CN111375066B - 治疗癌症的组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种CXCR4拮抗胜肽和免疫检查点调节剂在治疗癌症上的用途。因此，提供了一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；和一治疗有效量的一PD1拮抗剂、一PDL‑1拮抗剂、一CTLA‑4拮抗剂、一LAG‑3拮抗剂、一TIM‑3拮抗剂、一KIR拮抗剂、一IDO拮抗剂、一OX40激动剂、一CD137激动剂、一CD27激动剂、一CD40激动剂、一GITR激动剂、一CD28激动剂或一ICOS激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。本发明还提供了多种药物组合物和多种制备制品。

Description

治疗癌症的组合物及方法
本申请为申请号201680044602.4(PCT申请号为PCT/IL2016/050764)、申请日2016年07月14日、发明名称“治疗癌症的组合物及方法”的分案申请。
技术领域及背景技术
本发明在一些实施方案中是有关于治疗癌症的多种方法，及更特别的但不排除的，是有关于一种CXCR4拮抗胜肽和免疫检查点调节剂在治疗癌症上的用途。
癌症是美国第二大死亡原因。2014年估计将约有585,000人死于癌症，160万新病例将被诊断出(美国癌症协会，癌症事实与数据2014)。
对于早期癌症，手术切除是一种非常有效的治疗方法。
然而，对于更晚期的病例和非固态的血液恶性肿瘤，通常使用标准的非特异性癌症治疗，如化学治疗和放射线治疗。这些治疗影响许多健康的细胞，并导致毒性升高，并且只有一小部分的治疗个体是有效的。此外，即使是最初对治疗有反应的个体也有复发的风险，而且往往会产生耐药性。
在了解肿瘤生物学的所述多个基本原理以及对癌症的所述免疫反应的基本机制方面的重大进展已经导致开发新的免疫疗法，其旨在使用适应性免疫***根除癌症，具有增强的功效和降低的毒性。直到最近，癌症免疫治疗的焦点在通过多个激活的效应细胞的过继转移、针对多个相关抗原的免疫或提供多个非特异性免疫刺激剂如多个细胞因子，来增强抗肿瘤免疫反应的方法。然而，在过去十年中，对于开发特异性免疫检查点途径抑制剂和共刺激途径激活剂的大量努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗剂。因此，例如，伊匹单抗(ipilimumab；商标名:
Figure BDA0002494138380000011
)是一种结合并抑制免疫调节蛋白CTLA-4的抗体，及派姆单抗(pembrolizumab；商标名：
Figure BDA0002494138380000021
)是一种结合并抑制免疫调节蛋白PD1的抗体，已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗黑素瘤。其他抗PD-1抗体(例如保疾伏(Nivolumab))在其他实体瘤例如非小细胞肺癌和肾细胞癌中也显示出功效[Topalian等人所著；N Engl JMed；(2012)366(26)：2443-54]。在小鼠中的研究表明，单一的BL-8040注射对于足够用以移植的长期重新植入的干细胞赋予可动性[Abraham M等人着，干细胞杂志(Stem Cells)(2007)；25:2158–66]。
4F-苯甲酰基-TN14003(4F-benzoyl-TN14003；也称为BKT140，下文称为BL-8040)是作为一特异性CXCR4拮抗剂所开发的14个残基的生物稳定的合成胜肽。来自多发性骨髓瘤患者的研究结果显示，BL-8040和G-CSF的联合治疗能够在单个单采血液成分程序(single aphaeresis procedure)中收集高数量的CD34+造血干/祖细胞(hematopoieticstem/progenitor cell；HSPC)[Peled A等人着，临床癌症研究杂志(Clin Cancer Res)(2013)20(2)；469-79]。
另外，发现BL-8040对几种肿瘤如骨髓性白血病，造血肿瘤和非小细胞肺癌具有毒性(国际专利申请号第IL2014/050939号和国际专利申请公开号第WO2013/160895号和第WO2008/075370号)。
额外的背景技术包括：
国际专利申请公开号第WO2014/155376号；
国际专利申请公开号第WO2012/095849号；
国际专利申请公开号第WO2002/20561号；
国际专利申请公开号第WO2004/020462号；
国际专利申请公开号第WO2008/075369号；
国际专利申请公开号第WO2008/075371号；
国际专利申请公开号第WO2010/146578号；
国际专利申请公开号第WO2010/146584号；
国际专利申请公开号第WO2003/072599号；
国际专利申请公开号第WO2015/019284号；
美国专利申请公开号第2012/0082687号；及
陈等人所著；肝脏病学杂志(HEPATOLOGY)(2015)61：1591-1602。
发明内容
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一PD1拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一PD-L1拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一CTLA-4拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一LAG-3拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一TIM-3拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一KIR拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一IDO拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一OX40激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一CD137激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一CD27激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一CD40激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一GITR激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一CD28激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一ICOS激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案，所述(a)项是在(b)项之前进行的。
根据本发明一些实施方案，所述(a)项是在(b)项之后进行的。
根据本发明一些实施方案，所述(a)项是与(b)项同时进行的。
根据本发明一些实施方案，(a)项是多次进行的。
根据本发明一些实施方案，(b)项是多次进行的。
根据本发明一些实施方案，所述(a)项与所述(b)项是依序进行的。
根据本发明一些实施方案，所述(a)项是以0.5毫克/千克的一剂量进行的。
根据本发明一些实施方案，所述(a)项是皮下施行的。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一PD1拮抗剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一PD-L1拮抗剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一CTLA-4拮抗剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一LAG-3拮抗剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一TIM-3拮抗剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一KIR拮抗剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一IDO拮抗剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一OX40激动剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一CD137激动剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一CD27激动剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一CD40激动剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一GITR激动剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一CD28激动剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一ICOS激动剂。
根据本发明一些实施方案，所述胜肽及所述拮抗剂是在分开的多个制剂中。
根据本发明一些实施方案，所述胜肽及所述拮抗剂是在一共同制剂中。
根据本发明一些实施方案，所述胜肽及所述激动剂是在分开的多个制剂中。
根据本发明一些实施方案，所述胜肽及所述激动剂是在一共同制剂中。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一PD1拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一PD-L1拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一CTLA-4拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一LAG-3拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一TIM-3拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一KIR拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一IDO拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一OX40激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一CD137激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一CD27激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一CD40激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一GITR激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一CD28激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一ICOS激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
根据本发明一些实施方案，所述拮抗剂是一抗体。
根据一些实施方案，治疗癌症的所述方法进一步包括施用一疫苗，并且可选择地，其中所述疫苗是一HPV疫苗。
根据本发明一些实施方案，所述拮抗剂是一小分子。
根据本发明一些实施方案，所述拮抗剂是一胜肽。
根据本发明一些实施方案，所述激动剂是一抗体。
根据本发明一些实施方案，所述激动剂是一小分子。
根据本发明一些实施方案，所述激动剂是一胜肽。
根据本发明一些实施方案，所述类似物或衍生物具有如式(I)所述的一氨基酸序列或其一盐类：
1  2  3  4   5  6  7  8 9 10 11 12 13   14
A1-A2-A3-Cys-Tyr-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-Cys-A11(I)
其中：
A1是精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、丙氨酸或谷氨酸残基或这些氨基酸的N-α-取代的衍生物，或A1不存在；
如果A1是存在的，则A2代表精氨酸或谷氨酸残基；或如果A1是不存在的，则A2代表精氨酸或谷氨酸残基或这些氨基酸的N-α-取代的衍生物；
A3表示的芳香族氨基酸残基；
A4、A5和A9各自独立地代表精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、丙氨酸或谷氨酸残基；
A6代表脯氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、丙氨酸、瓜氨酸、精氨酸或谷氨酸残基；
A7代表脯氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、丙氨酸、瓜氨酸或精氨酸残基；
A8代表酪氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、萘基丙氨酸、瓜氨酸或谷氨酸残基；
A10表示瓜氨酸、谷氨酸、精氨酸或赖氨酸残基；
A11表示精氨酸、谷氨酸、赖氨酸或瓜氨酸残基，其中的C末端羧基可以被衍生；及
在位置4的或位置13的半胱氨酸残基可以形成一双硫键，及所述多个氨基酸可以是L或D型。
根据本发明一些实施方案，所述胜肽选自于由SEQ ID NO：1至72所组成的一族群。
根据本发明一些实施方案，所述胜肽是如SEQ ID NO：1所示。
根据本发明一些实施方案，所述癌症是一实体肿瘤癌症。
根据本发明一些实施方案，所述实体肿瘤癌症是选自于由肺癌(lungcancer)、神经胶质瘤(glioma)、结肠癌(colon cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、肾癌(renalcancer)、黑素瘤癌症(melanoma cancer)、肝细胞癌(hepatocellularcancer)、胃部的癌症或胃癌(gastric or stomach cancer)、成胶质细胞瘤(glioblastoma)、子***(cervical cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、乳腺癌(breast cancer)、结直肠癌(colorectal cancer)、***癌(prostate cancer)、甲状腺癌(thyroid cancer)、头颈部和胰腺癌(head and neck and pancreatic cancer)所组成的一族群。
除非另有定义，否则所有本文使用的技术和/或科学术语与本发明所属领域的通常技术人员所理解的具有相同含义。尽管与本文所描述的类似或相同的方法或材料可以用于实践或测试本发明的实施方案，但是仍将示例性的方法和/或材料描述如下。在冲突的情况下，以专利说明书所包含的定义为主。此外材料、方法和实施方案仅是用于说明，而非旨在必然性地限制各自实施方案。
具体实施方式
本发明在一些实施方案中是有关于治疗癌症的多种方法，及更特别的但不排除的，是有关于一种CXCR4拮抗胜肽和免疫检查点调节剂在治疗癌症上的用途。
在详细说明本发明的至少一种实施方案之前，应理解本发明在其应用上不一定限于以下描述中提出或通过实施方案举例说明的细节。本发明能够有其它实施方案或以各种方式实践或实施。
大多数类型的癌症的治疗涉及细胞毒性治疗，例如化学疗法和放射疗法，其可能至少部分影响许多健康的细胞并因此导致毒性升高。另外，这些治疗仅在一小部分受癌症影响的患者中有效。旨在利用免疫***对抗癌症的癌症治疗的多个免疫疗法策略包括多个细胞因子(cytokines)、针对肿瘤细胞或免疫调节分子的单克隆抗体、癌症疫苗以及基于细胞的疗法，例如体外激活的T细胞和自然杀伤(natural killer；NK)细胞的过继转移。
4F-苯甲酰基-TN14003(4F-benzoyl-TN14003；也称为BKT140，下文称为BL-8040)是一种CXCR4胜肽拮抗剂。已经显示BL-8040诱导能进一步对用于移植的CD34+造血干/祖细胞(hematopoietic stem/progenitor cell；HSPC)赋予可动性。此外，BL-8040被发现对几种肿瘤如髓系白血病、造血***肿瘤和非小细胞肺癌具有毒性。
本案发明人在实践本发明的同时，发现BL-8040的体内给药能诱导包括未成熟干/祖细胞在内的多种免疫细胞以及完全分化的T细胞和NK细胞的快速动员。因此，本发现可以用于利用BL-8040诱导ImDCs和T效应子(Teffector)和记忆细胞向肿瘤部位的动员和传播，因此可以增强免疫治疗剂的抗肿瘤作用。
因此，范例1中给出的本教导和所述方案提出使用具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物与用于治疗癌症的免疫检查点调节剂的几种组合的结合。
所述术语“治疗的(treating)”或“治疗(treatment)”是指抑制、预防或阻止一病理(例如癌症)的发展和/或引起一病理的减轻、缓解或消退。
如本文所使用的，所述短语“有其需要的患者(subject in need thereof)”是指被诊断患有癌症的一哺乳动物雄性或雌性受试者(例如，人)。在一个特定的实施方案中，此术语包括处于发展病症的风险的个体。患者可以是任何性别或任何年龄，包括新生儿、婴儿、少年、青年、成人和老年人。
所述术语“癌症(cancer)”和“癌性(cancerous)”是指或描述哺乳动物的生理状况，其典型特征在于不受调控的细胞生长。
可以通过本发明的一些实施方案的此样态的方法治疗的癌症可以是任何实体或非实体癌症和/或癌症转移。
根据一具体实施方案，所述癌症是一实体肿瘤。根据另一具体实施方案，所述癌症是一非实体肿瘤。
癌症的例子包括但不限于，癌瘤(carcinoma)、淋巴瘤(lymphoma)、母细胞瘤(blastoma)、肉瘤(sarcoma)和白血病(leukemia)。这种癌症的更具体的例子包括鳞状细胞癌(squamous cell cancer)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状癌(squamous carcinoma of the lung))、黑色素瘤癌症(melanoma cancer)，腹膜癌(cancer of the peritoneum)，肝细胞癌(hepatocellular cancer)，胃部的癌症或胃癌(gastric or stomach cancer)(包括胃肠癌(gastrointestinal cancer))、胰腺癌(pancreatic cancer)、成胶质细胞瘤(glioblastoma)、子***(cervical cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、肝癌、膀胱癌、肝瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌(colon cancer)、结肠直肠癌(colorectal cancer)、子宫内膜癌或子宫癌(endometrial or uterine carcinoma)、唾液腺癌(salivary glandcarcinoma)、肾部的癌症或肾癌(kidney or renal cancer)、肝癌、***癌(prostatecancer)、外阴癌(vulval cancer)、甲状腺癌(thyroid cancer)、肝癌瘤(hepaticcarcinoma)、以及各种类型的头颈癌(head and neck cancer)，以及B细胞淋巴瘤(B-celllymphoma)(包括低度/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma；NHL)；小淋巴细胞性(small lymphocytic；SL)NHL；中级/滤泡性NHL(intermediate grade/follicularNHL)；中度弥漫性NHL(intermediate grade diffuse NHL)；高级免疫母细胞NHL(highgrade immunoblastic NHL)；高级别淋巴母细胞NHL(high grade lymphoblastic NHL)；高级别小型非裂解细胞NHL(high-grade small non-cleaved cell NHL)；庞大的疾病NHL(bulky disease NHL)；套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)；艾滋病相关的淋巴瘤(AIDS-related lymphoma)；以及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom'sMacroglobulinemia))；慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)；急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia；ALL)；毛细胞白血病(Hairy cellleukemia)；慢性粒细胞白血病(chronic myeloblastic leukemia)；急性成髓细胞性白血病(acute myeloblastic leukemia)；多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma)；和移植后淋巴增生性疾病(post-transplant lymphoproliferative disorder；PTLD)，以及与斑痣性错构瘤病(phakomatoses)相关的异常血管增生、水肿(例如与脑肿瘤相关的)、和Meigs综合征(Meigs'syndrome)。优选的，所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)；慢性成髓细胞白血病(chronicmyeloblastic leukemia；CML)；急性髓细胞白血病(AML)；肾细胞癌(renal cell cancer)、***癌、肝癌、胰腺癌、软组织肉瘤(soft-tissue sarcoma)、卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、类癌瘤(carcinoid carcinoma)、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌(ovarian cancer)、间皮瘤(mesothelioma)和多发性骨髓瘤(multiple myeloma)。适合于治疗本发明的癌症状况包括转移性癌症(metastatic cancers)。
根据多个具体实施方案，所述癌症是选自于由肺癌、神经胶质瘤、结肠癌、卵巢癌、肾癌、黑素瘤癌症、肝细胞癌、胃部的癌症或胃癌、成胶质细胞瘤、子***、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、***癌、甲状腺癌、头颈部和胰腺癌所组成的一族群。
根据多个具体实施方案，所述癌症是选自于由肺癌、神经胶质瘤、结肠癌和胰腺癌所组成的一族群。
根据其他具体实施方案，所述癌症是选自于由多发性骨髓瘤和白血病(multiplemyeloma and leukemia)所组成的一族群。
如本文中所使用，所述术语“胜肽(peptide)”包括天然的胜肽(或者降解产物、合成的胜肽或重组胜肽)和类胜肽(peptidomimetics)(通常为合成的胜肽)，以及拟胜肽(peptoids)和半拟胜肽(semipeptoids)，它们是胜肽类似物(analogs)，例如可以具有使得胜肽在体内更稳定或更能够穿透细胞的修饰。
根据一个特定实施方案，所述胜肽的长度不超过100个氨基酸。根据一个特定实施方案，所述胜肽的长度为5至100个氨基酸。根据一个特定实施方案，所述胜肽的长度为5至50个氨基酸。根据一个特定实施方案，所述胜肽的长度为5至20个氨基酸。根据一个特定实施方案，所述胜肽的长度为5至15个氨基酸。根据一个特定实施方案，所述胜肽的长度为10至20个氨基酸。根据一个特定实施方案，所述胜肽的长度为10至15个氨基酸。
如本文所使用的术语“具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物”指的是4F-苯甲酰基-TN14003(14F-benzoyl-TN14003；SEQ ID NO:1，也称为BKT140，下文称为BL-8040)胜肽及功能类似物或其衍生物。本发明的胜肽在结构上和功能上与国际专利申请第WO2002/020561号和第WO2004/020462号中所公开的胜肽相关，也被称为“T-140的类似物”，如下文详细描述。本发明的胜肽是一种CXCR4拮抗胜肽，例如与没有胜肽拮抗剂相比，它减少至少10％的CXCR-4的活化。根据一具体实施方案，所述胜肽拮抗剂是一竞争性抑制剂。根据一具体实施方案，所述胜肽拮抗剂是一非竞争性抑制剂。
根据多个具体实施方案，本文中所使用的功能性CXCR4拮抗胜肽能够在施用时诱导ImDC、NK细胞、B细胞、单核细胞/巨噬细胞和T效应物和记忆细胞的动员和传播进入一患者的肿瘤中。
根据其他具体实施方案，本文使用的功能性CXCR4拮抗胜肽能够增强对一肿瘤的免疫反应。
在各种不同的具体实施方案中，所述胜肽类似物或衍生物具有如式(I)所述的一氨基酸序列或其一盐类：
1  2  3  4   5  6  7 8  9 10 11 12 13   14
A1-A2-A3-Cys-Tyr-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-Cys-A11(I)
其中：
A1是精氨酸(arginine)、赖氨酸(lysine)、鸟氨酸(ornithine)、瓜氨酸(citrulline)、丙氨酸(alanine)或谷氨酸残基(glutamic acid residue)或这些氨基酸的N-α-取代的衍生物，或A1不存在；
如果A1是存在的，则A2代表精氨酸或谷氨酸残基；或如果A1是不存在的，则A2代表精氨酸或谷氨酸残基或这些氨基酸的N-α-取代的衍生物；
A3表示的芳香族氨基酸残基；
A4、A5和A9各自独立地代表精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、丙氨酸或谷氨酸残基；
A6代表脯氨酸(proline)、甘氨酸(glycine)、鸟氨酸、赖氨酸、丙氨酸、瓜氨酸、精氨酸或谷氨酸残基；
A7代表脯氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、丙氨酸、瓜氨酸或精氨酸残基；
A8代表酪氨酸(tyrosine)、苯丙氨酸(phenylalanine)、丙氨酸、萘基丙氨酸(naphthylalanine)、瓜氨酸或谷氨酸残基；
A10表示瓜氨酸、谷氨酸(glutamic acid)、精氨酸或赖氨酸残基；
A11表示精氨酸、谷氨酸、赖氨酸或瓜氨酸残基，其中的C末端羧基(C-terminalcarboxyl)可以被衍生；及
在位置4的或位置13的半胱氨酸残基(cysteine residue)可以形成一双硫键，及所述多个氨基酸可以是L或D型。
根据式(I)的示例性胜肽具有SEQ ID NO.1至72中任一者所述的氨基酸序列的胜肽，如本文下方的表1中所呈现：
表1：T-140与当前优选的T-140类似物
Figure BDA0002494138380000171
Figure BDA0002494138380000181
Figure BDA0002494138380000191
根据一具体实施方案，SEQ ID NO:1至72中的每一个，两个半胱氨酸残基被一双硫键耦合。
在另一实施方案中，类似物或衍生物具有SEQ ID NO：65(H-精氨酸-精氨酸-碘化钠-半胱氨酸-酪氨酸-瓜氨酸-赖氨酸基-D赖氨酸-脯氨酸-酪氨酸-精氨酸-瓜氨酸-半胱氨酸基-精氨酸-OH(H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH)；TC14003)所述的氨基酸序列。
在另一实施方案中，在本发明的组合物和方法中使用的胜肽本质上由如SEQ IDNO：1所述的氨基酸序列所组成。在另一实施方案中，本发明的组合物和方法中使用的胜肽包括在SEQ ID NO：1所述的氨基酸序列。在另一实施方案中，胜肽为至少60％、至少70％或至少80％同源于SEQ ID NO：1。在另一实施方案中，胜肽为至少90％同源于SEQ ID NO：1。在另一实施方案中，胜肽为至少约95％同源于SEQ ID NO：1。各种可能性代表本发明的单独实施方案。
在各种其他实施方案中，胜肽选自于SEQ ID NO：1至72，其中各可能性代表本发明的单独实施方案。
在另一实施方案中，所述胜肽具有如SEQ ID NO：1-4、10、46、47、51-56、65、66、68、70和71的任一者所示的一氨基酸序列。在另一实施方案中，所述胜肽具有如SEQ ID NO:4、10、46、47、68和70的任一者所示的一氨基酸序列。在另一实施方案中，所述胜肽具有如SEQID NO：1、2、51、65和66的任一者所示的一氨基酸序列。在另一实施方案中，所述胜肽具有如SEQ ID NO:53至56中任一者所示的一氨基酸序列。
在一实施方案中，所述胜肽具有如在SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述胜肽具有如在SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述胜肽具有如在SEQ ID NO：51所示的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述胜肽具有如在SEQ IDNO：66所示的氨基酸序列。
根据一具体实施方案，所述胜肽如SEQ ID NO：1所示，并且本文中描述的任何实施方案应当被理解为具体的读入此胜肽。
本发明一些实施方式的胜肽可以通过胜肽合成领域中的技术人员已知的任何技术来合成。对于固相胜肽合成，许多技术的概要可以在J.M.Stewart和J.D.Young所著(Solid Phase Peptide Synthesis；W.H.Freeman Co.(SanFrancisco)，1963)中找出和J.Meienhofer所著(Hormonal Proteins andPeptides；vol.2,p.46,Academic Press(NewYork),1973)中找出。对于经典的溶液合成，参见G.Schroder和K.Lupke所著(ThePeptides)中所著(The Peptides,vol.1,Academic Press(New York),1965)中找出。
通常，这些方法包括将一个或以上的氨基酸或适当保护的氨基酸依次添加到生长中的胜肽链。通常，第一个氨基酸的氨基或羧基被合适的保护基团保护。然后可以将被保护或被衍生化的氨基酸连接到惰性固体载体上或通过在适合形成酰胺键的条件下添加具有适当保护的互补(氨基或羧基)基团的序列中的下一个氨基酸来在溶液中使用。然后从这个新添加的氨基酸残基中除去保护基，然后加入(适合被保护的)下一个氨基酸等等。在所有期望的氨基酸以适当的顺序连接后，依次或同时除去任何剩余的保护基(和任何固体载体)，得到最终的胜肽化合物。通过简单修改该一般方法，可以一次将多于一个的氨基酸添加至生长链，例如通过将(在不使手性中心外消旋化的条件下)被保护的三胜肽与适当保护的二胜肽偶联，以在脱离保护后形成五胜肽等。美国专利号第6,472,505号中公开了胜肽合成的进一步描述。
大规模胜肽合成通过Andersson Biopolymers 2000；55(3):227-50而被描述。
根据多个具体实施方案，将CXCR4拮抗胜肽与一种或以上的白细胞动员剂联合并给予所述患者。例如，所述胜肽可以与影响动员的一种或以上的其它生长因子或细胞因子(例如但不限于G-CSF、GM-CSF和SCF)依序或同时联合施用。
如本文所用，术语“免疫检查点调节剂(immune-check point regulator)”是指以激动或拮抗方式调节一种或以上的免疫检查点蛋白质活性的分子，导致募集一免疫细胞以引发抵抗一癌细胞的免疫活性。
根据具体的实施方式，免疫检查点调节剂调节一特定免疫检查点蛋白质的活性，而与其他免疫检查点蛋白质没有交叉反应性。
根据具体的实施方式，所述免疫检查点调节剂调节至少2种、至少3种、至少4种免疫检查点蛋白质的活性。
根据具体实施方案，所述免疫检查点调节剂直接结合所述免疫检查点蛋白。
根据其他具体实施方案，所述免疫检查点调节剂通过一中间分子间接结合所述免疫检查点蛋白。
如本文所用，术语“激活(activation)”是指刺激导致细胞增殖、成熟、细胞因子产生和/或诱导调节或效应功能的一免疫细胞(例如T细胞，NK细胞，B细胞)的过程。
如本文所用，术语“免疫检查点蛋白质(immune-check point protein)”是指调节免疫细胞反应(即激活或功能)的抗原独立蛋白质。免疫检查点蛋白可以是共刺激蛋白[即通过传递共刺激的次级信号而正向调节免疫细胞活化或功能，从而导致免疫细胞的活化]或抑制性蛋白质(即通过传递导致抑制免疫细胞活性的抑制性信号负调节免疫细胞活化或功能)。
根据具体实施方案，免疫检查点蛋白质调节T细胞的活化或功能。许多检查点蛋白质是本领域已知的，包括但不限于PD1，PDL-1，CTLA-4，CD80，LAG-3，TIM-3，KIR，IDO，OX40，OX40L，CD137(4-1BB)，4-1BBL，CD27，CD70，CD40，CD40L，GITR，CD28，CD86和ICOS(CD278)，ICOSL。
确定刺激性或抑制性信号的信号传导的方法在本领域是公知的，包括但不限于使用例如，BiaCore、HPLC或流式细胞计量术，酶活性测定法如激酶活性测定法，以及参与信号级联反应的分子的表达，使用例如PCR，免疫印迹，免疫沉淀和免疫组织化学。另外或可选的，确定一信号的传递(共刺激或抑制)可以通过评估免疫细胞活化或功能来实现。评估免疫细胞活化或功能的方法在本领域是公知的，包括但不限于诸如BRDU和胸苷掺入的增殖测定、诸如铬释放的细胞毒性测定、诸如细胞内细胞因子染色的细胞因子分泌测定ELISPOT和ELISA、使用流式细胞术诸如CD25，CD69和CD69的活化标记的表达。
根据具体实施方案，确定信号传导活性在体外或离体实施，例如在一混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte reaction；MLR)中。
对于相同的培养条件，与相同物种的细胞中的信号传导，活化或功能但不与免疫检查点调节剂接触或与载体对照相比，所表达的信号传导活性或免疫细胞活化或功能通常也被称为对照组(control)。
取决于免疫检查点蛋白(即共刺激或抑制)，免疫检查点调节剂可以是激动剂或拮抗剂。
根据具体实施方案，所述免疫检查点调节剂是拮抗剂。
如本文所用，术语“拮抗剂(antagonist)”是指预防和/或抑制免疫检查点蛋白的生物学功能和/或表达的分子。
根据具体实施方案，所述拮抗剂防止和/或抑制免疫检查点蛋白质对免疫细胞(例如T细胞)的抑制作用。
根据具体实施方案，拮抗剂通过所述免疫检查点蛋白预防和/或抑制向免疫细胞(例如T细胞)的信号传导。
所述分子可以是可逆的或不可逆的拮抗剂。
根据具体实施方案，所述拮抗剂完全防止所述免疫检查点蛋白的生物功能(例如信号转导)。
根据其他具体实施方案，所述拮抗剂抑制所述免疫检查点蛋白的生物功能(例如信号转导)，例如，通过如激酶活性，增殖测定，细胞毒性测定或细胞因子分泌测定。在不存在拮抗剂的情况下相比，所述减少可以是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
可以在蛋白质水平(例如，抗体、小分子、抑制胜肽、切割多胜肽的酶、适体等)实现免疫检查点蛋白质的生物学功能的预防和/或抑制，但也可以在基因组上进行(例如同源重组和位点特异性内切核酸酶(site specific endonucleases))，及/或使用干扰抑制性免疫检查点蛋白的转录和/或翻译的各种分子(例如，RNA沉默剂)的转录水平上进行。
下面将详细描述可用作拮抗剂的药剂的非限制性实例。
在多胜肽水平抑制生物学功能：
根据具体实施方案，所述拮抗剂是抗体。
根据具体实施方案，所述拮抗性抗体能够特异性结合抑制性免疫检查点蛋白。根据具体实施方案，所述拮抗性抗体特异性的结合一抑制性免疫检查点蛋白的至少一个表位(epitope)。
如本文所用，术语“表位(epitope)”是指抗体的互补位与其结合的抗原上的任何抗原决定簇。表位决定簇通常由诸如氨基酸或碳水化合物侧链的分子的化学活性表面分组组成，并且通常具有特定的三维结构特征，以及特定的电荷特征。
如本发明中使用的术语“抗体”包括完整分子及其功能片段，例如Fab、F(ab’)2、Fv、scFv、dsFv或单结构域分子，例如VH和VL，其能够与抗原的表位结合。
所述抗体可以是单特异性的(能够识别一个表位或蛋白)、双特异性(能够结合两个表位或蛋白)或多特异性(能够识别多个表位或蛋白)。
用于实施本发明的一些实施方案的合适的抗体片段包括免疫球蛋白轻链(本文中称为“轻链”)的互补决定区(CDR)、免疫球蛋白重链(本文中称为“重链”)的互补决定区、轻链的可变区、重链的可变区、轻链、重链、Fd片段，和包含轻链和重链两者的基本上整个可变区的抗体片段，例如Fv、单链Fv(scFv)、二硫键稳定的Fv(dsFv)、Fab、Fab’和F(ab’)2。
如本文所用，术语“互补决定区(complementarity-determining region)”或“CDR”可互换使用，是指在重链和轻链胜肽的可变区内发现的抗原结合区。通常，抗体在每个VH中包含三个CDR(CDR HI或HI；CDR H2或H2；和CDR H3或H3)，并且每个VL中包含三个CDR(CDR LI或LI；CDRL2或L2；和CDR L3或L3)。
构成可变区或CDR的特定抗体中的氨基酸残基的同一性可以使用本领域熟知的方法确定，包括诸如由Kabat等人定义的序列变异性的方法(参见例如Kabat等人，1992，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service，NIH，Washington D.C.)，由Chothia等人定义的结构环区的位置(参见例如Chothia等人，Nature 342：877-883,1989)，Kabat和Chothia之间的折衷使用Oxford Molecular's AbM抗体建模软件(现参见Martin等人，1989，Proc.Natl Acad Sci USA.86:9268；以及万维网www.bioinf-org.uk/abs)，如接触定义来定义的可用的复合物晶体结构(参见MacCallum等人，J.Mol.Biol.262:732-745,1996)，“构象定义”(参见例如Makabe等人，Journal ofBiological Chemistry，283:1156-1166,2008)和IMGT[Lefranc MP等人(2003)IMGTunique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variabledomains andIg superfamily V-like domains.Dev Comp Immunol 27:55-77]。
如本文所用，“可变区(variable regions)”和“CDR”可以指由本领域已知的任何方法定义的可变区和CDR，所述方法包括方法的组合。
包含轻链和重链两者的整个或基本上整个可变区的功能性抗体片段定义如下：
(i)Fv，定义为由轻链(VL)的可变区和重链(VH)的可变区组成的经基因工程改造的片段，其表示为两条链；
(ii)单链Fv(“scFv”)，包括轻链的可变区和重链的可变区的经基因工程改造的单链分子，通过合适的多胜肽接头连接成为基因融合的单链分子。
(iii)二硫键稳定的Fv(“dsFv”)，其是经基因工程改造的抗体，包括通过经基因工程改造的二硫键连接的轻链的可变区和重链的可变区。
(iv)Fab，含有抗体分子的单价抗原结合部分的抗体分子的片段，其可以通过用木瓜蛋白酶处理全抗体以产生完整的轻链和重链的Fd片段获得，所述重链的Fd片段由其可变结构域和CH1结构域组成；
(v)Fab’，含有抗体分子的单价抗原结合部分的抗体分子的片段，其可以通过用胃蛋白酶处理全抗体，然后通过还原(每个抗体分子获得两个Fab'片段)来获得；
(vi)F(ab’)2，含有抗体分子的单价抗原结合部分的抗体分子的片段，其可以通过用胃蛋白酶处理全抗体获得(即，通过两个二硫键将Fab'片段的二聚体保持在一起)；和
(vii)单结构域抗体或纳米抗体由对抗原表现出足够亲和力的单个VH或VL结构域组成。
所述抗体可以是单克隆或多克隆的。
生产多克隆和单克隆抗体及其片段的方法是本领域众所周知的(参见例如，Harlow和Lane，Antibodies：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，NewYork，1988，通过引用并入本文)。
根据本发明的一些实施方案的抗体片段可以通过抗体的蛋白酶水解或通过在大肠杆菌或哺乳动物细胞(例如中国仓鼠卵巢细胞培养物或其它蛋白表达***)中的编码该片段的DNA表达来制备。借助常规方法可以通过胃蛋白酶或木瓜蛋白酶消化全抗体获得抗体片段。例如，可以通过用胃蛋白酶酶切抗体来产生抗体片段，以提供表示为F(ab’)2的5S片段。可以使用硫醇还原剂和任选的由二硫键断裂产生的巯基的封闭基团进一步切割该片段，以产生3.5S Fab’单价片段。或者，使用胃蛋白酶的酶切直接产生两个单价Fab’片段和Fc片段。这些方法例如由Goldenberg，美国专利号4,036,945和4,331,647以及其中包括的参考文献描述，这些专利以其全部内容通过引用并入本文。另见Porter,R.R.[Biochem.J.73:119-126(1959)]。也可以使用切割抗体的其它方法，例如分离重链以形成单价轻-重链片段，进一步切割片段，或其它酶学、化学或基因技术，只要该片段与被完整的抗体识别的抗原结合。
Fv片段包含VH和VL链的缔合。该缔合可能是非共价的，如Inbar等人[Proc.Nat'lAcad.Sci.USA 69:2659-62(19720]中所述。或者，可变链可通过分子间二硫键连接或通过诸如戊二醛的化学物质进行交联。优选地，Fv片段包含通过胜肽接头连接的VH和VL链。通过构建包含通过寡核苷酸连接的编码VH和VL结构域的DNA序列的结构基因来制备这些单链抗原结合蛋白(sFv)。将该结构基因***表达载体中，随后将所述表达载体导入宿主细胞，例如大肠杆菌。重组宿主细胞合成具有桥接两个V结构域的接头胜肽的单个多胜肽链。用于产生sFv的方法描述于例如[Whitlow和Filpula，Methods 2：97-105(1991)；Bird等人，Science242：423-426(1988)；Pack等人，Bio/Technology 11：1271-77(1993)；和美国专利号4,946,778，其全部内容通过引用并入本文。
抗体片段的另一种形式是编码单个互补决定区(CDR)的胜肽。可以通过构建编码目标抗体的CDR的基因来获得CDR胜肽(“最小识别单位”)。这样的基因例如通过使用聚合酶链式反应以从产生抗体的细胞的RNA合成可变区来制备。参见例如Larrick和Fry[Methods，2：106-10(1991)]。
应当理解，对于人类治疗或诊断，优选使用人源化抗体。非人(例如，鼠)抗体的人源化形式是免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(如Fv、Fab、Fab’、F(ab’).sub.2或抗体的其它抗原结合子序列)的嵌合分子，其含有来自非人免疫球蛋白的最小序列。人源化抗体包括人免疫球蛋白(接受体抗体)，其中形成接受体的互补决定区(CDR)的残基被来自具有所需的特异性、亲和力和容量的非人物种如小鼠、大鼠或兔的CDR(供体抗体)的残基替代。在一些情况下，人免疫球蛋白的Fv框架残基被相应的非人残基替代。人源化抗体还可以包含既不在接受体抗体中也不在输入的CDR或框架序列中发现的残基。通常，人源化抗体将包含至少一个，且通常为两个可变结构域的基本上所有，其中所有或基本上所有的CDR区域对应于非人免疫球蛋白的那些，和所有或基本上所有的FR区域是人免疫球蛋白共有序列的那些。人源化抗体最理想地还将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常为人免疫球蛋白的恒定区(Fc)[Jones等人，Nature，321：522-525(1986)；Riechmann等人，Nature，332：323-329(1988)；和Presta，Curr.Op.Struct.Biol.,2:593-596(1992)]。
用于人源化非人抗体的方法是本领域熟知的。
通常，人源化抗体具有从非人的来源引入其中的一个或以上的氨基酸残基。这些非人氨基酸残基通常被称为输入残基，其通常取自输入可变结构域。人源化可以基本上按照Winter和共事者的方法进行[Jones等人，Nature，321：522-525(1986)；Riechmann等人，Nature 332：323-327(1988)；Verhoeyen等人，Science，239：1534-1536(1988)]，通过用啮齿类动物CDR或CDR序列取代人抗体的相应序列。因此，这样的人源化抗体是嵌合抗体(美国专利号第4,816,567号)，其中基本上小于完整的人可变结构域已被来自非人物种的相应序列所取代。在实践中，人源化抗体通常是人抗体，其中一些CDR残基和可能的一些FR残基被来自啮齿类动物抗体中的类似位点的残基取代。
也可以使用本领域已知的各种技术来生产人抗体，包括噬菌体展示文库[Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.，227:381(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.，222:581(1991)]。Cole等人和Boerner等人的技术也可用于制备人单克隆抗体(Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R.Liss，p.77(1985)和Boerner等人，J.Immunol.，147(1):86-95(1991)]。类似地，人抗体可以通过将人免疫球蛋白基因座引入转基因动物，例如其中内源性免疫球蛋白基因已部分或完全失活的小鼠来制备。在攻击时观察到人抗体产生，其在所有方面都非常类似于人中所见，包括基因重排、装配和抗体谱。这种方法描述于例如美国专利号5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016和以下科学出版物：Marks等人，Bio/Technology 10：779-783(1992)；Lonberg等人，Nature 368：856-859(1994)；Morrison，Nature 368 812-13(1994)；Fishwild等人，Nature Biotechnology 14,845-51(1996)；Neuberger，NatureBiotechnology 14：826(1996)；和Lonberg和Huszar，Intern.Rev.Immunol.13,65-93(1995)。
一旦得到抗体，就可以测试其活性，例如通过ELISA。
可以用作本发明的一些实施方案的拮抗剂的另一种药剂是适体。如本文所用，术语“适体”是指结合特定分子靶标(例如蛋白)的双链或单链RNA分子。本领域已知各种方法可用于设计蛋白特异性适体。本领域技术人员可以如Stoltenburg R，Reinemann C和Strehlitz B(Biomolecular engineering(2007)24(4)：381-403)中所述地使用SELEX(指数富集的配体***进化)来进行有效的选择。
能够成为拮抗剂的另一种药剂将是通过结合和/或切割所述免疫检查点蛋白而干扰免疫检查点蛋白功能(例如催化或相互作用)的任何分子。这样的分子可以是但不限于小分子、抑制胜肽、切割免疫检查点蛋白的酶，阿德奈汀(adnectins)，亲和体(affibodies)，阿非莫(avimer)，抗卡林(anticalin)，四连接素(tetranectin)，DARPins和工程化的孔尼茨型(Kunitz-type)抑制剂，其中每个可能性是本发明的单独实施方案。
根据一个特定的实施方案，所述拮抗剂是小分子。
根据一个特定的实施方案，所述拮抗剂是胜肽分子。
将理解的是，抑制胜肽的至少催化或结合部分的非功能性类似物也可以用作拮抗剂。
在核酸水平抑制生物学功能：
核酸水平的下调通常使用具有核酸主链、DNA、RNA、其模拟物或其组合的核酸药剂来实现。所述核酸药剂可以从DNA分子编码或提供给细胞本身。
因此，本发明的一些实施方案的拮抗剂可以是RNA沉默剂。如本文所用，短语“RNA沉默”是指一组由RNA分子介导的调节机制[例如，RNA干扰(RNAi)，转录基因沉默(TGS)，转录后基因沉默(PTGS)，压制，共抑制和翻译抑制]，其导致相应的编码蛋白的基因表达的抑制或“沉默(silencing)”。已经在许多类型的生物体包括植物、动物和真菌中观察到RNA沉默。
如本文所用，术语“RNA沉默剂(RNA silencing agent)”是指能够使靶基因表达特异性抑制或“沉默”的RNA。在某些实施方案中，所述RNA沉默剂能够通过转录后沉默机制来阻止mRNA分子的完全加工(例如全翻译和/或表达)。RNA沉默剂包括非编码RNA分子，例如包含配对链的RNA双链体，以及从其可产生这种小的非编码RNA的前体RNA。示例性的RNA沉默剂包括dsRNA，例如siRNA、miRNA和shRNA。
在一个实施方案中，所述RNA沉默剂能够诱导RNA干扰。
在另一个实施方案中，所述RNA沉默剂能够介导翻译抑制。
根据本发明的一个实施方案，所述RNA沉默剂对靶RNA(例如一免疫检查点例如PD-1，PDL-1，CTLA-4，LAG-3，TIM-3，KIR和IDO)是特异性的，并且不交叉抑制或沉默其它靶标或者剪接变体，所述剪接变体表现出与靶基因的99％或更小的总体同源性，例如与靶基因的小于98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％的总体同源性；如通过PCR、蛋白印迹、免疫组织化学和/或流式细胞术测定。
RNA干扰是指由短干扰RNA(siRNA)介导的动物中序列特异性转录后基因沉默的过程。
以下是对可以根据本发明的特定实施方案使用的RNA沉默剂的详细描述。
DsRNA、siRNA和shRNA-细胞中长dsRNA的存在刺激被称为切酶的核糖核酸酶III酶的活性。切酶参与将dsRNA加工成称为短干扰RNA(siRNA)的短小片段dsRNA。衍生自切酶活性的短干扰RNA通常长度为约21至约23个核苷酸并且包含约19个碱基对双链体。
RNAi反应还具有内切核酸酶复合物，通常称为RNA诱导的沉默复合物(RISC)，其介导具有与siRNA双链体的反义链互补的序列的单链RNA的切割。靶RNA的切割发生在与siRNA双链体的反义链互补的区域的中间。
因此，本发明的一些实施方案预期使用dsRNA从mRNA下调蛋白表达。
根据一个实施方案，使用长于30bp的dsRNA。各种研究表明长的dsRNA可用于使基因表达沉默而不诱导应激反应或引起显着的脱靶效应-参见例如[Strat等人，NucleicAcids Research，2006，第34卷，第13期3803-3810；Bhargava A等人BrainRes.Protoc.2004；13:115–125；Diallo M.，等人，Oligonucleotides.2003；13:381–392；Paddison P.J.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2002；99：1443-1448；Tran N.，等人，FEBSLett.2004；573：127-134]。
根据本发明的一些实施方案，在干扰素途径未被活化的细胞中提供dsRNA，参见例如Billy等人，PNAS 2001，第98卷，第14428-14433页。和Diallo等人所著(Oligonucleotides，2003年10月1日，13(5)：381-392。doi：10.1089/154545703322617069)。
根据本发明的一个实施方案，长dsRNA被特异地设计为不诱导用于下调基因表达的干扰素和PKR途径。例如，Shinagwa和Ishii[Genes&Dev.17(11)：1340-1345,2003]已开发了一种名为pDECAP的载体，以从RNA聚合酶II(PolII)启动子表达长双链RNA。因为pDECAP的转录物缺乏促进ds-RNA输出到细胞质的5’-帽结构和3’-聚(A)尾，所以来自pDECAP的长ds-RNA不会诱导干扰素反应。
在哺乳动物***中逃避干扰素和PKR途径的另一种方法是通过转染或内源表达引入小的抑制性RNA(siRNA)。
术语“siRNA”是指诱导RNA干扰(RNAi)途径的小的抑制性RNA双链体(通常在18-30个碱基对之间)。
尽管最近已经描述了25-30个碱基长度的化学合成的RNA双链体可以具有与同一位置的21聚体相比效力增加100倍之多，通常，siRNA经化学合成为具有中心19bp双链体区域和在末端的对称的2-碱基3’-突出端的21聚体。观察到的使用更长的RNA在触发RNAi中获得的增加的效力被认为是由向切酶提供底物(27聚体)而不是产物(21聚体)产生的，并且这提高了siRNA双链体进入RISC的速率或效率。
已经发现3’-突出端的位置影响siRNA的效力和在反义链上具有3’-突出端的不对称双链体通常比在有义链上具有3'-突出端的那些更有效(Rose等人，2005)。这可以归因于不对称链加载成RISC，因为当靶向反义转录物时观察到相反的功效模式。
双链干扰RNA(例如siRNA)的链可以连接以形成发夹或茎环结构(例如shRNA)。因此，如上所述，本发明一些实施方案的RNA沉默剂也可以是短发夹RNA(shRNA)。
如本文所用的术语“shRNA”是指具有茎-环结构的RNA药剂，其包含互补序列的第一和第二区域，所述区域的互补性和定向足以使得碱基配对发生在所述区域，即由环区连接的第一和第二区域之间，所述环由环区内的核苷酸(或核苷酸类似物)之间缺乏碱基配对而产生。环中的核苷酸数目为3至23，或5至15，或7至13，或4至9，或9至11之间(包括端点)的数字。
环中的一些核苷酸可与环中其它核苷酸参与碱基对相互作用。可用于形成环的寡核苷酸序列的实例包括5'-CAAGAGA-3'和5'-UUACAA-3'(国际专利申请号WO2013126963和WO2014107763)。本领域技术人员将认识到，所得单链寡核苷酸形成包含能够与RNAi机构相互作用的双链区的茎环或发夹结构。
适用于本发明一些实施方案的RNA沉默剂的合成可如下实现。首先，针对AA二核苷酸序列，在AUG起始密码子的下游扫描抑制性检查点mRNA序列。每个AA和3'相邻的19个核苷酸的出现记录为潜在的siRNA靶位点。优选地，siRNA靶位点从开放阅读框中选择，因为非翻译区(UTR)在调节蛋白结合位点中更富集。UTR结合蛋白和/或翻译起始复合物可能干扰siRNA内切核酸酶复合物的结合[Tuschl ChemBiochem.2：239-245]。然而应当理解，在非翻译区引导的siRNA也可以是有效的，如用于GAPDH所证实的，其中定向在5'UTR的siRNA介导细胞GAPDH mRNA的约90％的降低并在蛋白水平完全消除(www.ambion.com/techlib/tn/91/912.html)。
其次，使用任何序列比对软件(例如可从NCBI服务器获得的BLAST软件(www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/))将潜在靶位点与适当的基因组数据库(例如，人，小鼠，大鼠等)进行比较。与其它编码序列显示显着同源性的推定靶位点被过滤掉。
选择合格的靶序列作为siRNA合成的模板。
优选的序列是那些包括低G/C含量的序列，因为与G/C含量高于55％的那些相比，这些低G/C含量的序列被证明在介导基因沉默中更有效。优选沿着靶基因的长度选择几个靶位点用于评价。为了更好地评估所选择的siRNA，优选结合使用阴性对照。阴性对照siRNA优选包括与siRNA相同的核苷酸组成，但与基因组缺乏显着的同源性。因此，优选使用siRNA的加扰核苷酸序列，条件是其不显示与任何其它基因的任何显着的同源性。
例如，可以从Thermo Fisher Scientific(St Leon-Rot，德国)和Invitrogen(Carlsbad，CA，USA)获得针对PDL-1的合适siRNA。针对PDL-2的siRNA可从Invitrogen(Carlsbad，CA，USA)获得；针对IDO的siRNA可以如Zheng等人着于免疫学杂志(2006)177(8)：5639-5646中所描述。
应当理解，并且如上所述，本发明的一些实施方案的RNA沉默剂不需要限于仅含有RNA的那些分子，而是进一步包括经化学修饰的核苷酸和非核苷酸。
根据另一个实施方案，所述RNA沉默剂可以是miRNA。
术语“微小RNA(microRNA)”、“miRNA”和“miR”是同义词，是指约19-28个核苷酸长度的非编码单链RNA分子的集合，其调节基因表达。发现miRNA在广泛的生物体(病毒、fwdarw.人)中存在，并且已显示在发育、体内平衡和疾病病因学中起作用。
以下是miRNA活性机制的简要说明。
编码miRNA的基因被转录，导致产生称为pri-miRNA的miRNA前体。pri-miRNA可以形成具有茎和环的发夹。
pri-miRNA的发夹结构被Drosha识别，Drosha是RNase III内切核酸酶。Drosha通常识别pri-miRNA中的末端环，并以典型的RNA酶III内切核酸酶的交错切割来切割pri-miRNA，产生具有5’磷酸和个核苷酸3'突出端的pre-miRNA茎环。然后通过Ran-GTP和输出受体Ex-portin-5将pre-miRNA从细胞核活跃地转运到细胞质。
双链茎或pre-miRNA的茎环的基部处的5'磷酸和3'突出端然后被切酶识别，切酶也是RNase III内切核酸酶。然后，切酶从茎环的基部切除末端环两个螺旋转角，留下另外的5'磷酸和个核苷酸3'突出端。可能包含错配的所得siRNA样双链体包含成熟miRNA和称为miRNA*的相似大小的片段。miRNA*序列可以在克隆的miRNA的文库中发现，但通常以比miRNA更低的频率存在。
尽管最初以miRNA*形式作为双链物质存在，但miRNA最终会作为单链RNA并入被称为RNA诱导的沉默复合物(RISC)的核糖核蛋白复合物中，而miRNA被去除并降解。
基于miRNA和mRNA之间的高水平互补性，特别是miRNA的核苷酸2-7，RISC鉴定靶核酸。一些研究已经查看了miRNA与其mRNA靶标之间的碱基配对要求，以实现翻译的有效抑制(Bartel综述，2004，Cell 116-281)。在哺乳动物细胞中，miRNA的前8个核苷酸可能很重要(Doench&Sharp 2004Genes Dev 2004-504)。然而，微小RNA的其它部分也可以参与mRNA结合。此外，在3’处的充分的碱基配对可补偿5'处的不充分配对(Brennecke等人，2005PLoS3-e85)。分析在全基因组上的miRNA结合的计算研究已表明，miRNA的5’处的碱基2-7在靶结合上的特定作用，但是通常被发现是“A”的第一核苷酸的作用也被认可(Lewis等人，2005Cell120-15)。类似地，Krek等人使用核苷酸1至7或2至8来鉴定和验证靶标(2005，Nat Genet37-495)。
mRNA中的靶位点可以在5’UTR、3'UTR中或编码区中。
miRNA可以通过以下两种机制中的任一种来引导RISC下调基因表达：mRNA切割或翻译抑制。如果mRNA与miRNA具有一定程度的互补性，则miRNA可以指定mRNA的切割。当miRNA指导切割时，切口通常在与miRNA的残基10和11配对的核苷酸之间。或者，如果miRNA不具有与miRNA的必要程度的互补性，则miRNA可抑制翻译。
从上文提供的描述可以理解，细胞与miRNA的接触可以通过用例如成熟的双链miRNA、pre-miRNA或pri-miRNA转染/加载细胞来实现。
pre-miRNA序列可以包含45至90、60至80或60至70个核苷酸。
pri-miRNA序列可以包含45至30000、50至25000、100至20000、1000至1500或80至100个核苷酸。
反义(Antisense)：反义是设计用于通过与其mRNA特异性杂交来阻止或抑制基因表达的单链RNA。可以使用能够与编码免疫检查点蛋白的mRNA转录物特异性杂交的反义多核苷酸来实现免疫检查点的下调。
必须在考虑对反义方法重要的两个方面时实现可用于有效下调免疫检查点的反义分子的设计。第一方面是将寡核苷酸递送到适当细胞的细胞质中，而第二方面是以抑制其翻译的方式特异性结合细胞内的指定mRNA的寡核苷酸的设计。
现有技术教导可用于将寡核苷酸有效地递送到多种细胞类型中的许多递送策略[参见例如等人Cell Mol Biol Lett.(2002)7(2):236-7；Gait,Cell Mol LifeSci.(2003)60(5):844-53；Martino等人J Biomed Biotechnol.(2009)2009：410260；Grijalvo等人Expert Opin Ther Pat.(2014)24(7):801-19；Falzarano等人，NucleicAcid Ther.(2014)24(1)：87-100；Shilakari等人Biomed Res Int.(2014)2014:526391；Prakash等人NucleicAcids Res.-2014)42(13):8796-807和Asseline等人J Gene Med.(2014)16(7-8):157-65]。
另外，基于解释靶mRNA和寡核苷酸两者中的结构改变的力能学的热力学循环，用于鉴定对其靶mRNA具有最高预测结合亲和力的那些序列的算法也是可用的[参见例如Walton等人Biotechnol Bioeng 65：1-9(1999)]。这些算法已成功地用于在细胞中实施反义方法。
此外，还公开了使用体外***设计和预测特异性寡核苷酸的效率的几种方法(Matveeva等人，Nature Biotechnology 16：1374-1375(1998)]。
因此，产生高度准确的反义设计算法和多种寡核苷酸递送***能够使普通技术人员设计和实施适用于下调已知序列表达的反义方法，而不必诉诸于不适当的试验和错误实验。
如下文所总结，核酸药剂也可以在DNA水平操作。
抑制免疫检查点的生物学功能还可以通过引入基因结构中涉及功能丧失改变的靶向突变(例如点突变、缺失和***)而使基因(例如，PD-1、PDL-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、KIR及IDO)失活来实现。
如本文所用，短语“功能丧失改变(loss-of-function alterations)”是指基因的DNA序列中的任何突变，其导致表达产物，即mRNA转录物和/或翻译的蛋白的表达水平和/或活性下调。这种功能丧失变化的非限制性实例包括错义突变，即，使用另一个氨基酸残基改变蛋白中的氨基酸残基并由此消除该蛋白的酶活性的突变；无义突变，即，在蛋白中引入终止密码子的突变，所述终止密码子例如早期终止密码子，其导致缺乏酶活性的较短的蛋白；移码突变，即突变，通常为，改变蛋白的阅读框架的核酸的缺失或***，并且可能通过将终止密码子引入阅读框架来导致早期终止(例如，缺乏酶活性的截短蛋白)，或在影响蛋白的二级或三级结构的较长氨基酸序列(例如，连续蛋白)中，并且导致缺乏非突变多胜肽的酶活性的非功能性蛋白；由于移码突变或修饰的终止密码子突变(即当终止密码子被突变成氨基酸密码子时)的连续突变，具有消除的酶活性；启动子突变，即启动子序列中的突变，通常为5’至基因的转录起始位点，其导致特异性基因产物的下调；调节突变，即在上游或下游或基因内的区域中的突变，其影响基因产物的表达；缺失突变，即缺失基因序列中的编码核酸并且可能导致移码突变或符合读框的突变(在编码序列内，一个或以上的氨基酸密码子的缺失)的突变；***突变，即，将编码或非编码核酸***基因序列中，并且可能导致一个或以上的氨基酸密码子的移码突变或符合读框的***的突变；倒位，即导致反向编码或非编码序列的突变；剪接突变，即导致异常剪接或剪接不良的突变；以及重复突变，即导致重复的编码或非编码序列的突变，其可能是符合读框的或可能引起移码。
根据特定的实施方案，基因的功能丧失改变可以包含所述基因的至少一个等位基因。
如本文所用的术语“等位基因(allele)”是指基因座的一个或以上的替代形式中的任何一个，所有这些等位基因都与性状或特征有关。在二倍体细胞或生物体中，给定基因的两个等位基因占据一对同源染色体上相应的基因座。
根据其它特定的实施方案，基因的功能丧失改变包括基因的两个等位基因。
将核酸改变引入目标基因的方法在本领域是熟知的[参见例如MenkeD.Genesis(2013)51：-188；Capecchi，Science(1989)244：1288-1292；Santiago等人Proc NatlAcadSci USA(2008)105：5809-5814；国际专利申请号WO 2014085593，WO 2009071334和WO2011146121；美国专利号8,771,945、8,586,526、6,774,279和UP专利申请公开号20030232410、20050026157、US20060014264；其内容通过引用整体并入]，并且包括靶向同源重组(例如“命中和运行”，“双重替换”)，位点特异性重组酶(例如Cre重组酶和Flp重组酶)，PB转座酶(例如Sleeping Beauty，piggyBac，Tol2或Frog Prince)，通过工程改造的核酸酶的基因组编辑(例如大范围核酸酶，锌指核酸酶(ZFN)，转录活化剂如效应子核酸酶(TALEN)和CRISPR/Cas***)和使用重组腺伴随病毒(rAAV)平台的基因组编辑。用于向目标基因引入核酸改变的药剂可以从公众可获得的来源设计，或者可以从Transposagen、Addgene和SangamoBiosciences商购获得。
用于定性功效和检测序列改变的方法是本领域熟知的，且包括但不限于DNA测序、电泳、基于酶的错配检测测定和杂交测定如PCR、RT-PCR、RNA酶保护、原位杂交、引物延伸、Southern印迹(Southern blot)、Northern印迹和斑点印迹分析(dot blot analysis)。
特定基因中的序列改变也可以使用例如色谱法、电泳方法、免疫检测测定法，如ELISA和免疫印迹分析和免疫组织化学以在蛋白水平上确定。
如上所述，取决于所述免疫检查点蛋白(即共刺激或抑制)，所述免疫检查点调节剂可以是激动剂或拮抗剂。因此，根据具体实施方案，所述免疫检查点调节剂是一激动剂。
如本文所用，所述术语“激动剂(agonist)”是指诱导和/或增加免疫检查点蛋白质的生物学功能和/或表达的分子。
根据具体实施方案，所述激动剂诱导和/或增加免疫检查点蛋白对免疫细胞(例如T细胞)的共刺激作用。
根据具体实施方案，所述激动剂通过免疫检查点蛋白诱导和/或增加免疫细胞(例如T细胞)的信号传导。
所述激动剂可以是天然存在的活化剂或其功能衍生物；或非天然存在的活化剂。
根据具体实施方案，所述激动剂是完全激动剂，即激动剂的作用等同于天然存在的激活剂(即配体)的作用。
根据其他具体实施方案，所述激动剂是部分激动剂，即激动剂的作用低于天然存在的激活剂(即配体)的最大作用。与天然存在的活化剂的最大效果相比，所述激动剂的效果可以低于至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
根据再其他具体实施方案，所述激动剂是超级激动剂，即所述激动剂的作用高于天然存在的激活剂(即配体)的最大作用。与天然存在的活化剂的最大效果相比，激动剂的作用可以高于至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少2倍、至少4倍、至少5倍或至少10倍。
根据具体实施方案，所述激动剂诱导免疫检查点蛋白的生物学功能(例如信号转导)的完全激活。
根据其他具体实施方案，所述激动剂增加所述免疫检查点蛋白的生物学功能(例如信号转导)，例如，通过例如激酶活性，增殖测定，细胞毒性测定或细胞因子分泌测定。在相同但不存在激动剂的情况下相比，所述增加可以是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。
根据具体实施方案，所述激动剂直接结合免疫检查点蛋白。
根据其他具体实施方案，所述激动剂通过中介分子的作用间接结合免疫检查点蛋白，例如激动剂结合或调节分子，分子又结合或调节所述免疫检查点蛋白。
可以在蛋白质水平(例如，抗体，小分子，胜肽等)实现激活和/或增加免疫检查点蛋白质的生物学功能，但是也可以在基因组水平上实现(例如通过启动子，增强子，调节元件来转录激活)和/或所述转录物水平使用促进共刺激免疫检查点蛋白的转录和/或翻译(例如，正确拼接，聚腺苷酸化，翻译活化)的各种分子。
下面详细描述可以用作激动剂的药剂的非限制性例子。
在多胜肽水平上激活和/或增加生物学功能：
根据具体实施方案，所述激动剂是天然存在的激活剂或其功能衍生物或变体，其保留了与免疫检查点蛋白特异性结合的能力。
应理解的是，共刺激胜肽的至少一个催化或结合部分的功能类似物也可以用作激动剂。因此，根据具体实施方案，所述激动剂是包括共刺激免疫检查点蛋白的至少功能部分(例如催化或相互作用)的外源多胜肽(exogenouspolypeptide)。因此，例如，多胜肽可以是能够结合并激活共刺激免疫检查点蛋白受体的配体。
根据具体实施方案，所述激动剂是抗体。
根据具体实施方案，所述激动性抗体能够特异性结合共刺激免疫检查点蛋白。根据具体实施方案，激动性抗体特异性结合共刺激免疫检查点蛋白的至少一个表位。上文提供了根据本发明具体实施方案可以使用的抗体的详细描述。
能够成为激动剂的另一种药剂是通过与免疫检查点蛋白或其中间体结合而促进和/或增加共刺激免疫检查点蛋白功能(例如催化或相互作用)的分子。这样的分子可以是但不限于小分子、胜肽、适体(aptamers)、阿德奈汀(adnectins)、亲和体(affibodies)、阿非莫(avimer)、抗卡林(anticalin)、四连接素(tetranectin)和DARPins，其中每个可能性是本发明的单独实施方案。
根据一个特定的实施方案，所述激动剂是小分子。
根据一个特定的实施方案，所述激动剂是胜肽分子。
在核酸水平上激活和/或增加生物学功能：
激动剂还可以是能够增加编码共刺激免疫检查点蛋白质的内源DNA或mRNA的转录和/或翻译并因此增加内源性共刺激免疫检查点蛋白质活性的分子。
另一激动剂可以是设计和构建以表达共刺激免疫检查点蛋白的至少功能部分的外源多核苷酸(DNA或RNA)序列。
已经从人类、大鼠和小鼠来源克隆了几种共刺激免疫检查点。因此，编码序列信息可从几个数据库获得，包括可通过(www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)获得的GenBank数据库。
为了在哺乳动物细胞中表达外源性共刺激免疫检查点蛋白质，编码特定共刺激免疫检查点蛋白质或其同系物的多核苷酸序列，其表现出所需活性的载体优选连接到适合于哺乳动物细胞表达的核酸构建体中。这样的核酸构建体包括用于指导多核苷酸序列在组成型[例如，巨细胞病毒(cytomegalovirus；CMV)和劳氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus；RSV)]或诱导型(例如四环素诱导型启动子)方式。
根据具体实施方案，由本发明的一些实施方案的核酸构建体利用的启动子在特定的细胞群中是有活性的。细胞类型特异性和/或组织特异性启动子的例子包括启动子，例如但不限于淋巴特异性启动子[Calame等人所著，(1988)Adv.Immunol。43：235-275]；特别是T细胞受体的启动子[Winoto等人所著，(1989)EMBO J.8：729-733]和免疫球蛋白[Banerji等人所著(1983)Cell33729-740]。
本发明一些实施方案的核酸构建体(本文也称为“表达载体(expressionvector)”)包括使得该载体适于在原核生物、真核生物或优选的在两者中(例如穿梭载体)中复制和整合的额外序列。另外，典型的克隆载体也可以含有转录和翻译起始序列、转录和翻译终止子以及聚腺苷酸化信号。举例来说，这样的构建体通常将包括5'LTR，tRNA结合位点、包装信号、第二链DNA合成的起点以及3'LTR或其一部分。所述构建体还可以包括可以从连接的同源或异源启动子刺激转录高达1,000倍的增强子元件。所述载体可能包括或不包括真核复制子。
本发明一些实施方案的核酸构建体还可以包括用于从放置其的宿主细胞中分泌胜肽的信号序列。用于此目的的信号序列优选是一哺乳动物信号序列或本发明一些实施方案的多胜肽变体的信号序列。
聚腺苷酸化序列也可加入到表达载体中以增加共刺激免疫检查点mRNA翻译的效率。准确高效的聚腺苷酸化需要两个不同的序列元件：位于聚腺苷酸化位点下游的GU或U富集序列和位于上游11-30个核苷酸的六个核苷酸AAUAAA的高度保守序列。适用于本发明一些实施方案的终止和聚腺苷酸化信号包括衍生自SV40的那些信号。
本发明的一些实施方案的表达载体可以进一步包括额外的多核苷酸序列，其允许例如来自单个mRNA(例如内部核糖体进入位点(internal ribosome entry site；IRES))的几种蛋白质的翻译和用于启动子-嵌合多胜肽的基因组整合的序列。
除了包含用于***的编码序列的转录和翻译的必需元件之外，本发明的一些实施方式的表达构建体还可以包括经工程改造以增强所表达的胜肽的稳定性、生产或产量的序列。
应理解的是，包含在表达载体中的各个元件可以以各种构型排列。
由本发明的一些实施方案使用的矢量的类型将取决于所转换的细胞类型。根据转化的细胞类型选择合适载体的能力完全在本领域普通技术人员的能力范围内，因此在此没有提供对选择考虑的一般性描述。
重组病毒载体可用于免疫检查点蛋白的体内表达，因为它们提供诸如横向感染和靶向特异性的优点。也可以产生不能横向扩散的病毒载体。
可以使用各种方法将本发明的一些实施方式的表达载体引入细胞中。这样的方法被一般性的描述在：在Sambrook等人的著作中(Molecular Cloning：A LaboratoryManual，Cold Springs Harbor Laboratory，New York(1989,1992)；在Ausubel等人的著作中(Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley and Sons，Baltimore，Md。(1989))；在Chang等人的著作中(Somatic Gene Therapy，CRC Press，Ann Arbor，Mich。(1995))；在Vega等人的著作中(Gene Targeting，CRC Press，Ann Arbor Mich。(1995))；在著作中(Vectors：A Survey of Molecular Cloning Vectors and Their Uses，Butterworths，Boston Mass)；及在Gilboa等人的著作中([Biotechniques 4(6)：504-512,1986])。目前优选的体内核酸转移技术包括用病毒或非病毒构建体如腺病毒、慢病毒、单纯疱疹病毒I或腺相关病毒(AAV)和基于脂质的***进行转染。用于脂质介导的基因转移的有用脂质例如是DOTMA，DOPE和DC-Chol[Tonkinson等人，Cancer Investigation，14(1)：54-65(1996)]。用于基因治疗的最优选的构建体是病毒，最优选腺病毒，AAV，慢病毒(lentiviruses)或逆转录病毒(retroviruses)。可以使用非病毒的其他载体，例如阳离子脂质、聚赖氨酸和树枝状大分子。
如上所述，本发明的CXCR4拮抗性胜肽可以与用于治疗癌症的免疫检查点调节剂组合使用。根据其中免疫检查蛋白质是抑制性蛋白质的具体实施方案，本发明的CXCR4拮抗性胜肽与免疫检查点拮抗剂组合施用。以下是根据本教导可以使用的组合的列表。
因此，根据本发明的一样态，提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一PD1拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一PD1拮抗剂。
根据本发明的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一PD1拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
PD1(程序性死亡1(Programmed Death 1)，也称为CD279)是55kDa的I型跨膜蛋白，其是Ig基因超家族的一部分，其在几种免疫细胞如活化的T细胞，B细胞，NK细胞和髓样细胞。PD-1含有膜近端免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine inhibitorymotif；ITIM)和膜远端基于酪氨酸的开关基序(tyrosine-based switch motif；ITSM)。
PD-1上的ITIM的存在表明此分子通过募集细胞质磷酸酶而起到减弱抗原受体信号传导的作用。
根据一个具体实施方案，PD1蛋白是指人类蛋白，例如在以下GenBank登录号NP_005009中提供的。已经确认为PD-1的两种配体，PD-L1和PD-L2(也称为B7-DC)。
根据一个具体实施方案，PD-L1蛋白是指人类蛋白，例如在以下GenBank登录号NP_001254635和NP_054862中提供的。根据一个具体实施方案，PD-L2蛋白是指人类蛋白，例如在以下GenBank号NP_079515中提供的。
表达和功能的PD1模式依赖于细胞类型。在效应子T细胞活化后诱导PD1表达。在配体结合后，PD1抑制参与T细胞活化的激酶，磷酸酶SHP2从而传递抑制信号。相反的，PD1在调节性T细胞上高度表达，在配体结合后其可增强其增殖。在其他活化的非T淋巴细胞亚群(包括B细胞和NK细胞)上也诱导PD-1，其中在配体结合后，其分别传递抑制信号，这限制了它们的抗体产生和裂解活性[Pardoll(2012)Nature Reviews Cancer 12，252-264]。
因此，PD1阻断可增强效应子T细胞，NK细胞和组织中以及肿瘤微环境中抗体产生的活性。由于许多肿瘤高度浸润了可能进一步抑制效应子免疫反应的调节性T细胞，阻断PD1途径也可能通过减少肿瘤内调节性T细胞的数量和/或抑制活性来增强抗肿瘤免疫反应。
如本文所用，术语“PD1拮抗剂”是指预防和/或抑制PD1的生物学功能和/或表达的拮抗剂。
根据具体实施方案，PD1拮抗剂通过PD1预防和/或抑制向免疫细胞(例如T细胞，B细胞，NK细胞)的信号传导，从而抑制PD1免疫抑制活性。
根据具体实施方案，PD1拮抗剂在TCR激活信号之后促进效应子T细胞的免疫反应。
根据具体实施方案，本发明的PD1拮抗剂直接结合PD1和/或结合PD1的配体并干扰和/或抑制配体与PD1的结合。
根据其他具体实施方案，所述PD1拮抗剂通过中介分子的作用间接结合PD1，例如拮抗剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节PD1。
根据具体实施方案，所述PD1拮抗剂结合PD1。根据其他具体实施方案，PD1拮抗剂结合至少一种PD-1配体(例如PDL-1或PDL-2)，如下文进一步所述。
在某些实施方案中，PD1拮抗剂表现出一种或以上期望的功能特性，例如与PD1的高亲和力结合，例如以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类PD1结合；对其他免疫检查点蛋白，例如CD28，CTLA-4和ICOS缺乏显着的交叉反应性；刺激T细胞增殖的能力；增加IFN-γ和/或IL-2分泌的能力；抑制一种或以上PD1配体(例如PD-L1和/或PD-L2)与PD1结合的能力；刺激抗原特异性记忆反应的能力；刺激抗体反应的能力和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据具体实施方案，所述PD1拮抗剂是抗体。
根据具体实施方案，PD1拮抗剂是抗PD1抗体。适用于本发明的抗PD1(Anti-PD1)抗体可以使用本领域公知的方法来产生，特别是根据上文的详细描述。或者，可以使用本领域公认的抗PD1抗体。例如抗PD1抗体的实例公开于Topalian等人所著(NEJM 2012)，美国专利号第7,488,802号；第8008449号；第8609089号；第6808710号；第7521051号；和第8168757号，美国专利申请公开号第20140227262号；第20100151492号；第20060210567号；和第20060034826号以及国际专利申请公开号第WO2008156712；WO2010089411；WO2010036959；WO2011159877；WO2013/019906号；第WO2014159562号；第WO2011109789号；第WO01/14557号；第WO2004/004771号；和第WO2004/056875号，其通过引用整体并入本文。
可以根据本发明的一些实施方式使用的具体抗PD1抗体包括但不限于：
通过BMY公司以Opdivo销售的Nivolumab(也称为MDX1106，BMS-936558，ONO-4538)，具有WHO Drug Information中(Vol.27，No.1，第68-69页(2013)所描述的，通过其配体PD-L1和PD-L2结合并阻断PD-1活化的结构的完整人类IgG4抗体；
派姆单抗(Pembrolizumab)(也被称为MK-3475，吉舒达(Keytruda)，SCH900475，由Merck公司生产)，一种人源化单克隆IgG4抗体，具有WHO Drug Information中(vol.27，No.2，第161-162页(2013))所描述的，其结合并阻断PD1被其配体的活化；
Pidilizumab(也被称为CT-011，hBAT，hBAT-1，由CureTech公司生产)，结合PD-1的人源化单克隆IgG1抗体；
AMP-514(也被称为MEDI-0680，由AZY和MedImmune公司生产)，人源化单克隆IgG4抗体，其结合PD-1。
在PCT专利申请WO2008/156712中描述的人源化抗体h409A11、h409A16和h409A17。
根据具体实施方案，所述抗体与任何上述抗体竞争结合PD1。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的PD1上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的PD1上的相同表位。
根据另一具体实施方案，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
根据具体实施方案，所述PD1拮抗剂是抗PDL-1抗体，如下文进一步所述。
根据具体实施方案，所述PD1拮抗剂是抗PDL-2抗体。
适合用于本发明的抗PDL-2抗体可以使用本领域公知的方法来生成，特别是根据上文的详细描述。或者，可以使用本领域公认的抗PDL-2抗体。例如在国际申请公开号WO03/042402和WO02/00730中公开了抗PD1抗体的实例，其通过引用整体并入本文。
其他PD1拮抗剂包括特异性结合PD-1或其任何一种配体的免疫粘附素(immunoadhesin)，例如含有与恒定区例如免疫球蛋白分子的Fc区融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD1结合部分的融合蛋白。国际专利申请公开号WO2010/027827和WO2011/066342中描述了与PD1特异性结合的免疫粘附素分子的实例，其全部内容通过引用并入本文。
可以根据本发明的一些实施方案使用的特定融合蛋白是AMP-224(也称为B7-DCIg，由AZY和GSK产生)，由人类PD-L2和人类IgG1的Fc结构域组成的一工程重组融合蛋白。
可以根据本发明的一些实施方案使用的其它PD1拮抗剂包括靶向PD1，PDL-1或PDL-2、非功能性PD1、可溶性PD1或与PD1配体结合并阻止与内源性PD1受体结合的片段的核苷酸、表达载体、小分子、胜肽、融合蛋白和片段，例如揭露在美国专利第8,609,089号和第6,808,710号，美国专利申请公开第20140227262号；第20100151492号；第20040137577号；第20030232323号；第20030044768号；第20030039653号；第20020164600号；第20020110836号；第20020107363号；第20020106730号；国际专利申请公开号第WO03042402号；第WO2010036959号；第WO2011066342号；第WO2011082400号；第WO2011161699号；第WO2014012479号；第WO2011109789号；和第WO2013132317号，其通过引用整体并入本文。
根据本发明的一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一PD-L1拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一PD-L1拮抗剂。
根据本发明的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一PD1拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
PDL-1(也称为B7-H1)是结合PD1和B7.1(CD80)的B7同系物。PDL-1组成性表达在T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓来源的肥大细胞上，且也组成性表达在广泛的非造血细胞上(例如角膜、肺、血管上皮细胞、肝脏非实质细胞、胰岛、胎盘合体滋养层细胞、角质形成细胞等)，并且在激活后在许多细胞类型上上调[Yamazaki等人所著，J.Immunol；169：5538-45(2002)；Keir等人所著，Annu,Rev.Immunol.26：677-704(2008)]。另外，许多癌细胞例如但不限于黑素瘤，卵巢癌和肺癌细胞表达PDL-1[Pardoll(2012)Nature Reviews Cancer 12,252-264]。根据具体实施方案，PDL-1蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_054862和NP_054862中提供的。
已经显示PDL-1与PD1或B7.1的结合可以下调T细胞活化[Butte et al.(2007)Immunity 27：111-22]。还已经表明，PD-1和PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞的减少，T细胞受体介导的增殖的减少和癌细胞的免疫逃避(Dong等人所著(2003)J.Mol.Med.81：281-7；Blank等人所著(2005)Cancer Immunol.Immunother.54：307-314；Konishi等人所著(2004)Clin.Cancer Res.10：5094-100)。
如本文所用，术语“PDL-1拮抗剂”是指预防和/或抑制PDL-1的生物学功能和/或表达的拮抗剂。
根据具体实施方案，通过PDL-1与其至少一个结合配偶体(例如PD-1和B7.1)的相互作用，所述PDL-1拮抗剂防止和/或抑制向免疫细胞(例如T细胞、B细胞、NK细胞)；从而抑制PDL-1免疫抑制活性。
根据具体实施方案，所述PDL-1拮抗剂结合PD-L1或抑制PD-L1结合和/或激活其结合配偶体。
根据具体实施方案，所述PDL-1拮抗剂结合PDL-1并干扰和/或抑制所述PDL-1与PD1和/或B7.1的结合。
根据具体实施方案，所述PDL-1拮抗剂结合PDL-1并防止和/或抑制PDL-1对PD1和/或B7.1的激活。
根据其他具体实施方案，所述PDL-1拮抗剂通过一中介分子的作用间接结合PDL-1，例如所述拮抗剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节PDL-1。
根据具体实施方案，所述PDL-1拮抗剂表现出一种或以上的期望的功能特性，例如与PDL-1的高亲和力结合，例如以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类PDL-1结合；对其他免疫检查点蛋白缺乏显着的交叉反应性；刺激T细胞增殖的能力；增加IFN-γ和/或IL-2分泌的能力；刺激抗体反应的能力和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据具体实施方案，所述PDL-1拮抗剂是抗PDL-1抗体。
适合用于本发明的抗PDL-1抗体可以使用本领域公知的方法特别是根据上文的详细描述来产生。或者，可以使用本领域公认的抗PDL-1抗体。抗PDL-1抗体的实例公开于例如Brahmer等人所著(NEJM 2012)，美国专利号第7,943,743号；第8217149号；第8741295号；第8552154号；及第8,383,796号，美国专利申请公开号第20140227262号；和第20030232323号，国际专利申请公开号第WO2014066834号；第WO2010036959号；第WO2011066342号；第WO2013/019906号；第WO2010/077634号；第WO2002079499号；第WO2003042402号；第WO2002086083号；第WO2001039722号；第WO2007005874号；第WO2011109789号；及第WO2007005874号，其通过引用整体并入本文。
根据本发明的一些实施方案可以使用的特定抗PDL-1抗体包括但不限于：
MPDL3280A(也被称为RG7446，由Roche/Genentech生产)，人类Fc优化的单克隆抗体，其结合PD-L1并阻止其结合并激活PD1和B7.1。此抗体含有经设计的Fc结构域，其通过最小化抗体依赖性细胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity；ADCC)来优化功效和安全性；
BMS-936559(由BMS公司生产)，一种完整人类IgG4抗PD-L1单克隆抗体，其抑制PD-L1结合于PD-1和B7.1；
MEDI4736(也称为Anti-B7-H1，由AstraZeneca公司生产)，结合PDL-1的单克隆抗体；
Avelumab(也称为MSB0010718C，由Merck KGaA公司生产)，一种完整人类PD-L1IgG1单克隆抗体；及
国际申请公开号第WO2007/005874号和美国专利号第7,943,743号中描述的单克隆抗体12A4、3G10、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7和13G4。
根据具体实施方案，所述抗体与用于结合PDL-1的任何上述抗体竞争。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的PDL-1上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的PDL-1上的相同表位。
根据另一具体实施方案，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
可以根据本发明的一些实施方案使用的其它PDL-1拮抗剂包括靶向PDL-1的核苷酸、表达载体、小分子、胜肽、免疫粘附素、融合蛋白和片段，结合但不促进PD1的信号传导的非功能性PDL-1或其片段，在美国专利号第6,808,710号；美国专利申请公开第20140227262号；第20030232323号；第20030039653号；和第20140271677号；国际专利申请公开号第WO2011066342号；第WO2013/019906号；和第WO2011109789号，其通过引用整体并入本文。
根据本发明一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一CTLA-4拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一CTLA-4拮抗剂。
根据本发明一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一CTLA-4拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
CTLA4是免疫球蛋白超家族的成员，其在T细胞表面(例如CD4+辅助性T细胞)上表达，并在配体结合后将抑制信号传递给T细胞。根据具体实施方式，CTLA-4蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_001032720中提供的。已经确定了两种CTLA-4配体，B7.1(也称为CD80)和B7.2(也称为CD86)。根据具体实施方案，B7.1蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_005182号中提供的。根据具体实施方案，B7.2蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_001193853中提供的。
CTLA4在活化的CD4+辅助细胞和CD8+细胞毒性效应子T细胞上均有表达，然而CTLA4的主要生理学作用似乎是通过对CD4+的T细胞两个主要亚型的不同作用：辅助T细胞活性的下调和调节T细胞免疫抑制活性。
通常，初始和记忆T细胞表达高水平的细胞表面CD28，但不在其表面上表达CTLA4。在所述TCR被抗原相遇触发后，CTLA4被运送到细胞表面。任何所述CTL4配体与效应子细胞上的CTLA4的结合导致IL-2合成的抑制以及细胞周期的进展和T细胞反应的终止[Walunas等人所著，J.Exp.Med；183：2541-2550(1996)；Greenwald等人所著，Immunity 14：145-155(2001)]。相反的，调节性T细胞组成性表达CTLA4，CTLA4参与调节性T细胞增强其抑制功能[Pardoll(2012)Nature Reviews Cancer 12,252-264]。
因此，CTLA4阻断可以增强效应子CD4+的T细胞活性的活性和/或抑制调节性T细胞依赖性免疫抑制。
如本文所用，术语“CTLA4拮抗剂(CTLA4 antagonist)”是指预防和/或抑制CTLA4的生物学功能和/或表达的拮抗剂。
根据具体实施方案，CTLA4拮抗剂阻止和/或抑制CTLA4对免疫细胞(例如T细胞)的信号传导；从而抑制CTLA4免疫抑制活性。
根据具体实施方案，CTLA4拮抗剂在TCR激活信号后促进辅助性T细胞的免疫反应。
根据具体实施方案，CTLA4拮抗剂抑制调节性T细胞的免疫抑制作用。
根据具体实施方案，本发明的CTLA4拮抗剂直接结合CTLA4和/或结合CTLA4的配体并干扰和/或抑制配体与CTLA4的结合。
根据其他具体实施方案，所述CTLA4拮抗剂通过中介分子的作用间接结合CTLA4，例如拮抗剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节CTLA4。
根据具体实施方案，所述CTLA4拮抗剂结合CTLA4。
根据其他具体实施方案，所述CTLA4拮抗剂结合至少一种CTLA4配体(例如B7.1和B7.2)。
在某些实施方案中，所述CTLA4拮抗剂表现出一种或以上期望的功能特性，例如与CTLA4或其配体的高亲和力结合，例如以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类CTLA4结合；对其他免疫检查点蛋白(例如CD28和ICOS)缺乏显着的交叉反应性；刺激T细胞增殖的能力；增加IFN-γ和/或IL-2分泌的能力；抑制一种或以上的CTLA4配体(例如B7.1和B7.2)与CTLA4结合的能力；抑制调节性T细胞反应的能力；和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据具体实施方案，所述CTLA4拮抗剂是抗体。
根据具体实施方案，所述CTLA4拮抗剂是抗CTLA4抗体。适合用于本发明的抗CTLA4抗体可以使用本领域公知的方法来产生，特别是根据上文的详细描述。或者，可以使用本领域公认的抗CTLA4抗体。
抗-CTLA4抗体的例子公开在例如Hurwitz等人所著(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(17):10067-10071)；Camacho等人所著((2004)J.Clin.Oncology22(145):AbstractNo.2505(antibody CP-675206))；和Mokyr等人所著((1998)Cancer Res.58：5301-5304)；美国专利号第5,811,097号；第5855887号；第6051227号；第6207157号；第6207156号；第6,682,736号；第6,984,720号；第5977318号；第7109003号；第7132281号；美国专利号第8,993,524号和第7,605,238号，美国专利申请公开号第09/644,668号；第2005/0201994号；第2002/086014号；国际申请公开号第WO2014066834号；第WO01/14424号和第WO00/37504号；第WO2002/0039581号；第WO98/42752号；第WO00/37504号；第WO2004/035607号；和第WO01/14424号以及欧洲专利第EP1212422B1号，其全部内容通过引用结合到本文中。
根据本发明的一些实施方案可以使用的特定抗CTLA4抗体包括但不限于：
伊马珠单抗(Ipilimumab；也称为10D1，MDX-D010)，由BMS作为YervoyTM(商标名)(与CTLA-4结合的全人源单克隆IgG抗体)进行销售；和
MS作为Yervoy TM(商标名)，与CTLA-4结合的全人源单克隆IgG抗体；和
Tremelimumab(ticilimumab，CP-675,206，由MedImmune和Pfizer公司生产)是结合CTLA4的人类IgG2单克隆抗体。
根据具体实施方案，所述抗体与任何上述抗体竞争结合CTLA4。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的CTLA4上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的CTLA4上的相同表位。
根据另一具体实施方案，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
可以根据本发明的一些实施方案使用的其他CTLA4拮抗剂包括核苷酸、表达载体、小分子、胜肽、融合蛋白和片段，其靶向与CTLA4配体结合的CTL4或其任何配体、非功能性CTLA4、可溶性CTLA4或其片段，及防止与内源性CTLA4受体的结合，例如美国专利号第8,993,524号，美国专利申请公开号第20030232323号；第20020106730号和第20140271677号，国际专利申请公开号第WO2014012479号；和第WO2014089113号，其通过引用整体并入本文。
根据本发明一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一LAG-3拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一LAG-3拮抗剂。
根据本发明一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一LAG-3拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
LAG-3(也被称为CD223)是免疫球蛋白超家族(superfamily)的成员，其在几种免疫细胞如活化的T细胞、自然杀伤细胞、B细胞和浆细胞样树突细胞的表面上表达。
根据具体实施方案，LAG-3蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_002277中提供的。LAG-3的唯一目前已知的配体是MHC的II类分子，其在肿瘤浸润性巨噬细胞和树突细胞上以及在一些癌症例如上皮癌中上调[Pardoll(2012)Nature ReviewsCancer 12,252-264]。
在配体结合时，LAG-3抑制例如效应子T细胞的活化、增殖和功能，也有增强调节性T细胞功能的作用。所述LAG-3MHC的II类相互作用也在调节树突细胞功能中起作用。因此，LAG3阻断可增强效应子T细胞活性的活性并抑制调节性T细胞依赖性免疫抑制。
如本文所用，术语“LAG-3拮抗剂(LAG-3antagonist)”是指预防和/或抑制LAG-3的生物学功能和/或表达的拮抗剂。
根据具体实施方案，所述LAG-3拮抗剂防止和/或抑制LAG-3向免疫细胞(例如T细胞)的信号传导；从而抑制LAG-3免疫抑制(immune-suppressive)活性。
根据具体实施方案，所述LAG-3拮抗剂在TCR激活信号后促进效应子T细胞的免疫反应。
根据具体实施方案，本发明的所述LAG-3拮抗剂直接结合LAG-3和/或结合LAG-3的配体并干扰和/或抑制配体与LAG-3的结合。
根据其他具体实施方案，所述LAG-3拮抗剂通过中介分子的作用间接结合LAG-3，例如所述拮抗剂结合或调节一分子，其进而结合或调节LAG-3。
根据具体实施方案，所述LAG-3拮抗剂结合LAG-3。
在某些实施方案中，LAG-3拮抗剂表现出一种或以上期望的功能特性，例如与LAG-3的高亲和力结合，例如以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类LAG-3结合；对其他免疫检查点蛋白缺乏显着的交叉反应性；刺激T细胞增殖的能力；增加IFN-γ、IL-4和/或IL-2分泌的能力；抑制MHC的II类分子与LAG-3结合的能力；和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据具体实施方案，所述LAG-3拮抗剂是抗体。
根据具体实施方案，LAG-3拮抗剂是抗LAG-3抗体。适合用于本发明的抗LAG-3抗体可以使用本领域公知的方法特别是根据上文的详细描述来产生。或者，可以使用本领域公认的抗LAG-3抗体。抗LAG-3抗体的实例公开于例如在Blackburn等人中所著((2009)NatImmunol.10(1):29-37,Woo etal.(2012)Cancer Res,72:917–927)。美国专利号第6,143,273号；第5955300号；和RE38313，美国申请公开号第20110150892号，国际申请公开号第WO2014008218号；第WO2014144666号；第WO2003035682号；第WO2011109789号；和第WO2014140180号，其通过引用整体并入本文。
根据本发明的一些实施方案可以使用的特定抗LAG-3抗体包括但不限于：
BMS-986016(由BMS公司生产)，一种结合LAG-3的单克隆抗体；和
IMP701(由Immutep公司生产)，一种结合LAG-3的拮抗剂抗体。
根据具体实施方案，所述抗体与任何上述抗体竞争结合LAG-3。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的LAG-3上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的LAG-3上的相同表位。
根据另一具体实施方案，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
可以根据本发明的一些实施方案使用的其它LAG-3拮抗剂包括核苷酸、表达载体、小分子、胜肽、融合蛋白和片段，其靶向LAG-3、非功能性LAG-3(例如缺少细胞内KIEELE结构域的LAG-3分子)，可溶性LAG-3或其结合LAG-3配体的片段，并防止与内源性LAG-3受体的结合，如例如在Goldberg和Drake所著((2011)Curr Top Microbiol Immunol，344：269-78)，欧洲专利EP 0893507；美国专利6,482,925和RE38313；美国申请公开号第20140271677号，国际申请公开号第WO2003035682号；第WO2014012479号；和第WO2011109789号，其通过引用整体并入本文。
根据本发明一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一TIM-3拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一TIM-3拮抗剂。
根据本发明一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一TIM-3拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
TIM-3是I型跨膜蛋白，其具有结构上保守的免疫球蛋白可变(IgV)结构域和在几种免疫细胞如T细胞(主要为Th1细胞)巨噬细胞和树突细胞的表面上表达的粘蛋白结构域。根据具体实施方案，TIM-3蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_116171中提供的。已经确认了TIM-3的配体，即glectin-9。已经显示半乳糖凝集素9在各种类型的癌症中上调，包括乳腺癌[Pardoll(2012)Nature Reviews Cancer 12,252-264]。根据具体实施方案，半乳糖凝集素-9(galectin-9)蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_002299和NP_033665中提供的。
TIM-3与其配体的结合通过特异性诱导效应Th1细胞中的细胞死亡来负向调节Th1细胞免疫。
如本文所用，术语“TIM-3拮抗剂(TIM-3antagonist)”是指预防和/或抑制TIM-3的生物学功能和/或表达的拮抗剂。
根据具体实施方案，TIM-3拮抗剂通过TIM-3预防和/或抑制向免疫细胞(例如T细胞，例如Th1细胞)的信号传导；从而抑制TIM-3免疫抑制活性。
根据具体实施方案，TIM-3拮抗剂在TCR激活信号之后促进效应子T细胞(例如Th1细胞)的免疫反应。
根据具体实施方案，本发明的TIM-3拮抗剂直接结合TIM-3和/或结合TIM-3的配体并干扰和/或抑制配体与TIM-3的结合。
根据其它具体实施方案，所述TIM-3拮抗剂通过中介分子的作用间接结合TIM-3，例如拮抗剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节TIM-3。
根据具体实施方案，所述TIM-3拮抗剂结合TIM-3。
根据其他具体实施方案，所述TIM-3拮抗剂结合TIM-3配体(例如半乳凝素-9(galectin-9))。
在某些实施方案中，TIM-3拮抗剂表现出一种或以上期望的功能特性，例如与TIM-3的高亲和力结合，例如以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类TIM-3结合；对其他免疫检查点蛋白缺乏显着的交叉反应性；增加Th1介导的免疫反应的能力；刺激T细胞增殖的能力；增加IFN-γ分泌的能力；抑制半乳凝素-9与TIM-3结合的能力；和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据具体实施方案，所述TIM-3拮抗剂是抗体。
根据具体实施方案，所述TIM-3拮抗剂是抗TIM-3抗体。适用于本发明的抗TIM-3抗体可以使用本领域公知的方法来产生，特别是根据上文的详细描述。或者，可以使用本领域公认的抗TIM-3抗体。例如抗TIM3抗体的实例公开了在Ngiow等人所著((2011)Cancer Res71：3540-51)；Sakuishi等人所著((2010)Exp Med 207：2187-94)，美国专利号第8,647,623号；第8841418号；第8,709,412号；美国专利申请公开号第20120189617号；国际申请公开号第WO2011159877号；第WO2005033144号；和第WO2014022332号，其通过引用整体并入本文。
根据具体实施方案，所述抗体与任何上述用于结合TIM-3的抗体竞争。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的TIM-3上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的TIM-3上的相同表位。
根据另一具体实施方案，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
根据具体实施方案，所述TIM-3拮抗剂是抗半乳凝素-9抗体。
根据本发明的具体实施方案可以使用的其它TIM-3拮抗剂包括靶向TIM-3或其配体的核苷酸、表达载体、小分子、胜肽、融合蛋白和片段，例如美国专利号第8,709,412号，美国申请公开号：第20140271677号；第20100061992号，国际专利申请公开号第WO2014022332号；和第WO2005033144号，其通过引用整体并入本文。
也已经提出CEACAM1是TIM-3配体，因此TIM-3拮抗剂可以是防止由TIM-3与CEACAM1相互作用介导的信号传导的试剂(参见国际专利申请公开号第WO2014022332号)。
根据本发明一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一KIR拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一KIR拮抗剂。
根据本发明一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一KIR拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
KIR(杀伤细胞Ig样受体)是细胞表面糖蛋白，包含一至三个细胞外免疫球蛋白样结构域，其由一些T细胞以及大部分人类NK细胞表达。KIR与MHC的I类分子中的决定簇相互作用，并且在相互作用时，KIR传递抑制或激活信号。KIR基因的特征在于Ig结构域的数目(2D或3D)和细胞质尾长度：长尾KIR(2DL或3DL)含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(immuno-receptor tyrosine-based inhibition motifs；ITIMs)，其招募磷酸酶SHP-1受体结合并诱导抑制信号；短尾KIRs(2DS或3DS)缺乏ITIM，并通过跨膜区带电氨基酸与衔接子信号分子DAP12相结合，向NK细胞发送激活信号。
许多KIR被充分表征(参见例如Carrington和Norman所著(The KIR GeneCluster，2003年5月28日)，可通过国家生物技术信息中心(NCBI)网站获得www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bookres.fcgi/mono_003/ch1d1.pdf)。
人类KIR基因和cDNA的序列以及它们的蛋白质产物可在公共数据库(包括GenBank)中获得。人类KIR的非限制性示例性GenBank条目具有以下登录号：KIR2DL1：Genbank登录号U24076，NM_014218，AAR16197，L41267或NP_055033；KIR2DL2：Genbank登录号U24075，L76669或NP_055034；KIR2DL3：Genbank登录号U24074，L41268或NP_056952；KIR2DL4：Genbank登录号X97229；和KIR3DL1：Genbank登录号L41269。
根据KIR亚型，KIR似乎与不同的MHC抗原子集相互作用。在人类中，例如，具有两个Ig结构域(KIR2D)的KIR识别HLA-C同种异型，KIR2DL2和KIR2DL3识别由第1组HLA-C同种异型共有的表位，KIR2DL1识别相互反应的第2组HLA-KIR3DL2识别HLA-A3和-A11。通常，单个细胞(例如NK细胞)表达几种不同的KIR并特异性结合某些MHC同种异型。
如本文所用，术语“KIR”是指将抑制信号递送至细胞的KIR。通常，抑制性KIR具有两个或三个细胞外Ig结构域，所述细胞外Ig结构域具有长的胞质内尾部(KIR2DL，KIR3DL)。
根据具体实施方案，所述KIR蛋白质是指KIR2DL1，KTR2DL2和/或KTR2DL3。
如本文所用，术语“KIR拮抗剂(KIR antagonist)”是指预防和/或抑制KIR的生物学功能和/或表达的拮抗剂。
根据具体实施方案，KIR拮抗剂通过KIR预防和/或抑制向免疫细胞(例如NK细胞)的信号传导；从而抑制KIR的免疫抑制活性。
根据具体实施方案，KIR拮抗剂促进NK细胞的免疫反应。
本发明的KIR拮抗剂包括直接结合KIR和/或结合KIR配体(例如NHC的I类)并干扰和/或抑制配体与KIR结合的拮抗剂。
根据具体实施方案，所述KIR拮抗剂结合KIR。
根据具体实施方案，KIR拮抗剂结合与其他KIR无交叉反应性的特定KIR。
根据具体实施方案，KIR拮抗剂结合至少两种、至少三种不同的KIR(例如人类KIR受体KIR2DL1，KIR2DL2，KIR2DL3)。
根据其他具体实施方案，KIR拮抗剂结合至少一种MHC的I类同种异型。
根据其他具体实施方案，KIR拮抗剂通过中介分子的作用间接结合KIR，例如拮抗剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节KIR。
在某些实施方案中，KIR拮抗剂表现出一种或以上期望的功能特性，诸如与KIR的高亲和力结合，以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类KIR2DL1、KTR2DL2和/或KTR2DL3的结合；对其他免疫检查点蛋白缺乏显着的交叉反应性；刺激NK细胞的细胞毒性的能力和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据具体实施方案，所述KIR拮抗剂是抗体。
根据具体实施方案，所述KIR拮抗剂是抗KIR抗体。
根据具体实施方案，所述抗KIR抗体特异性结合KIR受体之一。
适用于本发明的抗KIR抗体可以使用本领域公知的方法来产生，特别是根据上文的详细描述。或者，可以使用本领域公认的抗KIR抗体。抗-KIR抗体的例子公开在例如Romagne等人所著((2009)Blood.114:2667–77)；Vey等人所著((2009)Blood 114:632)，国际专利申请公开号第WO2014012479号；第WO2012160448号；第WO2006072625号；第WO2006003179号；第WO2006072626号；第WO2005003172号；第WO2005003168号；第WO2004056392号；第WO2005105849号；第WO2005009465号；第WO2005079766号；第WO2005003168号；第WO2005003172号；第WO2005037306号和第WO2012160448号，美国专利申请公开号第20100189723号；第20050037002号和美国专利号第8,637,258号，其全部内容通过引用结合于此。
根据本发明的一些实施方案可以使用的特定抗KIR抗体包括但不限于：
Lirilumab(也被称为IPH2102；BMS-986015，由BMY公司生产)，一种结合KIR的完整人类单克隆抗体，特别是KIR2DL1/2/3；和
IPH2101(也被称为1-7F9，由Innate Pharma公司生产)，一种结合KIR的完整人类IgG4抗KIR单克隆抗体，特别是KIR2DL1/2/3。
根据具体实施方案，所述抗体与任何上述抗体竞争结合KIR。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的KIR上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的KIR上的相同表位。
根据另一具体实施方案，抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
根据本发明的具体实施方案可以使用的其他KIR拮抗剂包括例如在美国申请公开号第20140271677号中公开的靶向KIR的核苷酸、表达载体、小分子、胜肽、融合蛋白和片段；国际专利申请公开号第WO2014012479号；第WO2012160448号；和第WO2006050270号以及美国专利申请公开号第20110091482号，其全部内容通过引用结合于此。
可以根据本发明的一些实施方案使用的特定拮抗胜肽是VAPWNDAL和VAPWSNDYL，其显示为KIR2DL3的抑制剂[Fadda等人所著((2010)Proc NatlAcad Sci U S A，107(22)：10160-5)；和Gwenoline等人所著((2013)J Immunol,190(6)：2924-2930)]。
根据本发明一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一IDO拮抗剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一IDO拮抗剂。
根据本发明一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一IDO拮抗剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase；EC 1.13.11.52)是含有血红素的细胞内酶，其催化将必需氨基酸L-色氨酸降解成N-甲酰基犬尿氨酸(N-formyl-kynurenine)的所述第一步和速率确定步骤。
根据一个具体实施方案，所述IDO蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_002155中提供的。
色氨酸(Tryptophan)是一种对细胞增殖和存活至关重要的氨基酸。通过局部消耗色氨酸和增加促凋亡犬尿氨酸(proapoptotic kynurenines)，通过例如树突状细胞或肿瘤细胞表达的IDO可影响免疫细胞(例如T细胞)增殖和存活。
如本文所用，术语“IDO拮抗剂(IDO antagonist)”是指预防和/或抑制IDO的生物学功能和/或表达的拮抗剂。所述术语还包括IDO同工酶的拮抗剂，包括例如TDO(色氨酸(2,3)-双加氧酶(tryptophan(2,3)-dioxygenase))和/或ID02。因此，用于本发明的IDO拮抗剂可以直接或间接抑制IDO和/或TDO和/或ID02。
评估IDO酶活性的方法是本领域公知的，包括例如测量由色氨酸产生的犬尿氨酸(N-甲酰基犬尿氨酸的水解产物)(参见例如Daubener,W等人所著((1994)J.Immunol.Methods 168：39-47))。
根据具体实施方案，所述IDO拮抗剂防止和/或抑制免疫细胞(例如T细胞)中色氨酸的剥夺(deprivation)和/或神经氨酸(kyurenine)的升高；从而预防和/或抑制IDO对免疫细胞(例如T细胞)的抑制活性。
根据具体实施方案，所述IDO拮抗剂结合IDO。
根据其他具体实施方案，所述IDO拮抗剂通过中间分子的作用间接结合IDO，例如拮抗剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节IDO。
所述IDO拮抗剂可能是可逆的或不可逆的拮抗剂。
根据具体实施方案，所述IDO拮抗剂是可逆的拮抗剂，即可逆的抑制催化位点或非催化位点的IDO酶活性。
根据另一具体实施方案，所述IDO拮抗剂是不可逆拮抗剂，即通过与酶形成共价键而不可逆的破坏IDO酶活性。
合适的IDO抑制剂包括基于天然产物的那些抑制剂，例如甘蓝提取物油菜黄素(cabbage extract brassinin)、海洋氢化物提取物环萜B(marine hydroidextractannulin B)和海洋海绵提取物阿维阿瓜胺A(marine sponge extractexiguamine A)，包括其合成衍生物。
根据具体实施方案，所述IDO拮抗剂是小分子。这样的抑制剂包括色氨酸模拟物1-甲基色氨酸(tryptophan mimetic 1-methyl tryptophan；1-MT，参见例如美国专利号第8,383,613号，其内容以其整体并入本文)。1-MT以两种立体异构体存在：所述L异构体显着抑制IDO1，而所述D异构体对ID02更具特异性。靶向IDO的其他小分子的实例包括但不限于：恶二唑(oxadiazole)和其他杂环IDO抑制剂，其在美国专利申请公开号第20060258719号和第20070185165号中公开；α-甲基-色氨酸(alpha-methyl-tryptophan；例如在国际专利申请公开号第WO2011100295号中公开)；1-甲基-DL-色氨酸(1-methyl-DL-tryptophan)；对-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸(p-(3-benzofuranyl)-DL-alanine)；对-[3-苯并(b)中噻吩基]-DL-丙氨酸(p-[3-benzo(b)thienyl]-DL-alanine)；和6-硝基-L-色氨酸(6-nitro-L-tryptophan)[例如公开于Munn等人所著(1999)]；羟基邻氨基苯甲酸(例如公开于国际专利申请公开号WO2009063241中)，INCB24360(羟基脒(hydroxyamidine)小分子抑制剂)和***素(例如在欧洲专利第EP2341903号中公开)。其它可用作IDO抑制剂的小分子公开于国际专利申请公开号第WO2014150677号；第WO2014150646号；第WO2014066834；WO2012142237；WO2008115804号和第WO2004094409号；第WO2014081689号；第WO2008068621号；第WO2000066764号，美国专利申请公开号第20110053941号和美国专利号第8,088,803号；第8748469号；第8389568号；第7799776号；第8476454号和第7,705,022号，其全部内容在此并入。
根据本发明的一些实施方案可以使用的具体小分子包括但不限于：
NLG919(由Roche公司生产的RG6078)；
F001287(由BMY公司生产)；
Indoximod(D-1MT/NLG8189，由NewLink Genetics公司生产)；
NLG-919(由NewLink Genetics公司生产)；和
INCB-024360(由Incyte公司生产)。
根据本发明的具体实施方案可以使用的其它IDO拮抗剂包括但不限于靶向IDO的核苷酸、表达载体、小分子、胜肽、抗体、融合蛋白和片段。
可以使用的示例性表达载体公开于美国申请公开号第20140271677号，其通过引用整体并入本文。
可以使用的示例性siRNA在美国专利号第8,389,708号中公开，其通过引用整体并入本文。
可以使用的示例性胜肽在美国专利号第8,658,603号中公开，其通过引用整体并入本文。
由于免疫检查点蛋白可以是共刺激蛋白，根据具体实施方案，其中免疫检查蛋白是共刺激蛋白，本发明的CXCR4拮抗胜肽与免疫检查点激动剂联合施用。以下是根据本教导可以使用的组合的列表。
根据本发明一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一OX40激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一OX40激动剂。
根据本发明一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一OX40激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
OX40(也称为CD134，TNFRSF4)是一种共刺激受体，属于TNF受体超家族，在几种免疫细胞如活化的CD4+和CD8+TCR T细胞的表面上表达。根据具体实施方案，OX40蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_003318中提供的。已经确认出OX40的配体OX40L(也称为CD134L、CD252、TNFSF4)。根据具体实施方案，OX40L蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_003317中提供的。
如本文所用，术语“OX40激动剂(OX40 agonist)”是指诱导和/或增加OX40的生物学功能和/或表达的激动剂。
根据具体实施方案，所述OX40激动剂通过OX40诱导和/或增加免疫细胞(例如T细胞)的信号传导；从而诱导和/或增加OX40免疫共刺激活性。
根据具体实施方案，所述OX40激动剂在TCR激活信号后促进效应子T细胞(例如CD4+和CD8+的T细胞)的免疫反应。
根据具体实施方案，所述OX40激动剂结合并激活OX40。
根据具体实施方案，所述OX40激动剂结合OX40的配体并增加配体与OX40的结合(例如亲和力)和/或配体激活OX40。
根据其他具体实施方案，所述OX40激动剂通过中介分子的作用间接结合OX40，例如激动剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节OX40。
在某些实施方案中，OX40激动剂表现出一种或以上的期望的功能特性，例如与OX40的高亲和力结合，例如以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类OX40结合；对其他免疫检查点蛋白缺乏显着的交叉反应性；刺激T细胞分化和/或增殖的能力；增加IFN-γ和/或IL-2分泌的能力；增加T细胞的细胞毒性的能力；产生记忆T细胞的能力；抑制调节性T细胞功能和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据具体实施方案，所述OX40激动剂是保留与OX40特异性结合的能力的天然存在的配体(例如OX40L)或其功能衍生物或变体。因此，举例来说，OX40激动剂可以是完整的OX40L、可溶性OX40L或其片段(例如包含胞外OX40L结构域的可溶性分子)以及包含与第二蛋白质结构域共价连接的OX40L的功能活性部分的融合蛋白，其结合并激活OX40，如美国专利号第5,457,035号；第7622444号；第6,312,700号和国际专利申请公开号第WO95/21915号；在此通过引用将其全部内容并入。
根据具体实施方案，所述OX40激动剂是抗体。
根据具体实施方案，所述激动剂是抗OX40抗体。适合用于本发明的抗OX40抗体可以使用本领域公知的方法特别是根据上文的详细描述来产生。或者，可以使用本领域公认的抗OX40抗体。抗OX40抗体的实例公开于例如Weinberg,A等人所著((2000)Immunol 164：2160-2169)，Weinberg,A.D等人所著((2006)J Immunother 29,575-585)，国际专利申请公开号第WO2011109789号；第WO2013038191号；第WO95/12673号和第WO95/21915号以及美国专利号第7,504,101号，其全部内容通过引用并入本文。
根据本发明的一些实施方案可以使用的具体的抗OX40抗体包括但不限于：
MOXR0916(也被称为RG7888，由Roche公司生产)，结合OX40的人源化单克隆抗体；
MEDI0562(由AZY/MedImmune公司生产)，一种结合OX40的人源化单克隆抗体；
MEDI6469(由AZY/MedImmune公司生产)，一种结合OX40的基于鼠的抗体；和
9B12(在Weinberg,A.D等人所著((2006)J.Immunother 29,575-585中描述))，针对人类OX40胞外结构域的鼠IgG1单克隆抗体。
根据具体实施方案，所述抗体与任何上述抗体竞争结合OX40。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的OX40上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的OX40上的相同表位。
根据另一具体实施方案，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
根据其他具体实施方案，OX40激动剂是融合蛋白，其中OX40L的一个或以上的结构域共价连接于一个或以上的另外的蛋白结构域。可以用作OX40激动剂的示例性OX40L融合蛋白描述于美国专利号第6,312,700号；国际专利申请公开号第WO2011109789号；和第WO2010105068号，其公开内容通过引用整体并入本文。
根据具体实施方案，所述OX40激动剂包括自组装成多聚(例如三聚或六聚)OX40L融合蛋白的OX40L融合多胜肽。这种融合蛋白描述于例如Morris等人所著((2007)MolImmunol.44(12)：3112-3121)，美国专利号第7,959,925号，其全部内容通过引用并入本文。
根据具体实施方案，所述OX40激动剂是与另一种共刺激检查点蛋白的激动多胜肽连接的OX40多胜肽激动剂，例如与CD40或CD137的多胜肽激动剂连接的OX40多胜肽激动剂，如公开于国际专利申请公开号第WO2014121099号和第WO2012109203号，其全部内容通过引用并入本文。
可以根据本发明的一些实施方案使用的特定融合蛋白是MEDI6383(由AZY/MedImmune公司生产)，人类OX40配体融合蛋白。
根据本发明的具体实施方案可以使用的其它OX40激动剂包括核苷酸、表达载体和胜肽，例如公开在Linch等人所著((2015)Front Oncol.5：34)，美国专利号第6,312,700号和美国申请公开号第20140271677号，其在此通过引用整体并入。
根据本发明一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一CD137激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一CD137激动剂。
根据本发明一些实施方案的一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ IDNO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一CD137激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
CD137(也称为4-1BB和TNFRSF9)是共刺激分子的肿瘤坏死因子受体超家族的成员，是在几种免疫细胞如激活的T细胞，B细胞，树突细胞和自然杀伤(NK)细胞上诱导性表达的膜糖蛋白。根据具体实施方案，CD137蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_001552中提供的。已经确认了CD137的配体CD137L(也称为4-1BBL和TNFSF9)，其在活化的抗原呈递细胞、髓样祖细胞和造血干细胞上表达。
根据具体实施方案，所述CD137L蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_003802中提供的。
已显示CD137与其配体的相互作用共刺激T淋巴细胞增殖、增强B细胞增殖和免疫球蛋白合成，也诱导单核细胞增殖。
如本文所用，所述术语“CD137拮抗剂(CD137 antagonist)”是指诱导和/或增加CD137的生物学功能和/或表达的激动剂。
根据具体实施方案，所述CD137激动剂通过CD137诱导和/或增加免疫细胞(例如T细胞)的信号传导；从而诱导和/或增加CD137免疫共刺激活性。
根据具体实施方案，所述CD137激动剂在TCR激活信号后促进效应子T细胞的免疫反应。
根据具体实施方案，所述CD137激动剂直接结合CD137并激活受体。
根据具体实施方案，所述CD137激动剂结合CD137的配体并增加配体与CD137的结合(例如亲和力)和/或通过所述配体激活CD137。
根据其他具体实施方案，CD137激动剂通过中介分子的作用间接结合CD137，例如激动剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节CD137的分子。
在某些实施方案中，CD137激动剂表现出一种或以上期望的功能特性，例如与CD137的高亲和力结合，例如以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类CD137结合；对其他免疫检查点蛋白缺乏显着的交叉反应性；刺激T细胞增殖的能力；增加IFN-γ分泌的能力；增加T细胞细胞毒活性的能力；防止激活诱导细胞死亡的能力；和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据具体实施方案，CD137激动剂是保留与CD137特异性结合的能力的天然存在的配体(例如CD137L)或其功能衍生物或变体。因此，例如GITR激动剂可以是完整的CD137L、可溶性CD137L或其片段，以及包含与第二蛋白质结构域共价连接的CD137L的功能活性部分的融合蛋白，其结合并激活CD137。
根据具体实施方案，CD137激动剂是抗体。
根据具体实施方案，CD137激动剂是抗CD137抗体。适合用于本发明的抗CD137抗体可以使用本领域公知的方法特别是根据上文的详细描述来产生。或者，可以使用本领域公认的抗CD137抗体。例如在Melero,I等人所著((1997)Nature Medicine 3：682-685(1997))，国际专利申请公开号第WO2014144666号；第WO2006088447号；第WO2006088464号；美国专利申请公开号第20080166336号；第20050095244号，美国专利号第7,214,493号；第6887673号；第8337850号；第8821867号；第7288638号；第6303121号；第6569997号；第6905685号；第6355476号；第6362325号；第6974863号；第6210669号；第5,928,893号，其全部内容通过引用结合于此。
可根据本发明的一些实施方式使用的具体抗CD137抗体包括但不限于：
BMS-666513(也称作urelumab，由BMY公司生产)，一种结合人类CD137的完全人类IgG4单克隆抗体；
BMS-663031，BMS-469492；或BMS-469497；(由BMY公司生产，在美国专利号第7,288,638号和第6,362,325号中描述；
XmAb-5592(Xencor)；Fc-工程化(Fc-engineered)的和人源化的抗CD137抗体；和
PF-05082566(由Pfizer公司生产)，与人类CD137的细胞外结构域结合的完全人类IgG2单克隆抗体。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的CD137上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的CD137上的相同表位。
根据另一具体实施方案，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
根据其他具体实施方案，所述CD137激动剂是融合蛋白，其中CD137L的一个或以上的结构域共价连接于一个或以上的另外的蛋白结构域。可以用作CD137激动剂的示例性CD137融合蛋白描述于国际申请公开号第WO2014012479号；第WO2011109789号；第WO2012109203号，其通过引用整体并入本文。
根据具体实施方案，所述CD137激动剂是与另一种共刺激检查点蛋白的激动多胜肽连接的CD137多胜肽激动剂，例如与CD137多胜肽激动剂连接的多胜肽激动剂，例如OX40、CD40、ICOS、CD28、CD27、CD70和GITR，如在国际专利申请公开号第WO2012109203号中公开的，其全部内容通过引用并入本文。
根据其他具体实施方案，所述CD137激动剂是适体。可以用作CD137激动剂的示例性适体描述于McNamara等人所著((2008)J.Clin.Invest.118：376-386)和国际申请公开号第WO2007035518号，其在此通过引用整体并入。
根据本发明的一些实施方案可以使用的其他CD137激动剂包括核苷酸和表达载体，例如在美国申请公开号第20140271677号中的范例所公开的，其通过引用整体并入本文。
还有人提出，半乳糖凝集素-9是CD137配体，因此CD137激动剂可以是促进由CD137与半乳糖凝集素9相互作用介导的信号传导的试剂(参见国际专利申请公开号第WO2012177788)号。
根据本发明一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一CD27激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一CD27激动剂。
根据本发明一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一CD27激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
CD27(也称为TNFRSF7，S152)是肿瘤坏死因子受体超家族成员，是在T细胞、B细胞和NK细胞等几种免疫细胞表面表达的I型跨膜蛋白。根据具体实施方案，CD27蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_001233中提供的。已经确认出CD27的配体CD70(也称为TNFSF7)。CD70在树突状细胞、T细胞、B细胞和NK细胞上的细胞活化后瞬时表达；以及各种转化的细胞，包括淋巴瘤B细胞、何杰金氏细胞和里德-斯腾伯格细胞(Hodgkin's andReed-Sternberg cells)、神经起源的恶性细胞和许多癌症。根据具体实施方案，CD70蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_001243中提供的。
已经显示CD27与其配体的相互作用激活NF-kp信号传导途径，进而刺激B细胞和T细胞增殖、细胞因子分泌、浆细胞分化和随后的抗体分泌(参见例如Yamamoto所著(H.1998JImmunol.161(9)：4753-9))。
如本文所用，术语“CD27拮抗剂(CD27 antagonist)”是指诱导和/或增加CD27的生物学功能和/或表达的激动剂。
根据具体实施方案，所述CD27激动剂通过CD27诱导和/或增加免疫细胞(例如T细胞、B细胞、NK细胞)的信号传导；从而诱导和/或增加CD27免疫共刺激活性。
根据具体实施方案，所述CD27激动剂在TCR激活信号后促进效应子T细胞的免疫反应。
根据具体实施方案，CD27激动剂促进B细胞的免疫反应。
根据具体实施方案，CD27激动剂直接结合CD27并激活受体。
根据具体实施方案，所述CD27激动剂结合CD27的配体并增加配体与CD27的结合(例如亲和力)和/或通过所述配体激活CD27。
根据其他具体实施方案，所述CD27激动剂通过中介分子的作用间接结合CD27，例如所述激动剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节CD27。
在某些实施方案中，CD27激动剂表现出一种或以上期望的功能特性，例如与CD27的高亲和力结合，例如以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类CD27结合；对其他免疫检查点蛋白缺乏显着的交叉反应性；刺激T细胞增殖的能力；增加IFN-γ，IL-4和/或IL-2分泌的能力；刺激抗原特异性记忆反应的能力；刺激抗体反应的能力和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据具体实施方案，CD27激动剂是保留与CD27特异性结合的能力的天然存在的配体(例如CD70)或其功能性衍生物或变体。因此，例如CD27激动剂可以是完整的CD70、可溶性CD70或其片段，以及包含与第二蛋白质结构域共价连接的CD70的功能活性部分的融合蛋白，其结合并激活CD27。
根据具体实施方案，所述CD27激动剂是抗体。
根据具体实施方案，所述CD27激动剂是抗CD27抗体。适合用于本发明的抗CD27抗体可以使用本领域公知的方法特别是根据上文的详细描述来产生。或者，可以使用本领域公认的抗CD27抗体。
抗CD27抗体的实例例如公开在Van Lier等人所著(1987，J Immunol 139：1589-96)，国际专利申请公开号第WO2012004367号；和第WO2008/051424号，美国专利申请公开号第20120213771号；和第20120093805号，其在此通过引用整体并入。
可以根据本发明的一些实施方式使用的具体抗CD27抗体包括但不限于：
Varlilumab(也被称为CDX-1127，由Celldex公司生产)是一种结合CD27的完全人类单克隆抗体。
根据具体实施方案，所述抗体与任何上述抗体竞争结合CD27。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的CD27上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的CD27上的相同表位。
根据另一具体实施方案，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
根据本发明的一些实施方案可以使用的其它CD27激动剂包括核苷酸和表达载体，例如美国申请公开号第20140271677号的实例中所公开的，其全部内容通过引用结合到本文中。
根据本发明一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一CD40激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一CD40激动剂。
根据本发明一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一CD40激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
CD40是在几种免疫细胞如抗原呈递细胞的表面上表达的共刺激受体。根据具体实施方案，CD40蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_001241提供的。已经确认了CD40的配体，CD40L(也称为CD154)，其主要在T细胞上表达。根据具体实施方案，CD40L蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_000065中提供的。
已经表明CD40与其配体的相互作用增强了抗原呈递细胞成熟、抗原呈递功能、共刺激潜能以及刺激免疫细胞的细胞溶解活性。具体而言，CD40的接合增加了免疫调节细胞因子，例如IL-6、IL-12、IL-15的释放；增加MHCI类和II类的表达；以及增加粘附分子(例如ICAM)和共刺激分子(例如B7)的表达。
除了增强细胞和免疫功能之外，CD40激活的作用诱导CD40阳性细胞的凋亡。
如本文所用，术语“CD40激动剂(CD40 agonist)”是指诱导和/或增加CD40的生物学功能和/或表达的激动剂。
根据具体实施方案，所述CD40激动剂通过CD40诱导和/或增加免疫细胞(例如B细胞、树突细胞)的信号传导；从而诱导和/或增加CD40免疫共刺激活性。
根据具体实施方案，CD40激动剂促进免疫细胞的免疫反应，例如树突细胞，B细胞，NK细胞和/或效应子T细胞。
根据具体实施方案，CD40激动剂促进CD40阳性细胞的细胞死亡。
根据具体实施方案，CD40激动剂直接结合CD40并激活受体。
根据具体实施方案，CD40激动剂结合CD40的配体并增加配体与CD40的结合(例如亲和力)和/或配体激活CD40。
根据其他具体实施方案，CD40激动剂通过中介分子的作用间接结合CD40，例如激动剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节CD40。
在某些实施方案中，CD40激动剂表现出一种或以上的期望的功能特性，例如与CD40的高亲和力结合，例如以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类CD40结合；对其他免疫检查点蛋白缺乏显着的交叉反应性；增加IL-8、IL-12、IL-15、IL-18和IL-23分泌的能力；增强树突细胞的肿瘤抗原加工和呈递的能力，增加T细胞和NK细胞的溶细胞活性的能力；诱导CD40阳性细胞的细胞死亡的能力；刺激抗体反应的能力；和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据具体实施方案，CD40激动剂是保留与CD40特异性结合的能力的天然存在的配体(例如CD40L)或其功能衍生物或变体。因此，例如CD40激动剂可以是完整的CD40L、可溶性CD40L或其片段，以及融合蛋白，其包含与第二蛋白结构域共价连接的CD40L的功能活性部分，其结合并活化CD40，如美国专利第6,410,711号；第6391637号；第5981724号；第5,961,974号，美国专利申请公开号第20040006006号和国际申请公开号第WO2001016180号；第WO1996026735号；第WO1993008207号，其通过引用整体并入本文。
根据具体实施方案，CD40激动剂是抗体。
根据具体实施方案，CD40激动剂是抗CD40抗体。激动性抗CD40抗体可通过几种机制中的至少一种来发挥其功能，包括通过共刺激CD40阳性细胞的免疫增强作用，以及通过诱导细胞凋亡直接杀死CD40阳性细胞或通过刺激体液反应导致ADCC。适用于本发明的抗CD40抗体可以使用本领域公知的方法特别是根据上文的详细描述来产生。或者，可以使用本领域公认的抗CD40抗体。抗-CD40抗体的实例公开于例如Schlossman等人所著(Leukocyte Typing，1995,1：547-556)，Hirano A.等人所著(Blood 93：2999-3007(1999))，French RR等人所著(Nature Medicine 5：548-53(1999))，Tutt AL等人所著(J.of Immunol.161：3176-85(1998))，Funakoshi S.等人所著(J.Immunotherapy withEmphasis on Tumor Immunol.19：93-101(1996))，国际专利申请公开号第WO2003040170号；第WO2005063289号；第WO2013034904号；第WO2003040170号；第WO2014070934号；第WO2012149356号；第WO2001037870号，美国专利申请公开号第20110311525号；第20120263732号；第20120263732号；第20030059427号；第20090074711号；第20130024956号；第20100098694号和美国专利号第7,563,442号；第7,338,660号；第6,843,989号；第7,172,759号；第7,547,438号；第8,778,345号；第8,388,971号；第7,288,251号；第7,618,633号，其全部内容通过引用并入本文。
可以根据本发明的一些实施方案使用的具体抗CD40抗体包括但不限于：
CP-870,893(由Pfizer公司生产)，结合CD40的完全人类IgG2单克隆抗体；
Dacetuzumab(由Seattle Genetics Inc公司生产)，结合CD40的人源化单克隆抗体；
ADC-1013(由Alligator Bioscience AB公司生产)，人类单克隆IgG1抗CD40抗体；和
CD40.4(5C3，由PharMingen公司生产)。
根据具体实施方案，所述抗体与用于结合CD40的任何上述抗体竞争。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的CD40上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的CD40上的相同表位。
根据另一具体实施方案，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
根据其他具体实施方案，CD40激动剂是融合蛋白，其中CD40L的一个或以上结构域共价连接于一个或以上另外的蛋白结构域。根据具体实施方案，CD40激动剂包括多聚体CD40L融合多胜肽。可以用作CD40激动剂的示例性CD40L融合蛋白描述于国际专利申请公开号第WO2007120368号，第WO2001016180号中，其公开内容通过引用整体并入本文。
根据具体实施方案，CD40激动剂是与另一种共刺激检查点蛋白的激动多胜肽连接的CD40多胜肽激动剂，例如与CD40多胜肽激动剂连接的CD40多胜肽激动剂，如在国际专利申请公开号第WO2014121099号中所公开的，其全部内容通过引用并入本文。
根据本发明的一些实施方案可以使用的其它CD40激动剂包括核苷酸、表达载体、多胜肽、小分子；以及获得它们的方法例如公开于美国申请公开号第20140271677号；和第20060287229号以及国际申请公开号第WO2001016180号，其通过引用整体并入本文。
根据本发明一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一GITR激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一GITR激动剂。
根据本发明一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一GITR激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
GITR[糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体，也称为TNF受体超家族18(TNFRSF18)]是在几种免疫细胞如T细胞、NK细胞、巨噬细胞、B细胞、树突细胞、肥大细胞和单核细胞的表面上表达的I型跨膜蛋白。在T细胞活化后，T细胞上的GITR表达上调。根据具体实施方案，GITR蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_004186，NP_683699，NP_683700中提供的。已经确认了GITR的配体，GITRL(也称为TNFSF18)。GITRL是II型跨膜蛋白，如大多数TNF配体家族成员所特有的，主要在抗原呈递细胞包括巨噬细胞、B细胞、树突细胞和内皮细胞上表达。据具体实施方案，GITRL蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_005083中提供的。
已经表明的是，GITR与其配体的相互作用触发共刺激信号，其增强效应子T细胞增殖、存活和效应子功能，同时抑制调节性T细胞的抑制活性。
如本文所用，术语“GITR激动剂(GITR agonist)”是指诱导和/或增加GITR的生物学功能和/或表达的激动剂。
根据具体实施方案，GITR激动剂通过GITR诱导和/或增加对免疫细胞(例如T细胞)的信号传导；从而诱导和/或增加GITR免疫共刺激活性。
根据具体实施方案，GITR激动剂在TCR激活信号之后促进效应子T细胞的免疫反应。
根据具体实施方案，GITR激动剂直接结合GITR并激活受体。
根据具体实施方案，GITR激动剂结合GITR的配体并增加配体与GITR的结合(例如亲和力)和/或配体激活GITR。
根据其他具体实施方案，GITR激动剂通过中介分子的作用间接结合GITR，例如激动剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节GITR。
在某些实施方案中，GITR激动剂表现出一种或以上的期望的功能特性，例如与GITR的高亲和力结合，例如以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类GITR结合；对其他免疫检查点蛋白缺乏显着的交叉反应性；对其他肿瘤坏死因子受体缺乏显着的反应性；刺激T细胞增殖的能力；刺激抗体反应的能力和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据一个具体实施方案，GITR激动剂是保留特异性结合GITR的能力的天然存在的配体(例如GITRL)或其功能衍生物或变体。因此，例如GITR激动剂可以是完整的GITRL，可溶性GITRL或其片段，以及包含与第二蛋白结构域共价连接的GITRL的功能活性部分的融合蛋白，其结合并激活GITR，如国际专利申请公开号第WO2005007190号，其内容通过引用整体并入本文。
根据具体实施方案，GITR激动剂是抗体。
根据具体实施方案，GITR激动剂是抗GITR抗体。适合用于本发明的抗GITR抗体可以使用本领域熟知的方法来生成，特别是根据上文的详细描述。或者，可以使用本领域公认的抗GITR抗体。抗GITR抗体的实例公开于例如国际专利申请公开号第WO2005007190号；第WO2011109789号；第WO2013039954号；第WO2015031667号，美国专利申请公开号第20070098719号；第20140348841号；第20140220002号，美国专利号第8,709,424号；第8,591,886号；第7,618,632号；第7,812,135号；和第8,388,967号，其全部内容通过引用结合于此。
根据本发明的一些实施方案可以使用的具体抗GITR抗体包括但不限于：
MK-4166(由Merck公司生产)，结合GITR的单克隆抗体；和
TRX518(由GITR Inc.公司生产)，一种结合人类GITR的人源化单克隆抗体。
根据具体实施方案，所述抗体与用于结合GITR的任何上述抗体竞争。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的GITR上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的GITR上的相同表位。
根据另一具体实施方案，抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
根据其他具体实施方案，GITR激动剂是融合蛋白，其中GITRL的一个或以上的结构域共价连接于一个或以上的另外的蛋白结构域。可以用作GITR激动剂的示例性GITRL融合蛋白描述于国际专利申请公开号第WO2011109789号中，其内容通过引用整体并入本文。
根据具体实施方案，GITR激动剂包括多聚体GITRL融合多胜肽，例如在国际专利申请公开号第WO2007120368号中的实例所公开的，其通过引用整体并入本文。
可以根据本发明的一些实施方案使用的其他GITR激动剂包括核苷酸、表达载体、小分子和胜肽，例如美国申请公开号第20140271677号，美国专利号第7,618,632号；第8,586,023号，其全部内容通过引用结合于此。
根据本发明一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一CD28激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一CD28激动剂。
根据本发明一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一CD28激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
CD28是在几种免疫细胞如T细胞表面表达的共刺激分子。根据具体实施方案，CD28蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_001230006，NP_001230007，NP_006130中提供的。已经确认了CD28的几种配体，B7.1(也称为CD80)和B7.2(也称为CD86)。根据具体实施方案，B7.1蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_005182中提供的。根据具体实施方案，B7.2蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_001193853中提供的。
CD28与其配体的相互作用触发与TCR信号协同促进T细胞活化、增殖和功能的共刺激信号。显示CD28信号调节T细胞活化的阈值并减少T细胞活化所需的TCR活动的数量。
如本文所用，术语“CD28激动剂(CD28 agonist)”是指诱导和/或增加CD28的生物学功能和/或表达的激动剂。
根据具体实施方案，CD28激动剂通过CD28诱导和/或增加对免疫细胞(例如T细胞)的信号传导；从而诱导和/或增加CD28免疫共刺激活性。
根据具体实施方案，CD28激动剂在TCR激活信号后促进效应子T细胞的免疫反应。
根据具体实施方案，CD28激动剂直接结合CD28并激活受体。
根据具体实施方案，CD28激动剂结合CD28的配体(例如B7.1和B7.2)，并增加配体与CD28的结合(例如亲和力)和/或配体激活CD28。
根据其他具体实施方案，CD28激动剂通过中介分子的作用间接结合CD28，例如激动剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节CD28。
在某些实施方案中，CD28激动剂表现出一种或以上期望的功能特性，例如与CD28的高亲和力结合，例如以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类CD137结合；对其他免疫检查点蛋白(例如CTLA-4和ICOS)缺乏显着的交叉反应性；刺激T细胞增殖的能力；增加IFN-γ和/或IL-2分泌的能力；刺激抗原特异性记忆反应的能力；刺激抗体反应的能力和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据具体实施方案，CD28激动剂是保留特异性结合CD28的能力的天然存在的配体(例如B7.1或B7.2)或其功能衍生物或变体。因此，例如CD28激动剂可以是完整的B7.1或B7.2、可溶性B7.1或B7.2或其片段，以及包含共价连接至第二蛋白质结构域的B7.1或B7.2的功能活性部分的融合蛋白，其结合并激活CD28，例如公开于美国专利申请公开号第20030232323号；和国际申请公开号第WO1995003408号，其全部内容通过引用并入本文。
根据具体实施方案，B7.1或B7.2功能性衍生物或变体特异性结合CD28而不与CTLA4交叉反应。
根据具体实施方案，CD28激动剂是抗体。
根据具体实施方案，CD28激动剂是抗CD28抗体。抗CD28抗体可以是超免疫抗CD28抗体或常规抗CD28抗体。
如本文所用，短语“常规抗CD28抗体(conventional anti-CD28 antibody)”是指结合CD28(例如，在基底外侧结构域外的结构域中)并以TCR依赖性机制共刺激T细胞的抗体。
如本文所用，短语“超免疫抗CD28抗体(superagonistic anti-CD28antibody)”是指通过基底外侧结构域结合CD28的抗体，即使在不存在TCR刺激的情况下也导致T淋巴细胞的多克隆激活。
适合用于本发明的抗CD28抗体可以使用本领域公知的方法来生成，特别是根据上文的详细描述。或者，可以使用本领域公认的抗CD28抗体。抗CD28抗体的实例例如公开在Poirier等人所著((2012)American Journal ofTransplantation 12(7)：1682-1690；CellImmunol.2005Jul-Aug；236(1-2)：154-60)，其在此通过引用整体并入。
可根据本发明的一些实施方案使用的特定抗CD28抗体包括但不限于TAB08(以前称为TGN1412，由TheraMAB公司生产)，针对人类CD28的人源化单克隆抗体。
根据具体实施方案，所述抗体与用于结合CD28的任何上述抗体竞争。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的CD28上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的CD28上的相同表位。
根据另一具体实施方案，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
根据其他具体实施方案，所述CD28激动剂是适体。可以用作CD28激动剂的示例性适体描述于Pastor等人所著(Mol Ther Nucleic Acids.(2013)Jun11；2:e98)，其全部内容通过引用结合于此。
根据具体实施方案，其它CD28激动剂包括靶向CD28的核苷酸、表达载体、小分子、胜肽、融合蛋白和片段，例如在美国申请公开号第20140271677号；第20040137577号；第20020106730号；第20100303811号和国际申请公开号第WO2014089009号，在此通过引用将其全文并入。
根据本发明一样态提供一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括：
(a)向患者施用一治疗有效量的具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物；及
(b)向患者施用一治疗有效量的一ICOS激动剂，从而治疗所述患者中的癌症。
根据本发明一样态提供一种被确认用于治疗癌症的制备制品，包含：一包装材料，包装具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或其衍生物；及一ICOS激动剂。
根据本发明一样态提供一种药物组合物，包含：具有如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物，以作为活性成分；一ICOS激动剂；及一药学上可接受的载体或稀释剂。
ICOS(也称为CD278)是在几种免疫细胞如活化的T细胞表面上表达的共刺激分子。根据一个具体实施方案，ICOS蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_036224中提供的。已经确定了ICOS的配体，ICOSL(也称为B7-H2，B7RP1，CD275)。根据一个具体实施方案，ICOSL蛋白质是指人类蛋白质，例如在以下GenBank登录号NP_001269979，NP_001269980，NP_001269981，NP_056074中提供的。
ICOS与其配体的相互作用触发促进T辅助细胞分化和效应功能的共刺激信号，并且对于白细胞介素-10(interleukin-10；IL-10)产生尤其重要。
如本文所用，术语“ICOS激动剂(ICOS agonist)”是指诱导和/或增加ICOS的生物学功能和/或表达的激动剂。
根据具体实施方案，ICOS激动剂通过ICOS诱导和/或增加免疫细胞(例如T细胞)的信号传导；从而诱导和/或增加ICOS免疫共刺激活性。
根据具体实施方案，ICOS激动剂在TCR激活信号后促进效应子T细胞的免疫反应。
根据具体实施方案，ICOS激动剂直接结合ICOS并激活受体。
根据具体实施方案，ICOS激动剂结合ICOS的配体并增加配体与ICOS的结合(例如亲和力)和/或配体对ICOS的激活。
根据其他具体实施方案，ICOS激动剂通过中介分子的作用间接结合ICOS，例如激动剂结合或调节分子，所述分子进而结合或调节ICOS。
在某些实施方案中，ICOS激动剂表现出一种或以上期望的功能特性，例如与ICOS的高亲和力结合，例如以10-7M，10-8M，10-9M，10-10M或更少的KD与人类ICOS结合；缺乏对其他免疫检查点蛋白(例如CD28和CTLA-4)的显着交叉反应性；刺激T细胞增殖的能力；增加IL-10分泌的能力；和/或抑制肿瘤细胞生长的能力。
根据具体实施方案，ICOS激动剂是保留与ICOS特异性结合的能力的天然存在的配体(例如ICOSL)或其功能衍生物或变体。因此，例如ICOS激动剂可以是完整的ICOSL、可溶性ICOSL或其片段，以及包含共价连接至第二蛋白结构域的ICOSL的功能活性部分的融合蛋白，其结合并激活ICOS，如描述在美国申请公开号第20040137577号；第20020106730号，其内容通过引用整体并入本文。
根据具体实施方案，ICOS激动剂是表达ICOSL的肿瘤细胞或其细胞膜，其被用作抗肿瘤疫苗，例如公开于在美国专利号第8,709,417号中，其全部内容在此引入作为参考。
根据具体实施方案，ICOS激动剂是抗体。
根据具体实施方案，ICOS激动剂是抗ICOS抗体。适合用于本发明的抗ICOS抗体可以使用本领域公知的方法来产生，特别是根据上文的详细描述。或者，可以使用本领域公认的抗ICOS抗体。抗ICOS抗体的例子公开在例如Hutloff,A.等人所著((1999)Nature 397：262-266)，Deng等人所著(HybridHybridomics.2004Jun；23(3):176-82)，Sakthivel等人所著(PLoS One.2014Jul16；9(7):e100970)，Redoglia等人所著(Eur J Immunol 1996 26：2781-2789)，美国专利号第8,709,417号；第6,803,039号，国际申请公开号第WO2012131004号；第WO2014089113号；第WO2008137915号，其通过引用整体并入本文。
根据本发明的一些实施方案可使用的特定抗ICOS抗体包括但不限于由JounceTherapeutics开发的激动性抗ICOS抗体。
根据具体实施方案，所述抗体与用于结合ICOS的任何上述抗体竞争。
根据具体实施方案，所述抗体与上述抗体的ICOS上的相同表位竞争结合和/或结合上述抗体的ICOS上的相同表位。
根据另一具体实施方案，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性。
根据本发明的具体实施方案可以使用的其他ICOS激动剂包括例如美国申请公开号第20140271677号；第20040137577号；第20020106730号，国际申请公开号第WO2014089113号，其全部内容通过引用合并于此。
将CXCR4拮抗胜肽和免疫检查点调节剂施用于受试者的顺序可根据治疗方法而变化。
因此，根据具体实施方案，步骤(a)在步骤(b)之前进行。
根据另一具体实施方式，步骤(a)在步骤(b)之后进行。
根据又一具体实施方式，步骤(a)伴随步骤(b)进行。
根据本发明的方法可以施用多轮给药，并且可以施用多剂量的CXCR4拮抗胜肽和免疫检查点调节剂。根据具体的实施方式，步骤(a)多次进行。因此，根据具体实施方案，在至少一次施用CXCR4拮抗胜肽后实施免疫检查点调节剂的施用。根据具体的实施方式，步骤(B)多次进行。因此，根据具体实施方案，在至少一次施用免疫检查点调节剂之后，施用本发明的CXCR4拮抗胜肽。根据具体实施方案，施用本发明的CXCR4拮抗胜肽的步骤顺序与施用免疫检查点调节剂一起进行。
根据具体实施方案，CXCR4拮抗胜肽可以与选自上文所述的组合列表的几种免疫检查点调节剂组合施用给受试者。
根据具体实施方案，本发明的CXCR4拮抗胜肽和免疫检查点调节剂可以与其他建立的或实验性的治疗方案组合施用于受试者以治疗癌症，包括镇痛药、化疗剂、放射治疗剂、激素疗法、免疫调节剂和本领域公知的其他治疗方案(例如，手术、细胞移植，例如造血干细胞移植)。
根据本发明的一些实施方案，所述方法进一步包括施用疫苗，并且任选的其中所述疫苗是HPV疫苗。
根据具体实施方案，疫苗是通常靶向E6和/或E7的人类***瘤病毒(HPV，例如，HPV16疫苗)。疫苗可以是预防性疫苗或治疗性疫苗。可以与本教导一起使用的HPV疫苗的详细实例可以被发现于Lin等人所著(J FormosMed Assoc.2010Jan；109(1):4–24)；和Rice等人所著(Cancer Gene Therapy22,454-462)。
根据具体实施方式，预防性疫苗利用衣壳蛋白L1和L2作为靶抗原，诱导抗体中和并防止HPV进入细胞。重组L1(衣壳的主要组分)在各种细胞类型中的表达导致病毒样颗粒(virus-like particles；VLP)的自发组装，其在免疫学和形态上类似于HPV病毒体。
根据另一个具体实施方案，疫苗是GardasilTM(商标名)或CervarixTM(商标名)。Gardasil是包含用于HPV基因型6、11、16和18的重组L1 VLP的四价疫苗，而二价疫苗Cervarix包含用于HPV-16和18的L1 VLP。
根据另一具体实施方式，疫苗是具有羟基磷酸硫酸铝佐剂(aluminiumhydroxyphosphate sulfate adjuvant)的单价HPV-16L1疫苗。
示例性的，非限制性的治疗性疫苗包含HPV E6和E7抗原。这些代表了治疗性疫苗的理想目标，因为它们在HPV感染的细胞中而不是在健康细胞中组成型表达。E6和E7对于细胞转化的诱导和维持是必不可少的，因此在试图逃避免疫***时不太可能丢失。
根据具体实施方案，治疗性疫苗靶向E6和/或E7。
治疗性疫苗通常包括：
活载体疫苗(Live vector vaccine)：基于载体的疫苗可将抗原E6和E7递送至树突细胞(DC)，通过MHC的I类(至CD8+细胞毒性T细胞)和MHC的II类(至CD4+辅助性T细胞)刺激抗原表达。病毒载体使用腺病毒、腺相关病毒、牛痘病毒和甲病毒，如委内瑞拉马脑炎(Venezuelan equine encephalitis；VEE)病毒；
基于胜肽/蛋白质的疫苗：由DC吸收来自HPV抗原(例如E6和/或E7)的被施用胜肽和蛋白质，处理并通过MHC的II和/或I表达至合适的CD4+/CD8+的T细胞；
基于细胞的疫苗：基于树突细胞或肿瘤细胞的疫苗；和
基于核酸的疫苗，例如基于裸DNA的疫苗(例如ZYC-101和ZYC-101a)、裸RNA复制子疫苗。
CXCR4拮抗剂和/或免疫检查点调节剂(例如上文所述的PD1拮抗剂、PDL-1拮抗剂、CTLA-4拮抗剂、LAG-3拮抗剂、TIM-3拮抗剂、KIR拮抗剂、IDO拮抗剂、OX40激动剂、CD137激动剂、CD27激动剂、CD40激动剂、GITR激动剂、CD28激动剂和ICOS激动剂)可以本身施用于受试者，或者施用于与合适的载体或赋形剂混合的药物组合物中。
如本文所使用的“药物组合物(pharmaceutical composition)”是指如本文所描述的一种或以上的活性成分与其它化学组分，例如生理上适合的载体和赋形剂，的一制备物。一药物组合物的目的是促进将一化合物施予至一生物体。
本文的术语“活性成分(active ingredient)”指的是CXCR4拮抗胜肽和/或负责生物作用的免疫检查点调节剂。
在下文中，可以互换使用的短语“生理尚可接受的载体(physiologicallyacceptable carrier)”和“药学上可接受的载体(pharmaceuticallyacceptablecarrier)”是指一种载体或稀释剂对生物体不会引起显着刺激也不会消除生物活性和所施用的化合物的特性。一佐剂被包含在这些短语中。
本文中，术语“赋形剂(excipient)”是指加入到药物组合物中以进一步促进一活性成分施用的惰性物质。赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇(polyethylene glycols)。
药学的配制与施用的技术可在最新版本的“雷明顿的药物科学(Remington'sPharmaceutical Science；Mack Publishing Co.,Easton,PA)”中找到，其通过引用并入本文。
例如，合适的给药途径可以包括口服、直肠、透粘膜，尤其是经鼻、肠道或肠胃外给药，包括肌肉内、皮内、皮下和髓内注射以及鞘内、直接心室内、心内，例如进入右心室或左心室、进入常见的冠状动脉、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
向中枢神经***(central nervous system；CNS)递送药物的常规方法包括：神经外科手术(例如脑内注射或脑室内输注)；试剂的分子操作(例如，产生嵌合融合蛋白，其包含对内皮细胞表面分子具有亲和力的转运胜肽与本身不能穿过BBB的试剂的组合)，试图利用BBB的内源性运输途径；设计用于增加药剂的脂溶性的药理学策略(例如，水溶性药剂与脂质或胆固醇载体的缀合)；和通过高渗破坏(由将甘露醇溶液注入颈动脉或使用生物活性剂如血管紧张素胜肽引起)导致的BBB完整性的短暂破坏。然而，这些策略中的每一个都具有局限性，例如与侵入性外科手术相关的固有风险，由内源性运输***固有限制施加的尺寸限制，与全身施用嵌合分子相关的潜在且不希望的生物学副作用可能在中枢神经***之外活跃的载体基序，以及在BBB被破坏的大脑区域内可能存在脑损伤的风险，这使得其是不理想的递送方法。
或者，可以以局部而非全身的方式施用药物组合物，例如通过将药物组合物直接注射到患者的组织区域中。
本发明的CXCR4拮抗胜肽、免疫检查点调节剂或包含它们的药物组合物可以以相同的途径或以不同的途径给药。
根据具体实施方案，本发明的CXCR4拮抗胜肽或包含其的药物组合物皮下施用。
根据另一个具体实施方案，本发明的CXCR4拮抗胜肽或包含其的药物组合物是以静脉内的方式施用。
根据具体实施方案，免疫检查点调节剂或包含它的药物组合物被静脉内施用。
根据具体实施方案，免疫检查点调节剂或包含它的药物组合物通过皮下途径给药。
本发明的一些实施方式的药物组合物可以通过本领域公知的方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、包封或冻干方法。
因此，根据本发明的一些实施方案使用的药物组合物可以以常规方式使用一种或以上的生理学上可接受的载体配制，所述载体包含赋形剂和助剂，其促进将活性成分加工成可药用的制剂。适当的制剂取决于所选的施用途径。
对于注射，药物组合物的活性成分可以在水溶液中配制，优选在生理上相容的缓冲液如Hank氏溶液(Hank’s solution)，林格溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合渗透屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是已知的。
对于口服施用，药物组合物可以通过将活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体组合而容易的进行配制。这样的载体使得药物组合物能够配制成用于由患者口服摄入的片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等。口服使用的药物制剂可以使用固体赋形剂制备，任选研磨所得的混合物，并且在加入合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂或锭剂核心。合适的赋形剂特别是填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理学上可接受的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone；PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮(cross-linked polyvinyl pyrrolidone)，琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
提供合适的涂层予锭剂核心。为此，可以使用任选含有***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物的浓缩糖溶液。可以将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中以确认或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入式胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入式胶囊可含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软性胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。所有用于口服给药的制剂应该是适合于所选择的给药途径的剂量。
对于口腔施用(buccal administration)，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过鼻吸入施用，根据本发明的一些实施方式使用的活性成分便利地以加压包装或喷雾器的气溶胶喷雾剂的形式递送，其中使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量数量的一阀来确定。用于分配器的例如明胶的胶囊和药筒可以配制成一粉末混合物，所述粉末混合物含有化合物和如乳糖或淀粉的一合适粉末基质。
本文所述的药物组合物可以配制用于肠胃外给药，例如通过快速浓注或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂量形式呈现，例如在安瓿(ampoule)或多剂量容器中，任选添加防腐剂。该组合物可以是在油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂，并且可以含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性制剂的水溶液。另外，活性成分的悬浮液可以制备成合适的油性或水基注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。
含水注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选的，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加活性成分的溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。
或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌、无致热原的水基溶液)构成。
本发明一些实施方案的药物组合物还可以使用例如常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯，配制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂。
替代实施方案包括提供受试者中活性成分的持续释放或持续时间延长的储库，如本领域所熟知的。
适用于本发明一些实施方案的药物组合物包括其中含有有效量的活性成分以实现预期目的的组合物。更具体地说，根据具体实施方案，治疗有效量是指有效预防、减轻或改善病症(例如癌症)症状或延长所治疗的受试者的存活的活性成分的量。
治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容。
对于在本发明的方法中使用的任何制，治疗有效量或剂量可以从体外和细胞培养测定中初步估计。例如，可以在动物模型中配制剂量以达到期望的浓度或滴度。这些信息可以用来更准确地确定人体中有用的剂量。
本文所述的活性成分的毒性和治疗功效可以通过体外、细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定。从这些体外和细胞培养测定和动物研究中获得的数据可以用于配制用于人的剂量范围。
剂量可以根据使用的剂型和使用的给药途径而变化。确切的剂型、给药途径和剂量可以由个别医生根据患者的状况来选择。参见例如，Fingl等人所著(1975，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”,Ch.1p.1))。
可以单独调整剂量和间隔以提供活性成分的水平足以诱导或抑制生物效应(最小有效浓度(minimal effective concentration；MEC))。每种制剂的MEC会有所不同，但可以从体外数据估算。实现MEC所需的剂量取决于个体特征和给药途径。检测分析可用于确定血浆浓度。
取决于待治疗病症的严重性和反应性，给药可以是单次或多次给药，治疗过程持续数日至数周，或直至治愈、或达到疾病状态的减轻。
当然，待施用的组合物的量将取决于所治疗的受试者、痛苦的严重程度、施用方式、处方医师的判断等。
根据具体实施方案，本发明的CXCR4拮抗胜肽或包含其的药物组合物的一剂量的范围以介于0.1至10毫克/公斤体重之间、介于1至2毫克/公斤体重之间、介于0.1至1毫克/公斤体重之间、介于0.3至10毫克/公斤体重之间、介于0.3至2毫克/公斤体重之间、介于0.3至1毫克/公斤体重之间或介于0.3至0.9毫克/公斤体重之间来施用。
根据具体实施方案，本发明的CXCR4拮抗胜肽或包含其的药物组合物的一剂量的范围以介于0.5至2.0毫克/公斤体重之间来施用。
根据具体实施方案，免疫检查点调节剂或包含其的药物组合物的一剂量的范围以介于0.001至30毫克/公斤体重之间、介于0.001至20毫克/公斤体重之间、介于0.001至10毫克/公斤体重之间、介于0.001至1毫克/公斤体重之间、介于0.01至30毫克/公斤体重之间、介于0.01至20毫克/公斤体重之间、介于0.01至10毫克/公斤体重之间、介于0.01至1毫克/公斤体重之间、介于0.1至30毫克/公斤体重之间、介于0.1至20毫克/公斤体重之间、介于0.1至10毫克/公斤体重之间、介于0.1至1毫克/公斤体重之间、介于1至约30毫克/公斤体重之间、介于1至约20毫克/公斤体重之间或介于1至约10毫克/公斤体重之间。
期望的剂量可以一次给药或者分成亚剂量，例如2至4个亚剂量，并且在一段时间内给药，例如以适当的时间间隔或者其他适当的时间表给药。
根据具体实施方案，本发明的CXCR4拮抗胜肽、免疫检查点调节剂或包含它们的药物组合物被多次施用，例如2至10次，并在一段时间内例如持续数天至数周，并以适当的时间间隔例如每天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每月一次、每3至6个月一次。
如果需要，本发明的一些实施方案的组合物可以存在于包装或分配装置中，例如FDA批准的药盒，其可以包含一种或以上含有活性成分的单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以伴有给药说明。所述包装或分配器也可以通过与所述容器相关的通知以由调节制造、使用或销售药物的政府机构规定的形式来容纳，所述通知反映所述组合物或人的形式或兽医施用。例如，这种通知可以是由美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签或者批准的产品插页。包含配制在相容性药物载体中的本发明制剂的组合物也可以被制备，放置在合适的容器中，并标记用于治疗指定的病症，如上面进一步详述。
根据本发明的一样态，提供了确认用于治疗癌症的制品或试剂盒，其包含包装具有如SEQ ID NO：1所示氨基酸序列的胜肽或其类似物或衍生物的包装材料(例如PD1拮抗剂、PDL-1拮抗剂、CTLA-4拮抗剂、LAG-3拮抗剂、TIM-3拮抗剂、，KIR拮抗剂、IDO拮抗剂、OX40激动剂、CD137激动剂、CD27激动剂、CD40激动剂、GITR激动剂、CD28激动剂和ICOS激动剂)。
胜肽和免疫检查点调节剂可以包装在相同的容器中或分开的容器中；每种可能性代表了本发明的一个单独的实施方案。
根据具体实施方案，胜肽和免疫检查点调节剂处于分开的制剂中。
根据其他具体实施方案，胜肽和免疫检查点调节剂处于共同制剂中。
预计在本申请成熟的专利期间，将开发许多相关的免疫检查点调节器，术语“免疫检查点调节器”的范围旨在包括所有这些先验技术。
如本文所用的术语“约”是指±10％。
术语“包括”、“包括有”、“包含”、“包含有”、“具有”和它们的结合的意思是“包括但不限于”。
术语“由......组成”和它们的结合的意思是“包括且限于”。
术语“基本上由......组成”是指所述组合物、方法或结构可包括另外的成分、步骤及/或部分，但仅在该另外的成分，步骤及/或部分不实质上改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本特征和新颖特征。
如这里所用的，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数引用，除非上下文另有明确说明。例如，术语“化合物”或“至少一化合物”可包括多种化合物，包括其混合物。
本申请的通篇内容中，本发明的各种实施方案可以以范围的形式呈现。应当理解的是，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应该被解释为对本发明的范畴的硬性限制。因此，范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及在该范围内的单个数值。举例来说，范围的描述例如从1到6应被考虑为具有具体揭露的子范围像是从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等，以及在该范围内的个别数字，例如，1、2、3、4、5、与6。这适用于任何宽度的范围。
每当在此指出一数值范围，是指包括在所述指出的范围中的任何引用的标号(分数或整数)。“介于”一第一指示数字与一第二指示数字“之间”，以及“范围从”一第一指示数字“到”一第二指示数字在此可互换使用，并且意味着包括所述第一与所述第二指示数字以及其间的所有分数和整数数字。
如本文所用的术语“方法(method)”指的是用于完成一给定任务的方式(manner)、手段(means)、技术(technique)和程序(procedures)，包括但不限于，那些方式、手段、技术和程序，其是已知的，或是从已知的方式、手段、技术或程序很容易地被化学、药理、生物、生化及医学领域从业者所开发。
当提及特定的序列表时，这样的参考应理解为也包括基本上对应于其互补序列的序列，包括由例如测序错误、克隆错误或导致碱基置换的碱基缺失或碱基添加的其它改变引起的次要序列变异，条件是这种变异的频率在50个核苷酸中小于1个、或者100个核苷酸中小于1个、或者200个核苷酸中小于1个、或者500个核苷酸中小于1个、或者1000个核苷酸中小于1个，或者5,000个核苷酸中小于1个、或者10,000个核苷酸中小于1个。
可以理解，本发明中的特定特征，为清楚起见，在分开的实施方案的内文中描述，也可以在单一实施方案的组合中提供。相反地，本发明中，为简洁起见，在单一实施方案的内文中所描述的各种特征，也可以分开地、或者以任何合适的子组合、或者在适用于本发明的任何其他描述的实施方案中提供。在各种实施方案的内文中所描述的特定特征，幷不被认为是那些实施方案的必要特征，除非该实施方案没有那些元素就不起作用。
上文所述的及以权利要求项部分所请求的本发明各种实施方案和样态，可在以下的实施方案中找到实验支持。
范例：
现在参考以下范例，配合上述的描述，以非限制性方式说明本发明的一些实施方案。
一般而言，本文使用的命名法和本发明中使用的实验室程序包括分子技术、生物化学技术，微生物学技术和重组DNA技术。这些技术在文献中充分地说明。例如请见"分子生物学的当前方案Current Protocols in MolecularBiology"Volumes I-III Ausubel,R.M.所著,Ed.(1994)；Ausubel等人所著,"分子生物学的当前方案Current Protocols inMolecular Biology",John Wiley and Sons所著,Baltimore,Maryland(1989)；Perbal所著,"分子克隆的实用指南A Practical Guide to Molecular Cloning",John Wiley&Sons所著,New York(1988)；Watson等人所著,"重组DNA RecombinantDNA",科学美国图书Scientific American Books,New York；Birren等人所著.(Eds.)"基因组分析：实验室手册系列Genome Analysis:A LaboratoryManual Series",Vols.1-4,Cold Spring HarborLaboratory Press,NewYork(1998)；美国专利号US 4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659及5,272,057所描述的方法学；"细胞生物学：实验手册Cell Biology:ALaboratory Handbook",Volumes I-III Cellis,J.E.所著,Ed.(1994)；"动物细胞培养-基本技术手册Culture of Animal Cells-A Manual of Basic Technique"by Freshney,Wiley-Liss所著,N.Y.(1994),Third Edition；"免疫学的目前方案Current Protocols inImmunology"Volumes I-III Coligan J.E.,Ed.(1994)；Stites等人所著(Eds.),"基础与临床免疫学Basic and Clinical Immunology"(8th Edition),Appleton&Lange所著,Norwalk,CT(1994)；Mishell and Shiigi所著(Eds.),"细胞免疫中所选用的方法SelectedMethods in Cellular Immunology",W.H.Freeman and Co.,New York(1980)；可用的免分析在专利和科学文献中广泛地描述，例如请见美国专利号US 3,791,932；3,839,153；3,850,752；3,850,578；3,853,987；3,867,517；3,879,262；3,901,654；3,935,074；3,984,533；3,996,345；4,034,074；4,098,876；4,879,219；5,011,771及5,281,521；"寡核苷酸合成Oligonucleotide Synthesis"Gait,M.J.所著,Ed.(1984)；“核酸杂交Nucleic AcidHybridization"Hames,B.D.,and Higgins S.J.所著,Eds.(1985)；"转录作用与转译作用Transcription and Translation"Hames,B.D.,and Higgins S.J.所著,Eds.(1984)；"动物细胞培养Animal Cell Culture"Freshney,R.I.所著,Ed.(1986)；"固定化的细胞和酵素Immobilized Cells and Enzymes"IRL Press,(1986)；"分子克隆的实用指南A PracticalGuide to Molecular Cloning"Perbal,B.所著,(1984)and"酵素学的方法Methods inEnzymology"Vol.1-317,Academic Press；"PCR方案：方法和应用的指南PCR Protocols:AGuide To Methods And Applications",Academic Press,San Diego,CA(1990)；Marshak等人所著,"蛋白质纯化和鉴定的策略-实验室课程手册Strategies for ProteinPurification and Characterization-A Laboratory Course Manual"CSHL Press(1996)；这些所有文献被引入作为参考，如同在本文中完全阐述。在整个本文件提供其它一般参考文献。在其中这些程序被认为在本领域中是熟知的，并且被提供读者方便性。其中包含的所有信息都通过引用并入本文。
范例1：
使用BL-8040治疗癌症：
BL-8040是一种安全且耐受性良好的药物，可诱导造血干/祖细胞和间充质干细胞以及T细胞、B细胞、NK细胞、NKT细胞和ImDC向外周血迅速移动。因此，BL-8040可用于诱导未成熟DC、NK细胞、B细胞、单核细胞/巨噬细胞和T效应细胞和记忆细胞向肿瘤的迁移和传播。
实验步骤：
根据一方案，将BL-8040以0.5-2.0毫克/公斤的剂量注射到癌症患者达3至10天，然后每周1至3次与用抑制性检查点分子对抗的免疫调节性抗体组合，所述抑制性检查点分子例如是抗CTLA4(如由MedImmne或BMS公司生产)、抗PD-1(如由BMY，AZY，Merck或Curetech公司生产)、抗PDL-1(如由Roche，Merck Serono，AZY或BMS公司生产)、抗LAG-3(如由BMS或Immutep生产)和抗KIR(如由BMY或Innate Pharma公司生产)。
根据另一种方案，将BL-8040以0.5至2.0毫克/公斤的剂量注射入癌症患者3至10天，然后每周1至3次与例如PD1(例如由AZY公司生产)的靶向抑制性检查点分子的融合蛋白组合。
根据另一种方案，将BL-8040以0.5至2.0毫克/公斤的剂量注射到癌症患者3至10天，然后每周1至3次与用抑制性检查点分子拮抗的小分子组合，(诸如NLG919(由Roche公司生产)、F001287(由BMY公司生产)、Indoximod(由NewLink Genetics公司生产)、NLG-919(由NewLink Genetics公司生产)和INCB-024360(由Incyte公司生产))。
根据另一种方案，将BL-8040以0.5至2.0毫克/公斤的剂量注射到癌症患者3至10天，然后每周1至3次与免疫调节性抗体组合，所述免疫调节性抗体激活共刺激检查点分子，诸如CD40(如由辉瑞公司或西雅图遗传公司(Pfizer or Seattle Genetics Inc.)生产)、4-1BB(如由BMY或Merck Serono公司生产)、GITR(如由Merck或GITR Inc.公司生产)、OX40(如由AZY或Roche公司生产)和CD27(例如由Celldex公司生产)。
根据另一种方案，将BL-8040以0.5至2.0毫克/公斤的剂量注射到癌症患者3至10天，然后每周1至3次与靶向如OX-40(如由AZY公司生产)的共刺激检查点分子的融合蛋白组合。
虽然本发明结合其具体实施方案而被描述，显而易见的是，许多替代、修改及变化对于那些本领域的技术人员将是显而易见的。因此，其意在包括落入所附权利要求书的范围内的所有替代、修改及变化。
在本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请以其整体在此通过引用幷入本说明书中。其程度如同各单独的出版物、专利或专利申请被具体及单独地指明而通过引用幷入本文中。此外，所引用的或指出的任何参考文献不应被解释为承认这些参考文献可作为本发明的现有技术。本申请中标题部分在本文中用于使本说明书容易理解，而不应被解释为必要的限制。
序列表
<110> 百欧肯治疗有限公司
百欧林纳克斯有限公司
阿姆农,佩莱德
亚龙,佩雷格
<120> 治疗癌症的组合物及方法
<130> 65099
<150> US 62/193,201
<151> 2015-07-16
<150> US 62/291,006
<151> 2016-02-04
<150> US 62/259,182
<151> 2015-11-24
<150> US 62/291,039
<151> 2016-02-04
<160> 72
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 4-氟苯甲酰-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 1
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 2
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 3
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 4
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 4
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 5
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 5
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 6
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 瓜氨酸
<400> 6
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<210> 7
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 7
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 8
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 8
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 9
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 9
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 10
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 10
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 11
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 11
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 12
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 酰胺化
<400> 12
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 13
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 13
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 14
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N'乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 14
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 15
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N'乙酰化瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 15
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Xaa Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 16
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 16
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 17
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 17
Arg Glu Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 18
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 18
Arg Arg Xaa Cys Tyr Glu Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 19
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 19
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Glu Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 20
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 20
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 21
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 21
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Glu Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 22
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 22
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Glu
1               5                   10
<210> 23
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 23
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 24
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 24
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 25
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 25
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 26
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 26
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 27
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 27
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Xaa Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 28
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 28
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 29
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 29
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 30
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 30
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Xaa Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 31
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c'酰胺化
<400> 31
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 32
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 32
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 33
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 脒基精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 33
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 四甲基脒基-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 34
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 35
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 四甲基脒基-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> c’酰胺化
<400> 35
Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 36
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 4-氟苯甲酰-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 酰胺化
<400> 36
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 37
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 2-氟苯甲酰-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 37
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 38
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 5-氨基戊酰基-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> c’酰胺化
<400> 38
Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 39
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 2-脱氨-精氨酰基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 39
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 40
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 脒基精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> c’酰胺化
<400> 40
Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 41
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 丁二酰基-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> c’酰胺化
<400> 41
Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 42
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 戊二酰基-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> c’酰胺化
<400> 42
Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 43
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 脱氨TMG-APA (在说明书中的式(IV))
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 43
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 44
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> R-CH2-在说明书中的式(V)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> c’酰胺化
<400> 44
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 45
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> c’酰胺化
<400> 45
Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 46
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 四甲基脒基-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 46
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 47
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 6-氨基己酰基-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 47
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 48
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 6-氨基己酰基-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 48
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 49
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 49
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Arg Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 50
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 50
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Arg Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 51
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 51
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 52
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N’乙酰化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C’酰胺化
<400> 52
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 53
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 4-氟苯甲酰-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> 由NH-甲基衍生
<400> 53
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 54
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 4-氟苯甲酰-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> 由NH-乙基衍生
<400> 54
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 55
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 4-氟苯甲酰-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> NH-异丙基衍生
<400> 55
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 56
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 4-氟苯甲酰-精氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> 由酪氨残基衍生
<400> 56
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 57
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 57
Ala Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 58
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 58
Arg Arg Xaa Cys Tyr Ala Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 59
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 59
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Ala Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 60
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 60
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 61
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 61
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Ala Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 62
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 62
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Ala Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 63
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 63
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Ala Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 64
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 64
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 65
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 65
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 66
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C'酰胺化
<400> 66
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 67
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 67
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Xaa Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 68
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C'酰胺化
<400> 68
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 69
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-赖氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 69
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 70
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 70
Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 71
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<400> 71
Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10
<210> 72
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> 合成胜肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> 3-((2-萘基)丙氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> 瓜氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> C'酰胺化
<400> 72
Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg
1               5                   10

Claims (5)

1.包括如SEQ ID NO：1所示的一氨基酸序列的胜肽在制备与抗PD1抗体联合治疗有需要的受试者的胰腺癌的药物中的用途；所述抗PD1抗体是派姆单抗。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述胜肽及所述抗体是在分开的多个制剂中。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述胜肽及所述抗体是在一共同制剂中。
4.如权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述癌症为转移性胰腺癌。
5.如权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述有需要的受试者的癌症对化学疗法或放射疗法的治疗具有抗性。
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