CN111533677A - 一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。该方法采用5‑羟基‑1，2‑二甲基吲哚‑3‑羧酸乙酯为原料，经酯化、溴代、苯硫酚化和脱保护、Mannich反应、成盐得到盐酸阿比朵尔。在溴代反应生成最重要的中间体5‑乙酰氧基‑6‑溴‑2‑溴甲基‑1‑甲基吲哚‑3‑羧酸过程中，以（对甲基异丙基苯）‑二氯化钌二聚体为催化剂，NBS为溴代试剂，DMA为溶剂代替传统溴素溴代试剂，反应条件温和，反应选择性高以及原料来源方便，同时可以避免溴素对环境的污染，并且新型催化剂不受反应环境影响导致催化活性降低。因此该方法具有副产物少，产率高，生产成本低，安全性高，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及研发一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。
背景技术
盐酸阿比朵尔用作医药中间体，其化学名称为6 -溴-4- (二甲胺基甲基) - 5-羟基-1-甲基-2- (苯硫甲基) -1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，其中盐酸被用作阿比朵尔的稳定剂，主要用于甲、乙型流感和其它呼吸道病毒感染症的防治，具有口服方便，安全性高，依从性好，无细胞毒性等优点，同时也成为国内外学者近几年的研究热点，具有广泛的应用前景。
但是传统的工艺方法中存在一些问题，在溴代反应生成最重要的中间体5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸过程中，使用溴素为溴代试剂，反应环境影响较大，溴代活性较低，选择性差，需要投入大量溴素试剂，同时反应条件苛刻，时间长，温度高，产率差，而且反应过程产生强酸溶剂，以及大量残余有机溶剂等污染物，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害。因此溴代反应步骤需要得到改进和优化。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法，选用（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体催化剂，以NBS为溴代试剂，DMA为溶剂，提高产品的收率并达到绿色工艺生产的要求。优化该方法后以简化流程、降低生产成本、提高实验安全性。
本发明所采用的技术方案是：
研发一种高效绿色合成盐酸阿比朵尔中间体的的方法，盐酸阿比朵尔的结构式如下：
该方法包括如下步骤：
（1）装好装置，在三口烧瓶中先加入醋酐溶剂，然后边搅拌边加入固体5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯，全部溶解后，加热回流4 h，待反应完毕后，冷却反应液，抽滤得到固体。用水洗涤固体4次，在第3次时向溶液中缓慢滴加0．15 mol／L氨水控制固体加水这种混合体系pH=8～9，最后抽滤得到固体，烘箱中 70℃干燥5h，得粗产品。用甲醇做重结晶，得到棕色结晶5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯。
（2）装好装置，在三口烧瓶中依次加入5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯、催化剂（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体和DMA，在氮气保护下油浴缓慢升温到90℃，维持反应温度反应24h，待反应结束后；冷却反应液至室温，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，干燥，旋干溶剂，得到固体，用丙酮重结晶，析出白色粉末状固体，真空干燥，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯。
（3）装好装置，在三口烧瓶中加入适量的甲醇溶剂，在搅拌下缓慢加入固体氢氧化钾，待全部溶解后冷却至室温，然后在搅拌下加入苯硫酚，约15 min后，最后加入5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯，室温搅拌反应4 h，待反应完毕后。向反应液滴加10％醋酸滴加至反应液pH=3-4，待有大量黄色固体析出后，抽滤得到固体，用水洗涤1次，抽滤，烘干箱中7O℃干燥5 h，得粗产品。用乙酸乙酯做重结晶，得黄白色晶体6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯。
（4）装好装置，在三口烧瓶中加入冰醋酸溶液，冷却至0℃，在搅拌在，缓慢加入40％的甲胺水溶液，再加入37％的甲醛水溶液，待反应搅拌15 min后，加入6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯，搅拌均匀10 min后，然后开始升温至80℃，维持反应温度，完全溶解后反应4 h，待反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌下加20％氢氧化钾溶液中和，调节溶液pH=7.0，析出固体，抽滤，用水洗涤1次，抽滤得到固体，烘干箱70℃干燥5 h，得到粗产品。用乙腈做重结晶，完全溶解后，加入活性炭回流30 min，热过滤，冷却，析出棕色固体阿比朵尔。
（5）装好装置，在三口烧瓶中加入适量丙酮溶剂，在搅拌下加入阿比朵尔，加热至回流，滴加浓盐酸，回流30 min，待反应结束后，冷却反应液至室温，抽滤，得到盐酸阿比朵尔粗品，烘箱中5O℃干燥3 h。用丙酮：乙醇 (3：2)溶剂做重结晶，室温冷却10 h，冰箱中冷冻10 h，抽滤，用少量丙酮洗涤固体，得到精制的盐酸阿比朵尔。
本发明的有益效果是：盐酸阿比多尔作为一种非常重要的医药中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。该方法采用5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯为原料，经酯化、溴代、苯硫酚化和脱保护、Mannich反应、成盐得到盐酸阿比朵尔。在溴代反应生成最重要的中间体5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸过程中，选用（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体催化剂，以NBS为溴代试剂，DMA为溶剂代替溴素为溴代试剂，可以将该步的反应产率提高到80%。可以避免溴素使用过量，减少了强酸和有机溶剂带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。该方法优化了反应方案，使得反应的选择性和产率大幅度提高。并且因为NBS作为溴代试剂，减少了反应中残留的溴素对人的危害和操作危险性问题。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯
装好装置，在三口烧瓶中先加入150 mL醋酐溶剂，然后边搅拌边加入固体5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯（23.3 g， 0.1mol），全部溶解后，加热回流4 h，待反应完毕后，冷却反应液，抽滤得到固体。用水洗涤固体4次（每次150 mL- 200 mL 水），在第3次时向溶液中缓慢滴加0．15 mol／L氨水控制固体加水这种混合体系pH=8～9，最后抽滤得到固体，烘箱中 70℃干燥5h，得粗产品。用甲醇做重结晶，得到棕色结晶5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯18.8g。产率65%。
实施例2： 5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯
装好装置，在三口烧瓶中依次5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯（17.9g，0.065mol）、催化剂（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体（4.0g，0.0065moL），N-溴代琥珀酰亚NBS（46.28g，0.26moL）和200mL二甲基乙酰胺DMA，在氮气保护下油浴缓慢升温到90℃，维持反应温度反应24h，待反应结束后；冷却反应液至室温，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，干燥，旋干溶剂，得到固体，用丙酮重结晶，析出白色粉末状固体，真空干燥，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯23.3g。产率80%。
实施例3：6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯
装好装置，在三口烧瓶中加入150 mL甲醇溶剂，在搅拌下缓慢加入固体氢氧化钾8.6g，待全部溶解后冷却至室温，然后在搅拌下加入苯硫酚(6.2g, 0.05mL)，约15 min后，最后加入5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯(23.3g, 0.05moL)，室温搅拌反应4 h，待反应完毕后。向反应液滴加10％醋酸滴加至反应液pH=3-4，待有大量黄色固体析出后，抽滤得到固体，用水洗涤1次，抽滤，烘干箱中7O℃干燥5 h，得粗产品。用乙酸乙酯做重结晶，得黄白色晶体6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯12.6g。产率60%。
实施例4：阿比朵尔
装好装置，在三口烧瓶中加入100mL冰醋酸溶液，冷却至0℃，在搅拌在，缓慢加入40mL40％的甲胺水溶液，再加入10mL37％的甲醛水溶液，待反应搅拌15 min后，加入6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯(12.6g,0.03moL)，搅拌均匀10 min后，然后开始升温至80℃，维持反应温度，完全溶解后反应4 h，待反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌下加适量20％氢氧化钾溶液中和，调节溶液pH=7.0，析出固体，抽滤，用水洗涤1次，抽滤得到固体，烘干箱70℃干燥5 h，得到粗产品。用乙腈做重结晶，完全溶解后，加入1g活性炭回流30 min，热过滤，冷却，析出棕色固体阿比朵尔8.5 g。产率60%。
实施例5：盐酸阿比朵尔
装好装置，在三口烧瓶中加入适量丙酮溶剂，在搅拌下加入阿比朵尔（8.5g，0.018moL），加热至回流，滴加10mL浓盐酸，回流30 min，待反应结束后，冷却反应液至室温，抽滤，得到盐酸阿比朵尔粗品，烘箱中5O℃干燥3 h。用丙酮：乙醇 (3：2)溶剂做重结晶，室温冷却10 h，冰箱中冷冻10 h，抽滤，用少量丙酮洗涤固体，得到精制的盐酸阿比朵尔7.0g产率75%。MS (EI): m/z: 513.8754 ([M]+)。
实施例6：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
由上表一可知，传统工艺中盐酸阿比朵尔总产率为12.6%,新工艺中盐酸阿比朵尔总产率为14.04%,由原来的6.4g增加到7.0g，纯度由原来的99%增加到99.8%。不仅降低了成本，还提高了纯度和产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。
Claims (1)
1.一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在三口烧瓶中先加入醋酐溶剂，然后边搅拌边加入固体5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯，全部溶解后加热回流4 h，冷却、抽滤、洗涤、烘干得到粗产品；用甲醇做重结晶，得到棕色结晶5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯；用水洗涤固体4次，最后抽滤得到固体；
在三口烧瓶中依次加入5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯、催化剂（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体，N-溴代琥珀酰亚胺NBS和二甲基乙酰胺DMA，在氮气保护下升温到90℃，反应24h，待反应结束后；冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，旋干溶剂得到固体；丙酮重结晶，析出白色粉末状固体，真空干燥，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯；
所述5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯：（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体：N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.1-0.12:4-5；
在三口烧瓶中加入甲醇溶剂，在搅拌下加入固体氢氧化钾，溶解后冷却至室温，加入苯硫酚反应15 min，再加入5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯，室温搅拌反应4 h；向反应液滴加10％醋酸调节pH=3-4， 析出黄色固体，抽滤、洗涤、干燥得到粗产品；用乙酸乙酯做重结晶，得黄白色晶体6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯；
所述5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯：苯硫酚的摩尔比为1:1-1.2；
在三口烧瓶中加入冰醋酸溶液，冷却至0℃，在搅拌下加入质量分数为 40％的二甲胺水溶液，再加入质量分数为37％的甲醛水溶液，待反应搅拌15 min后，加入6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯，升温至80℃反应4 h，待反应结束后，将反应液倒入水中；搅拌下加20％氢氧化钾溶液中和，调节溶液pH=7.0，析出固体，抽滤、洗涤、烘干，得到粗产品；用乙腈重结晶，加入活性炭回流，热过滤，冷却后析出棕色固体阿比朵尔；
在三口烧瓶中加入丙酮溶剂，在搅拌下加入阿比朵尔，加热至回流，滴加浓盐酸，回流30 min，待反应结束后，冷却反应液至室温，抽滤，干燥，得到盐酸阿比朵尔粗品；用按体积比3：2的丙酮和乙醇溶剂做重结晶，室温冷却10 h，冰箱中冷冻10 h，抽滤、洗涤得到精制的盐酸阿比朵尔。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114397393A (zh) * | 2021-12-01 | 2022-04-26 | 宜昌天仁药业有限责任公司 | 采用高效液相色谱法测定苯硫酚中二苯二硫醚的方法 |
| CN114397375A (zh) * | 2021-12-09 | 2022-04-26 | 石家庄四药有限公司 | 一种盐酸阿比多尔中间体有关物质的检测方法 |
| CN117586173A (zh) * | 2023-11-29 | 2024-02-23 | 石家庄中硕制药有限公司 | 一种阿比多尔的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198552A (en) * | 1989-01-12 | 1993-03-30 | Trofimov Fedor A | Indole derivative having antiviral, interferon-inducing and immunomodulatory effects |
| CN102351778A (zh) * | 2011-08-17 | 2012-02-15 | 湖北华龙生物制药有限公司 | 一种盐酸阿比朵尔的制备方法 |
| CN106083691A (zh) * | 2016-08-22 | 2016-11-09 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸阿比朵尔的制备方法 |
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2020
- 2020-05-13 CN CN202010400723.6A patent/CN111533677A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198552A (en) * | 1989-01-12 | 1993-03-30 | Trofimov Fedor A | Indole derivative having antiviral, interferon-inducing and immunomodulatory effects |
| CN102351778A (zh) * | 2011-08-17 | 2012-02-15 | 湖北华龙生物制药有限公司 | 一种盐酸阿比朵尔的制备方法 |
| CN106083691A (zh) * | 2016-08-22 | 2016-11-09 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸阿比朵尔的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CAROLIN BRAUN等: "Unprecedented One-Pot Reaction towards Chiral, Non-Racemic Copper(I) Complexes of [2.2]Paracyclophane-Based P,N-Ligands", 《CHEM. EUR. J.》 * |
| 张达盼等: "盐酸阿比朵尔中间体的合成工艺研究", 《精细化工中间体》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114397393A (zh) * | 2021-12-01 | 2022-04-26 | 宜昌天仁药业有限责任公司 | 采用高效液相色谱法测定苯硫酚中二苯二硫醚的方法 |
| CN114397375A (zh) * | 2021-12-09 | 2022-04-26 | 石家庄四药有限公司 | 一种盐酸阿比多尔中间体有关物质的检测方法 |
| CN117586173A (zh) * | 2023-11-29 | 2024-02-23 | 石家庄中硕制药有限公司 | 一种阿比多尔的制备方法 |
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