CN115232055B - 一种盐酸阿比朵尔的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸阿比朵尔的合成方法,在传统工艺的基础上,改用传统工艺中精制比例的水和乙醇混合溶剂作为反应溶剂,少量的活性更强的盐酸为酸催化剂,固体原料多聚甲醛和二甲胺盐酸盐为氨甲基化试剂,在一定温度下进行曼尼希反应完全后直接冷却析晶的一锅法制备新工艺,省去了冰醋酸、乙酸乙酯、丙酮等大量有机溶剂的使用以及繁琐的后处理和精制过程,大大减少了三废的排放并从源头上消除安全隐患,符合现代绿色化学工艺的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗流感病毒药物盐酸阿比朵尔的合成方法。
背景技术
盐酸阿比朵尔为非核苷类抗病毒药,其抗病毒作用有多种途径,疗效显著,无明显副作用,高效低毒,具有巨大的研究潜力和发展前景。
老工艺曼尼希反应中采用致癌性较高的***溶液和二甲胺水溶液均易挥发泄露,对人体和环境的危害较大;而冰醋酸作为溶剂和酸催化剂,使其在生产过程中的使用量很大,且生成的产物为醋酸盐结构,需要在第二步碱化时采用大量的碱将反应液中和并调至弱碱性形成游离碱,再用二氯甲烷萃取,蒸馏后加入乙酸乙酯析晶、离心得阿比朵尔游离碱,再经第三步用大量丙酮溶解后加入盐酸形成盐酸阿比朵尔粗品,精制得产品。质量指标仍只能达99%左右,导致收率只能达到75%左右。老工艺生产周期长,成本和能耗高,三废排放多,不符合现代医药化工安全生产和绿色化学的要求。
发明内容
本发明的目的是针对背景技术中的现有问题,提供一种绿色、高效的盐酸阿比朵尔合成工艺技术。在传统工艺的基础上,改用传统工艺中精制比例的水和乙醇混合溶剂作为反应溶剂,少量的活性更强的盐酸为酸催化剂,固体原料多聚甲醛和二甲胺盐酸盐为氨甲基化试剂,在一定温度下进行曼尼希反应完全后直接冷却析晶的一锅法制备新工艺,省去了冰醋酸、乙酸乙酯、丙酮等大量有机溶剂的使用以及繁琐的后处理和精制过程,大大减少了三废的排放并从源头上消除安全隐患,醇水混合溶剂回收后经测量酒精度后调整至投料比例可反复套用,实现有机溶剂零排放,符合现代绿色化学工艺的要求。
进一步地,所述水和乙醇以质量比1:1组成所述混合溶剂。
进一步地,所述浓盐酸中,HCl的质量分数在30%以上。
具体的,本发明提供一种盐酸阿比朵尔的合成方法,该方法为:向反应釜中加入水200kg、乙醇200kg、二甲胺盐酸盐33.8kg、多聚甲醛10kg、浓盐酸6.5kg、6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯100kg,投料结束后搅拌溶解,先控温35~40℃反应3h,然后缓慢升温至65~70℃ 反应6h,反应结束后冷却至0~5℃搅拌析晶1h;离心,甩干后用质量分数为50%的乙醇水溶液漂洗滤饼,甩干后得产品,干燥得成品113.8kg。
新工艺流程如下:
本发明的有益效果:
1.新工艺流程简单,将原三步反应改进为一锅法反应,同时省去多次离心和蒸馏以及精制等后处理操作;
2.生产周期短,由原来的4天缩短为2天;
3.成本低,由原成本2000元降至1400元左右每公斤;
4.工艺过程实现有机溶剂零排放,大大减少能耗和三废的排放,实现安全生产,符合节能减排和绿色生产的要求;
5.大大提高了产品的收率,由原收率75%提升至90%
6.产品技术指标高纯度99.5%。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图。
图2为实施例1制备得到的盐酸阿比朵尔的液相色谱图(插图为结果分析表);
图3为实施例1制备得到的盐酸阿比朵尔的HNMR图;
图4为实施例2制备得到的盐酸阿比朵尔的液相色谱图(插图为结果分析表);
图5为实施例3制备得到的盐酸阿比朵尔的液相色谱图(插图为结果分析表)。
具体实施方式
本实施例只用于对本发明做进一步的说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,本领域的技术人员根据上述发明的内容做出一些非本质的改变和调整,均属于本发明的保护范围。
实施例1:
具体的,本发明提供一种盐酸阿比朵尔的合成方法,该方法为:向反应釜中加入水200kg、乙醇200kg、二甲胺盐酸盐33.8kg、多聚甲醛10kg、浓盐酸6.5kg、6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯100kg,投料结束后搅拌溶解,先控温35~40℃反应3h,然后缓慢升温至65~70℃ 反应6h,反应结束后冷却至0~5℃搅拌析晶1h;离心,甩干后用质量分数为50%的乙醇水溶液漂洗滤饼,甩干后得产品,干燥得白色粉末113.8kg。
经核磁确认,合成的产物与盐酸阿比朵尔标准品具有相同的特征峰,如图3。另外,产物的液相谱图如图2所示,根据出峰面积计算得到产物中盐酸阿比朵尔的纯度为99.7%。
实施例2:
具体的,本发明提供一种盐酸阿比朵尔的合成方法,该方法为:向反应釜中加入水180kg、乙醇180kg、二甲胺盐酸盐30.4kg、多聚甲醛9kg、浓盐酸6 kg、6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯90kg,投料结束后搅拌溶解,先控温35~40℃反应3h,然后缓慢升温至65~70℃ 反应6h,反应结束后冷却至0~5℃搅拌析晶1h;离心,甩干后用质量分数为50%的乙醇水溶液漂洗滤饼,甩干后得产品,干燥得白色粉末102.0kg。
经核磁确认,合成的产物与盐酸阿比朵尔标准品具有相同的特征峰。另外,产物的液相谱图如图4所示,根据出峰面积计算得到产物中盐酸阿比朵尔的纯度为99.7%。
实施例3:
具体的,本发明提供一种盐酸阿比朵尔的合成方法,该方法为:向反应釜中加入水220kg、乙醇220kg、二甲胺盐酸盐37.2kg、多聚甲醛11kg、浓盐酸8 kg、6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯110kg,投料结束后搅拌溶解,先控温35~40℃反应3h,然后缓慢升温至65~70℃ 反应6h,反应结束后冷却至0~5℃搅拌析晶1h;离心,甩干后用质量分数为50%的乙醇水溶液漂洗滤饼,甩干后得产品,干燥得白色粉末125.3kg。
经核磁确认,合成的产物与盐酸阿比朵尔标准品具有相同的特征峰。另外,产物的液相谱图如图5所示,根据出峰面积计算得到产物中盐酸阿比朵尔的纯度为99.6%。以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非对本发明作任何形式上的限制,虽然本发明已以较佳实施例揭示如上,然而并非用以限定本发明,任何本领域技术人员,在不脱离本发明技术方案范围内,当可利用上述揭示的技术内容做出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例,但凡是未脱离本发明技术方案内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简介修改、等同变化与修饰,均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (1)
1.一种盐酸阿比朵尔的合成方法,其特征在于,该方法为:向反应釜中加入水200kg、乙醇200kg、二甲胺盐酸盐33.8kg、多聚甲醛10kg、浓盐酸6.5kg、6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯100kg,投料结束后搅拌溶解,先控温35~40℃反应3h,然后缓慢升温至65~70℃ 反应6h,反应结束后冷却至0~5℃搅拌析晶1h;离心,甩干后用质量分数为50%的乙醇水溶液漂洗后,干燥得到盐酸阿比朵尔。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1685933A1 (ru) * | 1974-11-27 | 1991-10-23 | Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе | Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола, обладающий противовирусным действием, и способ его получени |
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---|---|---|---|---|
SU1685933A1 (ru) * | 1974-11-27 | 1991-10-23 | Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе | Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола, обладающий противовирусным действием, и способ его получени |
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CN104193669A (zh) * | 2014-08-01 | 2014-12-10 | 大连理工大学 | 一类阿比朵尔类似物或其盐、其制备方法及应用 |
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