC分析溶液。基于产物的蒎烷二醇硼酸酯加合物的分析,确定粗化合物4的含量为81w%,其对应于82%的收率。
将粗化合物4溶于无水1,4-二烷(3.6ml)中,然后加入乙醇胺(d:1.012,Fw:61.08,220mg,3.6mmol)。为了加速化合物5的沉淀,将混合物用化合物5(2mg)接种。搅拌2.5小时后,化合物5开始沉淀。加入庚烷(1.8mL),并将混合物搅拌过夜。结果,混合物变成不再可搅拌的凝胶状物质。
因此难以过滤化合物5。将混合物用几mL庚烷稀释,并转移至过滤器。将混合物过滤并用1,4--二烷(2×2.5mL)洗涤。由于材料发粘,因此洗涤并不容易。在空气中干燥后,得到化合物5,为灰白色固体(416mg,1.71mmol,48%收率)。1H-NMR谱与参考样品一致。对于由于采样和技术损失造成的损失,未对总收率进行校正。
示例13外消旋化合物5的合成(分子内方法,2.1g规模)
向含有B(OnBu)3(Fw 230.15,2.42g,10.5mmol)的经火焰干燥的Schlenk烧瓶中加入羟基酯化合物2(2.10g,10mmol)。使混合物在环境温度下在高真空(0.05mbar)下搅拌75分钟,同时将蒸发的正丁醇捕获在液氮中。
将残余物溶解于无水THF(20mL)中,且随后加入Mg(Fw 24.3,802mg,33mmol)和ZnCl2(Fw 136.30,682mg,5mmol)。将混合物在24℃下搅拌27小时(GC分析表明原料已完全转化)。
将反应混合物转移至300mL锥形烧瓶。通过用THF冲洗转移残余量的反应混合物。将混合物用冰浴冷却至5℃,然后用1N HCl(60mL)淬灭。镁并未完全溶解。随后将混合物用MTBE(32mL)萃取。相分离后,将水层用MTBE(2×13mL)萃取。将合并的有机相在60℃下真空浓缩。通过N2流去除残留量的1-丁醇,得到2.05g粗化合物4。
为了与乙醇胺络合(Fw 61.08,d 1.012),将残余物溶于CH3CN(1.3mL)和MTBE(7.5mL)中,然后加入乙醇胺(610mg,10mmol)。乙醇胺的加入伴随着灰白色固体的立即沉淀。将混合物搅拌整个周末。滤出化合物5,用MTBE(7.5mL)洗涤且进行干燥,得到化合物5,分离收率为1450mg(6.0mmol,60%)。
Claims (24)
1.一种具有式(I)的结构的化合物:
其中X为Cl,且m为2。
2.一种具有式(II)的结构的化合物:
或其盐,其中:
X为Cl,
m为2,
R1a和R1b各自独立地为丁基,且
R2为叔丁基。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中R1a和R1b为正丁基。
4.一种制备式(B)化合物的方法,其包括以下步骤:
还原式(A)化合物的酮基:
以形成式(B)化合物:
其中:
X为Cl,
m为2,
使用钌基催化剂来还原所述式(A)化合物中的酮基,
其中所述钌基催化剂具有式(III)的结构:
R3Ru(X1)2(III),
其中:
X1为Cl、Br、苯基、甲基异丙基苯基或乙酰(OAc)基;
R3为选自由以下各项组成的群组的配体:(S)-BINA、(R)-BINAP,(R)-H8-BINAP、(R)-SegPhos、(R)-DM-SegPhos、(S)-SegPhos、(R)-甲苯基-BINAP、(R)-二甲苯基-BINAP、(S)-甲苯基-BINAP、(S)-PhanePhos、JosiPhos-2-1、(R)-SolPhos SL-A001-1、(S)-MeOBiPhep、(S)-P-Phos和(S)-(+)-DTBM-SEGPHOS,且
使用的溶剂选自甲醇、5%v.v水的甲醇、N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物、二氯甲烷和甲醇的混合物、乙醇和甲醇的混合物、或异丙醇和甲醇的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法,其中X1为Cl或-OAc基。
6.根据权利要求4或5所述的方法,其中R3为(R)-SegPhos。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法,其中所述钌基催化剂为Ru(OAc)2((R)-SegPhos)。
8.根据权利要求4所述的方法,其中所述钌基催化剂为[NH2Me2][{RuCl((S)-SegPhos)}2(μ-Cl)3]或[NH2Me2][{RuCl((R)-DM-SegPhos)}2(μ-Cl)3]。
9.根据权利要求4所述的方法,其中使用Ru(OAc)2((R)-SegPhos)和甲醇来还原所述式(A)化合物中的酮基。
10.一种制备式(B)化合物的方法,其包括以下步骤:
还原式(A)化合物的酮基,
以形成式(B)化合物:
包括用醇脱氢酶体系还原所述式(A)化合物中的酮基,
其中,X为Cl,
m为2,且
所述醇脱氢酶体系包括还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(NADPH)和醇。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述醇为异丙醇。
12.根据权利要求10所述的方法,其中所述还原在pH值为6的条件下进行。
13.根据权利要求10或11所述的方法,其包括将反应试剂分成两部分或更多部分并添加。
14.根据权利要求13所述的方法,其包括在添加新部分的反应试剂的之前施加真空。
15.根据权利要求4至14中任一项所述的方法,其中所得化合物(B)的对映体过量大于80%。
16.根据权利要求4至15中任一项所述的方法,其中所得化合物(B)的对映体过量大于90%。
17.一种制备式(C)化合物的方法,其包括:
使硼酸酯化合物B(OR4a)(OR4b)(OR4c)与式(B-1)化合物反应
以形成所述式(C)化合物
其中:
X为Cl;
m为2;
R2为叔丁基;且
R4a、R4b和R4c各自独立地为丁基。
18.根据权利要求17所述的方法,其中R4a、R4b和R4c为正丁基。
19.一种制备式(D)化合物的方法,其包括:
使镁和ZnCl2与式(C)化合物反应:
以形成第一反应中间体,以及
添加酸以水解所述第一反应中间体以形成所述式(D)化合物:
其中:
X为Cl,
m为2,
R2为叔丁基,且
R4a和R4b各自独立地为丁基。
20.根据权利要求19所述的方法,其中R4a和R4b各自为正丁基。
21.根据权利要求19所述的方法,其中所述式(D)化合物
为
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法,其进一步包括在所述第一反应中间体水解之后将二氯甲烷加入反应混合物中。
23.一种制备式(E)化合物的方法,其包括:
在溶剂中使用钌基催化剂还原式(A-1)酮酯化合物的酮基,
以形成式(B-1)化合物,
使硼酸酯化合物B(OR4a)(OR4b)(OR4c)与所述式(B)化合物反应以形成式(C)化合物,
使镁和ZnCl2与所述式(C)化合物反应以形成第一反应中间体,
添加酸以水解所述第一反应中间体以形成式(D)化合物,
使所述式(D)化合物与式(CL)络合剂反应,以形成式(E)化合物,其中式(CL)的络合剂为NH2(CH2)OH:
其中:
X为Cl,
m为2,
R2为叔丁基,
R4a、R4b和R4c各自独立地为丁基,
所述钌基催化剂具有式(III)的结构:
R3Ru(X1)2(III),
其中:X1为Cl、Br、苯基、甲基异丙基苯基或乙酰(OAc)基;
R3为选自由以下各项组成的群组的配体:(S)-BINA、(R)-BINAP,(R)-H8-BINAP、(R)-SegPhos、(R)-DM-SegPhos、(S)-SegPhos、(R)-甲苯基-BINAP、(R)-二甲苯基-BINAP、(S)-甲苯基-BINAP、(S)-PhanePhos、JosiPhos-2-1、(R)-SolPhos SL-A001-1、(S)-MeOBiPhep、(S)-P-Phos和(S)-(+)-DTBM-SEGPHOS,且
使用的溶剂选自甲醇、5%v.v水的甲醇、N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物、二氯甲烷和甲醇的混合物、乙醇和甲醇的混合物、或异丙醇和甲醇的混合物。
24.根据权利要求23所述的方法,其中R4a、R4b和R4c各自为正丁基。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762580343P | 2017-11-01 | 2017-11-01 | |
US62/580,343 | 2017-11-01 | ||
PCT/US2018/058143 WO2019089542A1 (en) | 2017-11-01 | 2018-10-30 | Synthesis of boronate ester derivatives and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202410485244.7A Division CN118388347A (zh) | 2017-11-01 | 2018-10-30 | 化合物、由其形成的硼酸酯衍生物及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111556872A CN111556872A (zh) | 2020-08-18 |
CN111556872B true CN111556872B (zh) | 2024-05-10 |
Family
ID=66245250
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880079247.3A Active CN111556872B (zh) | 2017-11-01 | 2018-10-30 | 硼酸酯衍生物的合成及其用途 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11999757B2 (zh) |
EP (1) | EP3704130A4 (zh) |
JP (1) | JP7480050B2 (zh) |
KR (1) | KR20200076730A (zh) |
CN (1) | CN111556872B (zh) |
AU (1) | AU2018360502B2 (zh) |
BR (1) | BR112020008498A2 (zh) |
CA (1) | CA3080763A1 (zh) |
CL (1) | CL2020001143A1 (zh) |
CO (1) | CO2020006299A2 (zh) |
JO (1) | JOP20200101A1 (zh) |
MX (2) | MX2020004425A (zh) |
PH (1) | PH12020550544A1 (zh) |
SG (1) | SG11202003762VA (zh) |
WO (1) | WO2019089542A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111556872B (zh) | 2017-11-01 | 2024-05-10 | 梅琳塔治疗公司 | 硼酸酯衍生物的合成及其用途 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007034909A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Kaneka Corporation | (3r,5r)-7-アミノ-3,5-ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造法 |
WO2013056163A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | The Regents Of The University Of California | Beta-lactamase inhibitors |
CN103180328A (zh) * | 2010-08-10 | 2013-06-26 | 莱姆派克斯制药公司 | 环硼酸酯衍生物及其治疗用途 |
WO2013122888A2 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections |
CN105026407A (zh) * | 2012-12-07 | 2015-11-04 | 维纳拓尔斯制药公司 | β-内酰胺酶抑制剂 |
WO2015171430A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronate salts and uses thereof |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
JP2852545B2 (ja) | 1989-11-14 | 1999-02-03 | チッソ株式会社 | 複数の不斉点を持つ光学活性化合物および製造法 |
CA2165996C (en) | 1995-12-22 | 2002-01-29 | Murray Douglas Bailey | Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives |
FR2745288B1 (fr) | 1996-02-27 | 1998-04-17 | Adir | Nouveaux derives de l'acide boronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE19917979A1 (de) | 1999-04-21 | 2000-10-26 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyl-boronsäuren |
ES2219345T3 (es) | 1999-06-04 | 2004-12-01 | Kaneka Corporation | Procedimiento para la preparacion de derivados del acido 5-hidroxi-3-oxopentanoico. |
DE10032017A1 (de) | 2000-07-01 | 2002-01-10 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung hochreiner Formylphenylboronsäuren |
DE10112401A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Degussa | Alkohol-Dehydrogenase und deren Verwendung |
DE10119274A1 (de) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Juelich Enzyme Products Gmbh | Enzymatisches Verfahren zur enantioselektiven Reduktion von Ketoverbindungen |
EP1386901B1 (en) * | 2002-07-30 | 2015-07-01 | Takasago International Corporation | Method for producing an optically active beta-amino acid |
TWI372725B (en) | 2004-01-30 | 2012-09-21 | Semequip Inc | Methods of synthesis of isotopically enriched borohydride and methods of synthesis of isotopically enriched boranes |
DE102004022397A1 (de) * | 2004-05-06 | 2005-12-01 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Chirale C2-symmetrische Biphenyle, deren Herstellung sowie Metallkomplexe enthaltend diese Liganden und deren Verwendung als Katalysatoren in chirogenen Synthesen |
GB2474687A (en) | 2009-10-23 | 2011-04-27 | Phoenix Chemicals Ltd | A continuous process for the production of (R)-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoic acid tert-butyl ester (and derivatives) |
KR102082532B1 (ko) | 2012-08-20 | 2020-02-27 | 마낙 가부시끼가이샤 | 보린산 유도체의 제조 방법 및 신규 보린산 유도체 |
CN102965403A (zh) | 2012-11-19 | 2013-03-13 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | (3r,5s)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的生物制备方法 |
PL3066071T3 (pl) | 2013-11-05 | 2018-09-28 | Bracco Imaging S.P.A | Sposób otrzymywania jopamidolu |
CN111556872B (zh) | 2017-11-01 | 2024-05-10 | 梅琳塔治疗公司 | 硼酸酯衍生物的合成及其用途 |
-
2018
- 2018-10-30 CN CN201880079247.3A patent/CN111556872B/zh active Active
- 2018-10-30 EP EP18874877.6A patent/EP3704130A4/en active Pending
- 2018-10-30 KR KR1020207015638A patent/KR20200076730A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-30 CA CA3080763A patent/CA3080763A1/en active Pending
- 2018-10-30 WO PCT/US2018/058143 patent/WO2019089542A1/en active Application Filing
- 2018-10-30 SG SG11202003762VA patent/SG11202003762VA/en unknown
- 2018-10-30 US US16/760,369 patent/US11999757B2/en active Active
- 2018-10-30 AU AU2018360502A patent/AU2018360502B2/en active Active
- 2018-10-30 BR BR112020008498-0A patent/BR112020008498A2/pt active Search and Examination
- 2018-10-30 JP JP2020543266A patent/JP7480050B2/ja active Active
- 2018-10-30 JO JOP/2020/0101A patent/JOP20200101A1/ar unknown
- 2018-10-30 MX MX2020004425A patent/MX2020004425A/es unknown
- 2018-10-31 US US16/176,302 patent/US20190127396A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-30 CL CL2020001143A patent/CL2020001143A1/es unknown
- 2020-05-01 PH PH12020550544A patent/PH12020550544A1/en unknown
- 2020-05-26 CO CONC2020/0006299A patent/CO2020006299A2/es unknown
- 2020-07-13 MX MX2023000529A patent/MX2023000529A/es unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007034909A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Kaneka Corporation | (3r,5r)-7-アミノ-3,5-ジヒドロキシヘプタン酸誘導体の製造法 |
CN103180328A (zh) * | 2010-08-10 | 2013-06-26 | 莱姆派克斯制药公司 | 环硼酸酯衍生物及其治疗用途 |
WO2013056163A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | The Regents Of The University Of California | Beta-lactamase inhibitors |
WO2013122888A2 (en) * | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections |
CN105026407A (zh) * | 2012-12-07 | 2015-11-04 | 维纳拓尔斯制药公司 | β-内酰胺酶抑制剂 |
WO2015171430A1 (en) * | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of boronate salts and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Aravamudan S. Gopalan等.Bakers" Yeast Reduction of Alkyl 6-Chloro-3-oxohexanoates:Synthesis of (R)-(+)-a-Lipoic Acid.《J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 1》.1990,1897-1900. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH12020550544A1 (en) | 2021-03-22 |
AU2018360502A1 (en) | 2020-06-04 |
CL2020001143A1 (es) | 2020-10-30 |
EP3704130A4 (en) | 2021-07-07 |
US20190127396A1 (en) | 2019-05-02 |
CO2020006299A2 (es) | 2020-06-09 |
SG11202003762VA (en) | 2020-05-28 |
KR20200076730A (ko) | 2020-06-29 |
JP7480050B2 (ja) | 2024-05-09 |
WO2019089542A1 (en) | 2019-05-09 |
US20200308197A1 (en) | 2020-10-01 |
BR112020008498A2 (pt) | 2020-10-20 |
US11999757B2 (en) | 2024-06-04 |
CA3080763A1 (en) | 2019-05-09 |
EP3704130A1 (en) | 2020-09-09 |
JP2021501205A (ja) | 2021-01-14 |
AU2018360502B2 (en) | 2024-05-02 |
JOP20200101A1 (ar) | 2022-10-30 |
CN111556872A (zh) | 2020-08-18 |
MX2023000529A (es) | 2023-02-13 |
MX2020004425A (es) | 2020-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10669292B2 (en) | Synthesis of boronate salts and uses thereof | |
US10844073B2 (en) | Palladium-mediated ketolization | |
CN111556872B (zh) | 硼酸酯衍生物的合成及其用途 | |
CN118388347A (zh) | 化合物、由其形成的硼酸酯衍生物及其制备方法 | |
Luo et al. | Chemodivergent Staudinger Reactions of Secondary Phosphine Oxides and Application to the Total Synthesis of LL–D05139β Potassium Salt | |
EP0143973B1 (en) | Method of producing (s)-glyceraldehyde acetonide | |
FR2916443A1 (fr) | Nouveaux derives analogues de l'herbimycine a, compositions les contenant et utilisation. | |
TW201000096A (en) | Four-membered ring-condensed pyrrolidine derivatives, and preparation method and medical use thereof | |
CA2715138A1 (fr) | Nouveaux derives anti-infectieux, leur procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations en therapeutique | |
KR20070070200A (ko) | 페닐 2-피리미디닐 케톤의 제조 방법 및 이의 신규 중간체 | |
CH647526A5 (fr) | Procede de preparation d'enamines, produits obtenus par ce procede et produits pour la mise en oeuvre de ce procede. | |
JP2023155765A (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
KR100566896B1 (ko) | 광학적으로 활성인 5,6-디옥소피페라진-2-카르복실산유도체의 제조방법 | |
del Pozo et al. | Synthesis of 1, 1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-[d-α-(benzylideneaminophenylacetamido)] penicillanate and analogs. New intermediates in the preparation of sultamicillin | |
WO2006024784A2 (fr) | Analogues d'aminoglycosides, leur utilisation pour le traitement des maladies microbiennes et leur synthese | |
JPH1171374A (ja) | フラビン誘導体およびその製造方法 | |
FR2931479A1 (fr) | Nouveaux derives de quinoleines 2-substituees et un procede pour leur preparation | |
JP2004149513A (ja) | N−オキシル化合物の製造方法 | |
JP2006117599A (ja) | 5−アルコキシ−3−イソオキサゾリンカルボン酸およびそのエステル、並びに3−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法 | |
JP2010215557A (ja) | シクロヘキセンカルボン酸エステル化合物の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |