CN115340500A - 一种含硫化合物的制备方法 - Google Patents

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CN115340500A CN202110527038.4A CN202110527038A CN115340500A CN 115340500 A CN115340500 A CN 115340500A CN 202110527038 A CN202110527038 A CN 202110527038A CN 115340500 A CN115340500 A CN 115340500A
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王仲清
孙国栋
林义操
刘巍巍
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
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Abstract

本发明涉及一种含硫化合物的制备方法，属于化工技术领域。本发明所述的制备方法，通过起始物料经过上保护，酰胺化，再经过肟化，然后还原，环合，取代，再经过烯醇化和硫代反应得到目标化合物。本发明所提供的方法，原料易得，操作简单，无苛刻危险反应条件，易于控制和实施，获得的产物纯度收率相对较高，符合质量要求。

Description

一种含硫化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种含硫化合物的制备方法，属于化工技术领域。
背景技术
如下式01和02所示的化合物，为奥氮平的生产过程中需要监测控制的两种杂质化合物。为了监测控制奥氮平原料药的质量和杂质的含量水平，需要式01和02所示的化合物作为对照品。现有技术中，为了获得式01和02所示的化合物，通常采用奥氮平原料药经过破坏性步骤(如高温光照等)得到目标产物的方法。这种方法，需要损失原料药和超长反应时间，且只能以极少量原料反应，所得产物易含有其他副产物，纯度较难达到对照品的质量要求，收率极低，不适于长期大量制备目标化合物。
Figure BDA0003066037170000011
专利申请CN111484460A中公开使用奥氮平与Oxone(单过硫酸氢钾)反应，得到化合物01，但按照其方法，经过重复实验，发现无法得到化合物01，奥氮平与Oxone的氧化反应主要发生在硫上而不是氧化断裂噻吩环，难以如其所述地得到目标化合物01。
因此，需要开发一种原料简便易得，工艺简单易操作控制，能够高收率得到高纯度目标产物的方法。
发明内容
本发明提供一种原料简便易得，工艺简单易操作控制，能够相对较高高收率制备得到较高纯度的化合物01和化合物02的方法。
一种制备化合物01的方法，包括：步骤1)：化合物7经过反应，制备得到化合物01；
Figure BDA0003066037170000012
一种制备化合物02的方法，包括：步骤1)：化合物7经过反应，制备得到化合物01；和步骤2)：化合物01再经过乙酰化反应，得到化合物02；
Figure BDA0003066037170000021
所述步骤1)包括：任选地加入酸酐条件下，化合物7与原甲酸三乙酯和/或原甲酸三甲酯在90℃-150℃反应，反应完毕后，将反应液在50℃-90℃减压浓缩除去挥发性成分，所得物再与乙腈、劳森试剂混合，在20℃-35℃条件下反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物01。
化合物7与原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯的投料摩尔比可以为1:1-1:4。化合物7与原甲酸三乙酯和/或原甲酸三甲酯反应的反应时间为12h-24h。化合物7与劳森试剂的投料摩尔比可以为1:0.5-1:1。所得物与劳森试剂的反应时间可以为0.5h-1.5h。
在一些实施方式中，加入酸酐，有利于反应进行。所述酸酐可以为液体形式的酸酐，如可以为乙酸酐，丙酸酐和三氟乙酸酐中的至少一种。每一克化合物7，酸酐的用量为6ml-20ml。每一克化合物7，乙腈的用量可以为6ml-10ml。
在一些实施方式中，所述后处理包括：将反应液浓缩至干，得到粗品。所述粗品可以用打浆或结晶等方法纯化。在一些实施方式中，将粗品用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂。在一些实施方式中，粗品经过硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷与甲醇，收集液在35℃-45℃减压浓缩至干，得到化合物01。所述洗脱剂中，二氯甲烷与甲醇的体积比可以为10:1-3:1。在一些实施方式中，所述后处理包括：将反应液浓缩至干，得到粗品，粗品用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂，体积比7:1，收集液在35℃-45℃减压浓缩至干，得到化合物01。
在一些实施方式中，所述步骤1)包括：加入酸酐条件下，化合物7与原甲酸三乙酯和/或原甲酸三甲酯在90℃-150℃反应12h-24h，反应完毕后，将反应液在50℃-90℃减压浓缩除去挥发性成分，所得物再与乙腈、劳森试剂混合，在20℃-35℃条件下反应0.5h-1.5h，反应完毕后，将反应液浓缩至干，得到泡沫状粗品，粗品经过硅胶柱纯化，洗脱剂为体积比7:1的二氯甲烷与甲醇，收集液在35℃-45℃减压浓缩至干，得到化合物01。
所述步骤2)包括：在加碱条件下，反应溶剂中，化合物01与乙酰化试剂经过乙酰化反应，制备得到化合物02。
所述乙酰化试剂可以为乙酸酐或乙酰氯或其组合。化合物01与乙酰化试剂的投料摩尔比可以为1:1.1-1:3。所述碱可以为三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，碳酸钠或碳酸钾等中的一种或多种。化合物01与所述碱的投料摩尔比可以为1:1-1:5。
所述乙酰化反应的反应溶剂可以为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种。所述乙酰化反应的反应温度可以为-5℃-25℃。在一些实施方式中，在所述乙酰化反应反应完毕后，将反应液用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，然后纯化，制备得到化合物02。
在一些实施方式中，所述步骤2)包括：在加三乙胺条件下，在二氯甲烷中，在-5℃-25℃条件下，化合物01与乙酸酐或乙酰氯经过乙酰化反应，反应完毕后，将反应液用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，然后纯化，制备得到化合物02。
在一些实施方式中，采用制备色谱法进行纯化，制备色谱法条件包括：色谱柱为Kromasil C18 50*250mm，10μm；流动相A相：0.1％氨水(质量分数)，B相：乙腈；流速：100ml/min；柱温：不控制；检测波长：210nm或254nm；以体积比流动相A:流动相B＝95:5等度洗脱。
一种制备所述化合物7的方法包括：反应溶剂中，化合物6与N-甲基哌嗪在一定温度条件下反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物7；
Figure BDA0003066037170000031
所述化合物6与N-甲基哌嗪的投料摩尔比可以为1:1-1:15，或者1:2-1:12。
制备化合物7的方法中，所述反应溶剂可以为甲苯，二甲苯，1,4-二氧六环，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙酸叔丁酯和正丁醇中的至少一种。所述反应溶剂与化合物6的体积质量比可以为5ml/g-30ml/g。
制备化合物7的方法中，所述温度条件为90℃-140℃。在一些实施方式中，所述温度条件为100℃-125℃。
制备化合物7的方法中，所述后处理可包括：将反应液浓缩除去溶剂，加入饱和氯化钠水溶液，使用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干，所得物经过硅胶柱层析纯化，洗脱剂二氯甲烷和甲醇，制备得到化合物7。所述洗脱剂中，二氯甲烷与甲醇的体积比可以为10:1-1:1。
在一些实施方式中，一种制备所述化合物7的方法包括：反应溶剂中，化合物6与N-甲基哌嗪在90℃-140℃条件下反应，反应完毕后，将反应液在40℃-90℃减压浓缩除去溶剂，加入饱和氯化钠水溶液，使用二氯甲烷萃取，有机相在30℃-40℃减压浓缩至干，所得物经过硅胶柱层析纯化，采用洗脱剂二氯甲烷和甲醇梯度洗脱，体积比为7:1逐渐至1:1，收集液浓缩除去溶剂，制备得到化合物7。
另一方面，本发明还提供一种简便的制备前述化合物6的方法。
一种制备前述的化合物6的方法，包括以下反应中的至少之一：
化合物5或其盐与胺试剂经过环合反应，制备得到化合物6；
Figure BDA0003066037170000041
在溶剂中，在酸存在条件下，化合物4经过脱保护基反应，制备得到化合物5或其盐；
Figure BDA0003066037170000042
和
反应溶剂中，在催化剂条件下，化合物3与还原试剂经过还原反应，制备得到化合物4；
Figure BDA0003066037170000043
在一些实施方式中，所述制备化合物6的方法包括所述的环合反应。在一些实施方式中，所述制备化合物6的方法包括所述的脱保护基反应。在一些实施方式中，所述制备化合物6的方法包括所述的还原反应。在一些实施方式中，所述制备化合物6的方法包括所述的环合反应和脱保护基反应。在一些实施方式中，所述制备化合物6的方法包括所述的脱保护基反应和还原反应。在一些实施方式中，所述制备化合物6的方法包括所述的环合反应和还原反应。在一些实施方式中，所述制备化合物6的方法包括所述的环合反应，脱保护基反应和还原反应。
所述环合反应包括：在醇或醇水溶剂中，在-5℃-5℃条件下，化合物5或其盐与胺试剂混合，然后在5℃-55℃反应，反应完毕，将反应液减压浓缩，所得物使用异丙醇搅拌打浆，过滤，干燥，制备得到化合物6。所述胺试剂可以为氨水，氨的醇溶液和三乙胺的醇溶液中的至少一种。所述胺试剂与化合物5的投料摩尔比可以为1:1-1:10，或者1:3-1:7。所述醇可以为甲醇，乙醇，异丙醇中的至少一种。作为反应溶剂的醇与化合物5的体积质量比可以为5:1-20:1。所述异丙醇与所得物的体积质量比为3ml/g-8ml/g。
在一些实施方式中，所述环合反应包括：在甲醇溶液中，在-5℃-5℃条件下，化合物5或其盐与氨的甲醇溶液混合，然后在5℃-55℃反应10h-23h，反应完毕，将反应液在40℃-50℃减压浓缩，所得物使用异丙醇搅拌打浆0.5h-4h，过滤，30℃-45℃真空干燥，制备得到化合物6；所述异丙醇与所得物的体积质量比为5ml/g。
所述脱保护基反应中，所述溶剂可以为甲醇，乙醇，乙酸乙酯和1,4-二氧六环中的至少一种。脱保护基反应中，所述酸可以为盐酸，硫酸，磷酸和三氟乙酸中的至少一种。所述脱保护基反应的反应温度可以为-5℃-35℃。在一些实施方式中，所述脱保护基反应的反应温度为0℃-25℃。化合物4反应完毕后，可以将反应液浓缩，所得物与异丙醇混合，室温搅拌打浆，过滤，干燥，制备得到化合物5或其盐；所述异丙醇与所得物的体积质量比可以为3ml/g-10ml/g。所述酸与化合物4的投料摩尔比可以为0.9:1-2:1。所述溶剂与化合物4的体积质量比可以为5ml/g-20ml/g。
在一些实施方式中，所述脱保护基反应包括：在甲醇中，在盐酸存在条件下，在-5℃-25℃，化合物4经过反应，反应完毕后，将反应液浓缩，所得物与异丙醇混合，室温搅拌打浆0.5h-4h，过滤，30℃-45℃真空干燥，制备得到化合物5或其盐，所述异丙醇与所得物的体积质量比为5ml/g。
所述还原反应包括：反应溶剂中，在催化剂条件下，化合物3与还原剂反应，反应完毕，将反应液过滤，滤液浓缩得粗品，粗品纯化，制备得到化合物4。所述催化剂可以为雷尼镍，钯/碳，氢氧化钯/碳，铂/碳，或其组合。所述催化剂为雷尼镍时，加入酸试剂，如冰乙酸，盐酸等。所述还原剂可以为氢气。所述反应溶剂可以为甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙二醇单甲醚，乙二醇二甲醚或这些溶剂的任意组合。所述纯化可以采用打浆、结晶或硅胶柱层析。采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂可以为二氯甲烷和甲醇，体积比为10:1-3:1。在一些实施方式中，采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，体积比：二氯甲烷:甲醇＝6:1。
在一些实施方式中，所述还原反应包括：甲醇中，在雷尼镍和冰乙酸条件下，化合物3与氢气反应，反应完毕，将反应液过滤，滤液浓缩得粗品，粗品采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，体积比：二氯甲烷:甲醇＝6:1，制备得到化合物4。
在一些实施方式中，前述的制备化合物6的方法，还包括：在醇或醇与水的混合体系中，在50℃-90℃化合物2与羟胺经过肟化反应，反应完毕后，将反应液浓缩，所得物经过纯化，制备得到化合物3，
Figure BDA0003066037170000051
和/或
化合物1与氰基乙酸经过酰胺化反应，制备得到化合物2；
Figure BDA0003066037170000052
所述肟化反应中，化合物2与羟胺的投料摩尔比可以为1:1.2-1:3。肟化反应中，所述纯化可以采用硅胶柱层析或结晶，如使用体积比为1:3-1:8的正己烷和乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析。所述醇可以为甲醇，乙醇和异丙醇中的至少一种。所述醇与化合物2的体积质量比可以为5ml/g-12ml/g。在一些实施方式中，所述肟化反应中，反应温度控制为60℃-85℃。
所述酰胺化反应包括：在反应溶剂中，化合物1，氰基乙酸，4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(即EDC.HCl)在-5℃-5℃混合，在0℃-35℃反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物2。所述反应溶剂可以为二氯甲烷，四氢呋喃，***和1,4-二氧六环中的至少一种。所述化合物1与氰基乙酸的投料摩尔比可以为1:1.01-1:1.3。所述4-二甲氨基吡啶的用量按照摩尔比计，可以为化合物1的0.05-0.2。1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与化合物1的投料摩尔比可以为1.05:1-1.5:1。每一克化合物1，所述反应溶剂的用量可以为5ml-30ml，或者10ml-20ml。所述后处理包括：将反应液浓缩除去溶剂，所得物用乙酸乙酯溶解，用饱和硫酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤，有机相浓缩后用异丙醇搅拌打浆或结晶，得到化合物2；所述异丙醇与浓缩后所得物的体积质量比可以为0.5ml/g-10ml/g，优选1ml/g-6ml/g。
在一些实施方式中，所述酰胺化反应包括：在二氯甲烷中，化合物1，氰基乙酸，4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐在-5℃-5℃混合，在0℃-35℃反应，反应完毕，将反应液浓缩除去溶剂，所得物用乙酸乙酯溶解，用饱和硫酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤，有机相浓缩后用异丙醇搅拌打浆，得到化合物2；所述异丙醇与浓缩后所得物的体积质量比为1ml/g-6ml/g。
前述的酰胺化反应，肟化反应，还原反应，脱保护反应，环合反应，可以分别分步骤将产物纯化后进行下一步反应，也可以将反应液或反应液浓缩至干后直接进行下一步反应。
所述化合物1可以通过邻苯二胺与Boc酸酐进行上保护基反应制备得到，如：
Figure BDA0003066037170000061
前述各反应，可以在通入惰性气体如氮气条件下进行，或者通入惰性气体后再进行反应。
前述各反应中，如果采用硅胶柱层析或制备色谱法纯化，目标产物的收集液可经过减压浓缩，然后用于下一步反应，也可以直接用于下一步反应，收集液可以在30℃-50℃减压浓缩，得到固体或其它适宜的形式。
本发明的方法，通过简单易得的邻苯二胺为原料，采用巧妙方法，得到关键的七元环中间体(化合物6)，然后通过化合物6的“一步”烯醇化和硫代反应，得到目标之一化合物01，随即乙酰化后可得到化合物02。本发明提供的方法，原料易得，反应操作简单，无苛刻危险反应条件，可以实现目标物的克级及以上规模制备，收率也相对较高，且制备的目标化合物的纯度相对较高(>90％)，可以满足对照品的要求。
在本说明书的描述中，术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，mL表示毫升，μL表示微升；指代时间时，d表示天，h表示小时，min表示分钟，s表示秒；rpm表示转/分。eq表示当量，按照摩尔比计。
本发明中，涉及数值时，不论是否使用“约”或“大约”，数值的误差不超出±10％，即误差可为-10％～10％，±10％，±8％，±5％，±2％，±1％，或±0.5％等。
本发明中，室温在15℃-35℃间，在一些实施方式中，室温为20℃-30℃。
本发明中，当反应原料剩余量不超过投料量的5％，或不超过1％时，视为反应完毕。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1：化合物1的合成
Figure BDA0003066037170000071
向反应瓶中加入430mL二氯甲烷，邻苯二胺19.46g(1eq)，氮气置换三次、氮气球保护，置于0℃低温槽中冷却，滴加Boc2O(41.4ml，1eq)的二氯甲烷溶液(Boc2O用60ml二氯甲烷稀释)，加完后升温至室温继续反应18h；然后将反应液蒸干二氯甲烷，得化合物1粗品，经硅胶柱层析，洗脱剂及体积比：正己烷:乙酸乙酯＝3:1，收集液40℃减压浓缩，得化合物1：34.00g，白色固体，收率91％。
实施例2：化合物2的合成
Figure BDA0003066037170000072
向反应瓶中加入650mL二氯甲烷，化合物1即N-Boc-1,2-苯二胺34.00g(1eq)，氰基乙酸15.28g，(1.1eq)，4-二甲氨基吡啶1.99g(0.1eq)，氮气置换三次、氮气球保护，置于0℃低温槽中冷却，分批加入EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)固体40.69g(1.3eq)，加完后升温至室温继续反应2h；蒸干二氯甲烷，用乙酸乙酯750ml溶解，依次用饱和硫酸氢钠水溶液洗涤(200ml*2)、水(250ml*3)洗涤，有机相浓缩得粗品，经异丙醇100ml在室温(26℃)搅拌打浆2h，过滤，滤饼在40℃真空干燥5h，得化合物2：37.00g，白色固体，收率82％；检测：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),8.57(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),7.07(dd,J＝11.1,4.1Hz,1H),3.89(s,2H),1.47(s,9H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.71,153.08,131.88,128.25,125.70,125.57,123.52,122.98,116.04,79.44,28.09,26.35；高分辨质谱计算值：298.1162，实测值：298.1172。
实施例3：化合物3的合成
Figure BDA0003066037170000081
向反应瓶中加入258mL无水乙醇，化合物226.00g(1eq)，50％羟胺水溶液12.50g(2eq)，氮气置换三次、氮气球保护，置于油浴中升温至80℃，继续反应1.5h，反应液浓缩得粗品，经硅胶柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝1:6，体积比)，收集液40℃减压浓缩，得化合物3：28.00g，黄色固体，收率96％；检测：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),8.94(s,1H),8.54(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),5.52(s,2H),3.10(s,2H),1.47(s,9H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.32,153.12,148.67,131.52,129.01,125.24,125.17,123.50,122.94,79.48,38.96,28.08；高分辨质谱计算值：309.1557，实测值：309.1575。
实施例4：化合物4的合成
Figure BDA0003066037170000082
向反应瓶中加入493mL甲醇，化合物3 41.00g(1eq)，雷尼镍(20g)，冰乙酸8.00g(1.0eq)，氢气置换三次、双重氢气球压力下室温搅拌，继续反应14h，反应液过滤、滤液浓缩得粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝6:1，体积比)，收集液40℃减压浓缩，得化合物4：38.00g，白色泡沫状固体，收率98％；高分辨质谱计算值：293.1608，实测值：293.1685。
实施例5：化合物5的二盐酸盐合成
Figure BDA0003066037170000083
向反应瓶中加入380mL甲醇，化合物4 38.00g(1eq)，搅拌溶解，置于0℃低温槽中冷却，滴入浓盐酸76ml，滴加完毕，搅拌30min，转移至室温继续搅拌11h；反应液浓缩，得粗品，经异丙醇120ml在室温25℃搅拌打浆2h，过滤，滤饼在40℃真空干燥5h，得化合物5的二盐酸盐：31.00g，白色固体，收率91％；检测：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),9.34(s,2H),8.96(s,2H),7.48–7.25(m,4H),3.77(s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO)δ165.15,165.13,130.36,128.49,127.58,127.23,126.62,123.94,39.60；高分辨质谱计算值：193.1084，实测值：193.1098。
实施例6：化合物6的合成
Figure BDA0003066037170000091
向反应瓶中加入310mL甲醇，化合物5的二盐酸盐31.00g(1eq)，搅拌分散，置于0℃低温槽中冷却，滴入7mol/l的氨的甲醇溶液100ml(6eq)，滴加完毕转移至室温继续搅拌22h，然后升温至50℃反应6h，反应液40℃减压浓缩得粗品，经异丙醇80ml在室温(26℃)搅拌2h，过滤，40℃真空干燥5h，得化合物6：17.00g，白色固体，收率83％；检测：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.09(s,1H),7.33–6.51(m,6H),2.94(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.44,153.95,140.66,129.40,126.34,124.02,121.84,121.61,40.35；高分辨质谱计算值：176.0818，实测值：176.0839。
实施例7：化合物7的合成
Figure BDA0003066037170000092
向反应瓶中加入273mL甲苯，273ml 1,4-二氧六环，化合物6 13.6g(1eq)，N-甲基哌嗪77.75g(10eq)，氮气置换三次，氮气球保护，置于油浴中升温至120℃回流，反应32h，反应液40℃减压浓缩除去溶剂，加入饱和氯化钠溶液(50ml)，用二氯甲烷100ml萃取，有机相40℃减压浓缩至干，得粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂及体积比：二氯甲烷:甲醇＝10:1)，收集液40℃减压浓缩，得化合物7：14.00g，白色固体，收率70％；检测：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),7.04(t,J＝9.1Hz,3H),6.99–6.92(m,1H),3.67–3.53(m,4H),3.13(s,2H),2.40–2.28(m,4H),2.18(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO)δ166.00,152.71,140.14,129.53,126.73,124.20,122.15,121.75,54.46,45.66,45.13,36.02；高分辨质谱计算值：259.1553，实测值：259.1580。
实施例8：化合物01的合成
Figure BDA0003066037170000101
向反应瓶中加入59mL乙酸酐，化合物7 5.88g(1eq)，原甲酸三乙酯10.12g(3.0eq)，氮气置换三次，氮气球保护，置于油浴中升温至100℃回流，反应19h，反应液浓缩至干，得中间体；向中间体中加入12mL乙腈，氮气置换三次，氮气球保护，搅拌分散均匀，加入劳森试剂5.99g(0.65eq)，室温搅拌1h，40℃减压浓缩，得化合物01粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂及体积比：二氯甲烷:甲醇＝20:1～1:1)，收集液40℃减压浓缩，得化合物01：1.22g，淡黄色固体，收率55％，HPLC纯度92％；高分辨质谱计算值：303.1274，实测值：303.1272。
实施例9：化合物02的合成
Figure BDA0003066037170000102
向反应瓶中加入化合物010.86g(2.84mmol，1eq)，50ml二氯甲烷，氮气置换三次，氮气球保护，搅拌分散均匀，在0℃冷却，加入三乙胺1.15g(4eq)，乙酸酐0.58g(2eq)，反应3h，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤60ml、无水硫酸钠20g干燥，过滤，减压浓缩至干，得1.20g黄色油状物，用色谱柱制备纯化，色谱柱：Kromasil C18 50*250mm，10μm，流动相：A相：0.1％氨水，B相：乙腈；流速：100ml/min；柱温：不控制，检测波长：210nm/254nm，以体积比流动相A:流动相B＝95:5等度洗脱，收集液40℃减压浓缩，得化合物02：0.62g，收率：63.3％；高分辨质谱计算值：345.1380，实测值：345.1364。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (12)

1.一种制备化合物01的方法，包括步骤1)：任选地加入酸酐条件下，化合物7与原甲酸三乙酯和/或原甲酸三甲酯在90℃-150℃反应，反应完毕后，将反应液在50℃-90℃减压浓缩除去挥发性成分，所得物再与乙腈、劳森试剂混合，在20℃-35℃条件下反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物01，
Figure FDA0003066037160000011
2.权利要求1所述的方法，包括以下条件中的至少之一：
化合物7与原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯的投料摩尔比为1:1-1:4；
所述酸酐可以为乙酸酐，丙酸酐和三氟乙酸酐中的至少一种；
每一克化合物7，酸酐的用量为6ml-20ml；
化合物7与劳森试剂的投料摩尔比为1:0.5-1:1；和
每一克化合物7，乙腈的用量为6ml-10ml。
3.权利要求1所述的方法，所述后处理包括：将反应液浓缩至干，得到粗品，粗品用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂，收集液在35℃-45℃减压浓缩至干，得到化合物01；其中，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1-3:1。
4.权利要求1-3任一所述的方法，还包括：反应溶剂中，化合物6与N-甲基哌嗪在90℃-140℃条件下反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物7；
Figure FDA0003066037160000012
5.权利要求4所述的方法，包括以下条件中的至少之一：
化合物6与N-甲基哌嗪的投料摩尔比为1:1-1:15；
所述反应溶剂为甲苯，二甲苯，1,4-二氧六环，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙酸叔丁酯和正丁醇中的至少一种；和
所述反应溶剂与化合物6的体积质量比为5ml/g-30ml/g。
6.权利要求4所述的方法，所述后处理包括：将反应液在40℃-90℃减压浓缩除去溶剂，加入饱和氯化钠水溶液，使用二氯甲烷萃取，有机相在30℃-40℃减压浓缩至干，所得物经过硅胶柱层析纯化，采用洗脱剂二氯甲烷和甲醇洗脱，体积比为10:1-1:1，收集液浓缩除去溶剂，制备得到化合物7。
7.根据权利要求4-6任一所述的方法，制备所述化合物6的方法包括：在醇或醇水溶剂中，在-5℃-5℃条件下，化合物5或其盐与胺试剂混合，然后在5℃-55℃经过环合反应，反应完毕，将反应液减压浓缩，所得物使用异丙醇搅拌打浆，过滤，干燥，制备得到化合物6，
Figure FDA0003066037160000021
在溶剂中，在酸存在条件下，化合物4经过脱保护基反应，制备得到化合物5或其盐，
Figure FDA0003066037160000022
反应溶剂中，在催化剂条件下，化合物3与氢气经过还原反应，反应完毕，将反应液过滤，滤液浓缩得粗品，粗品纯化，制备得到化合物4，
Figure FDA0003066037160000023
8.根据权利要求7所述的方法，其中，
所述环合反应包括下列条件中的至少之一：
所述胺试剂为氨水，氨的醇溶液和三乙胺的醇溶液中的至少一种；
所述胺试剂与化合物5的投料摩尔比为1:1-1:10；
所述醇为甲醇，乙醇，异丙醇中的至少一种；
作为反应溶剂的醇与化合物5的体积质量比为5:1-20:1；
所述异丙醇与所得物的体积质量比为3ml/g-8ml/g；和
所得物使用异丙醇搅拌打浆0.5h-4h；
所述脱保护基反应包括下列条件中的至少之一：
所述溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯和1,4-二氧六环中的至少一种；
所述酸为盐酸，硫酸，磷酸和三氟乙酸中的至少一种；
所述脱保护基反应的反应温度为-5℃-35℃；和
反应完毕后，将反应液浓缩，所得物与异丙醇混合，室温搅拌打浆，过滤，干燥，制备得到化合物5或其盐，其中，所述异丙醇与所得物的体积质量比为3ml/g-10ml/g；或
所述还原反应包括下列条件中的至少之一：
所述催化剂为雷尼镍，钯/碳，氢氧化钯/碳，铂/碳中的至少一种，所述催化剂为雷尼镍时，加入冰乙酸或盐酸；
所述反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙二醇单甲醚和乙二醇二甲醚中的至少一种；和
粗品采用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，体积比为10:1-3:1。
9.根据权利要求7所述的方法，其中制备所述化合物6的方法还包括：在醇或醇与水的混合体系中，在50℃-90℃化合物2与羟胺经过肟化反应，反应完毕后，将反应液浓缩，所得物经过纯化，制备得到化合物3，
Figure FDA0003066037160000031
在反应溶剂中，化合物1，氰基乙酸，4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐在-5℃-5℃混合，在0℃-35℃经过酰胺化反应，反应完毕后，将反应液浓缩除去溶剂，所得物用乙酸乙酯溶解，用饱和硫酸氢钠水溶液洗涤，水洗涤，有机相浓缩后用异丙醇搅拌打浆，过滤，干燥，制备得到化合物2，
Figure FDA0003066037160000032
10.根据权利要求9所述的方法，其中，
所述肟化反应包括下列条件中的至少之一：
所述醇为甲醇，乙醇和异丙醇中的至少一种；
所述醇与化合物2的体积质量比为5ml/g-12ml/g；
化合物2与羟胺的投料摩尔比为1:1.2-1:3；和
所述纯化采用硅胶柱层析，使用体积比为1:3-1:8的正己烷和乙酸乙酯为洗脱剂；或
所述酰胺化反应包括下列条件至少之一：
所述反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，***和1,4-二氧六环中的至少一种；
每一克化合物1，所述反应溶剂的用量为5ml-30ml；
所述化合物1与氰基乙酸的投料摩尔比为1:1.01-1:1.3；
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与化合物1的投料摩尔比为1.05:1-1.5:1；和
所述异丙醇与浓缩后所得物的体积质量比为0.5ml/g-10ml/g。
11.一种制备化合物02的方法，包括：权利要求1-10任一项中所述的步骤1)，和
步骤2)：在加碱条件下，反应溶剂中，化合物01与乙酰化试剂在-5℃-25℃经过乙酰化反应，反应完毕后，经过后处理，得到化合物02，
Figure FDA0003066037160000041
所述乙酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯或其组合；所述碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，碳酸钠或碳酸钾中的至少一种；乙酰化反应的反应溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯和四氢呋喃中的至少一种；和化合物01与碱的投料摩尔比为1:1-1:5。
12.权利要求11所述的方法，所述后处理包括：将反应液用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，然后采用制备色谱法进行纯化，制备得到化合物02；制备色谱法条件包括：色谱柱为Kromasil C18 50*250mm，10μm；流动相A相：0.1％氨水，B相：乙腈；流速：100ml/min；柱温：不控制；检测波长：210nm或254nm；以体积比流动相A:流动相B＝95:5等度洗脱。
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