CN105712932A - 一种含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物的制备和应用 - Google Patents

一种含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物的制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含1甲基3芳基4氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物(Ⅰ)及其制备方法和应用。以含吡唑肟(Ⅱ)与1甲基3芳基4氯5氯甲基吡唑(Ⅲ)缩合得到。所述含1甲基3芳基4氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物(Ⅰ)对肿瘤细胞HepG2具有良好的抑制作用，该化合物可用于制备抗肿瘤作用的药物。

Description

一种含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物的制备和应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物及其制备方法和抗恶性肿瘤细胞方面的用途。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的三大疾病之一，近年来癌症的发病率亦呈逐年上升的趋势。因此，寻找有效的抗癌药物和治疗方法、是世界医学界重要的研究课题。
吡唑衍生物由于具有对癌细胞的良好的抑制活性，在许多抗肿瘤药物中起着不可替代的作用。一些含有吡唑的药物如塞来昔布，利莫那班等已经被用于治疗许多疾病。早期已经报道的一系列1-(2'-羟基-3'-芳氧基)-3-芳基-1H-吡唑-5-羧酸酯化合物具有优良的对肺癌细胞生长的抑制活性。
吡唑肟衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，在抗肿瘤方面发挥着重要作用,Park等以吡唑肟为母体，对吡唑环5位上的取代基进行了替换，合成了化合物A和B，并测试了它们对癌细胞的毒杀活性。化合物A对肿瘤细胞XF498和HCT15的IC50值分别为0.02μg/mL和0.01μg/mL，显示出较好的抗癌活性。
因此，为了寻找与发现具有更高抗肿瘤活性的先导化合物，我们以吡唑肟为骨架，采用活性亚结构拼接的方法，将1-甲基-3-苯基-4-氯-5-氯甲基吡唑与吡唑肟有机地连接在一起，期望能够得到具有良好抗肿瘤作用的新型吡唑肟化合物。
发明内容
本发明的目的是提供对HepG2肿瘤细胞具有优良抑制作用的一类含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述化合物抗肿瘤细胞方面的用途。
本发明目的可通过以下措施达到：
本发明所述含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物，其特征在于具备如下结构：
该类含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物制备方法，其特征在于化合物Ⅰa～Ⅰf可通过下列反应合成得到：
其中，中间体Ⅱ的合成参照文献报道的常规方法(Org.Biomol.Chem.2014,12,7993-8007)合成得到；中间体Ⅲ可参照文献(J.Agric.Food Chem.2008,56,10805-10810)的方法合成得到。
通式I化合物对肿瘤细胞HepG2表现出较好的抑制作用，具有潜在的抗肿瘤细胞活性。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则。
实施例1：
化合物Ia的合成
将10mmol的中间体Ⅲa，12mmol的中间体Ⅱa，20mmol碳酸钾以及25mL干燥的乙腈加入到反应瓶中，加热回流反应10小时。停止反应，滤去反应液中的不溶物，浓缩反应液得到粗产品，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)分离得到白色固体产物Ia，收率58％。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.83(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.77(s,1H,CH＝N),7.39(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),6.98～7.02(m,2H,Ar-H),6.83～6.86(m,2H,Ar-H),5.04(s,2H,CH2),3.89(s,3H,N-CH3),3.59(s,3H,N-CH3),2.35(s,3H,CH3).
实施例2：
化合物Ib的合成
将10mmol的中间体Ⅲa，11mmol的中间体Ⅱb，25mmol碳酸钾以及20mL干燥的DMF加入到反应瓶中，加热至85℃反应13小时。停止反应，滤去反应液中的不溶物，浓缩反应液得到粗产品，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)分离得到白色固体产物Ib，收率55％。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.83～7.87(m,2H,Ar-H),7.77(s,1H,CH＝N),7.08～7.12(m,2H,Ar-H),6.97～7.02(m,2H,Ar-H),6.83～6.86(m,2H,Ar-H),5.04(s,2H,CH2),3.88(s,3H,N-CH3),3.59(s,3H,N-CH3),2.36(s,3H,CH3).
实施例3：
化合物Ic的合成
将10mmol的中间体Ⅲb，13mmol的中间体Ⅱa，25mmol碳酸铯以及30mL干燥的乙腈加入到反应瓶中，加热回流反应15小时。停止反应，滤去反应液中的不溶物，浓缩反应液得到粗产品，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)分离得到白色固体产物Ic，收率63％。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.83(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.76(s,1H,CH＝N),7.38(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),6.82(s,4H,Ar-H),5.05(s,2H,CH2),3.89(s,3H,N-CH3),3.76(s,3H,OCH3),3.58(s,3H,N-CH3),2.36(s,3H,CH3).
实施例4：
化合物Id的合成
将10mmol的中间体Ⅲb，12mmol的中间体Ⅱb，20mmol碳酸钠以及20mL干燥的DMSO加入到反应瓶中，加热至90℃反应18小时。停止反应，滤去反应液中的不溶物，浓缩反应液得到粗产品，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)分离得到白色固体产物Id，收率60％。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.83～7.86(m,2H,Ar-H),7.76(s,1H,CH＝N),7.09～7.13(m,2H,Ar-H),6.82(s,4H,Ar-H),5.06(s,2H,CH2),3.89(s,3H,N-CH3),3.76(s,3H,OCH3),3.59(s,3H,N-CH3),2.36(s,3H,CH3).
实施例5：
化合物Ie的合成
将10mmol的中间体Ⅲc，12mmol的中间体Ⅱa，20mmol碳酸钠以及25mL干燥的DMF加入到反应瓶中，加热至75℃反应16小时。停止反应，滤去反应液中的不溶物，浓缩反应液得到粗产品，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)分离得到白色固体产物Ie，收率53％。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.83(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.77(s,1H,CH＝N),7.38～7.42(m,4H,Ar-H),6.77(d,J＝9.2Hz,2H,Ar-H),5.04(s,2H,CH2),3.88(s,3H,N-CH3),3.58(s,3H,N-CH3),2.35(s,3H,CH3).
实施例6：
化合物If的合成
将10mmol的中间体Ⅲc，13mmol的中间体Ⅱb，26mmol碳酸钾以及20mL干燥的乙腈加入到反应瓶中，加热回流反应12小时。停止反应，滤去反应液中的不溶物，浓缩反应液得到粗产品，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)分离得到白色固体产物If，收率51％。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.83～7.87(m,2H,Ar-H),7.78(s,1H,CH＝N),7.41(d,J＝9.2Hz,2H,Ar-H),7.09～7.13(m,2H,Ar-H),6.78(d,J＝9.2Hz,2H,Ar-H),5.04(s,2H,CH2),3.88(s,3H,N-CH3),3.58(s,3H,N-CH3),2.36(s,3H,CH3).
实施例7：
样品对肿瘤细胞的活性筛选
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)体外抗肿瘤试验。供试对象为人肝癌细胞株HepG2。取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104～4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试化合物Ia-If(化合物用二甲基亚砜溶解后用PBS稀释，受试化合物浓度为25×10-6),每孔20μL，培养48小时。将MTT加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入二甲基亚砜，每孔150μL，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。实验结果如表1所示。细胞抑制率＝(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％。以简化概率单位法计算出半数抑制浓度IC50值。
表1.Ia-If的细胞毒性数据(IC50,μM)
试验结果发现，所合成的化合物Ia-If对人肝癌细胞株HepG2均具良好的抑制作用，其中化合物Ia的抗肿瘤活性最好，其IC50值为0.01μM，具有进一步研究的价值。为今后继续从事具有抗肿瘤作用的吡唑肟衍生物的研究提供了重要实验数据。

Claims (3)

1.一种含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物，其特征在于具备如下结构：
2.一种含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物的制备方法，其特征在于权利要求书1所示的化合物Ⅰa～Ⅰf通过如下反应合成得到：
3.如权利要求1所示的化合物在抗肿瘤细胞方面的用途，其特征在于：所述含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物化合物对肿瘤细胞HepG2表现出较好的抑制作用，具有潜在的抗肿瘤细胞活性。
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