MX2007013977A - Moduladores de 2,3-dioxigenasa indolamina y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Moduladores de 2,3-dioxigenasa indolamina y metodos de uso de los mismos.

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MX2007013977A
MX2007013977A MX2007013977A MX2007013977A MX2007013977A MX 2007013977 A MX2007013977 A MX 2007013977A MX 2007013977 A MX2007013977 A MX 2007013977A MX 2007013977 A MX2007013977 A MX 2007013977A MX 2007013977 A MX2007013977 A MX 2007013977A
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Abstract

La presente invencion se dirige a moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), asi como composiciones y metodos farmaceuticos de los mismos.

Description

MODULADORES DE 2 , 3-DIOXIGENAS INDOLAMINA Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se dirige a moduladores de 2,3-dioxigenasa indolamina (IDO), • así como composiciones y métodos farmacéuticos de los mismos.
Antecedentes de la Invención El triptofan (Trp) es un aminoácido esencial que se requiere para la biosíntesis de proteínas, niacina y el neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (serotonin) . La enzima indolamina 2, 3-dioxigenasa (también conocida INDO o IDO) cataliza la primera y la etapa limitante de relación en la degradación de L-triptofan a N-formil-cinurenina . En células humanas, una eliminación de Trp que resulta de la actividad IDO es un mecanismo efector antimicrobial inducible por el interferon gamma prominente (IFN-?). La estimulación de IFN-? incuce Ja activación de IDO, que lleva a la eliminación de Trp, por ello deteniendo el crecimiento de patógenos intracelulares dependiente de Trp tales como Toxoplasma gondii y Chlamydia tra choma tis . La actividad IDO también tiene un efecto antiproliferativo en muchas células de tumor, y la inducción IDO se ha observado in vivo durante el rechazo de tumores alogeneicos, lo que indica un papel posible para REF. : 187336 esta enzima en el proceso de rechazo del tumor (Daubener, et al, 1999, Adv. Exp. Med. Biol., 467: 517-24; Taylor, et al., 1991, FASEB J. , 5: 2516-22). Se ha observado que las células HeLa se co-cultivan con linfocitos de sangre periférica (PBL) que adquieren un fenotipo inmuno-inhibidor a través de la sobre-regulación de actividad IDO. La reducción en la proliferación PBL durante el tratamiento con interleucina-2 (IL-2) se considera que resulta de la libreación IDO por las células de tumor en respuesta a secreción IFNG por los PBL. Este efecto se invirtió pro el tratamiento con 1-metil-triptofan (1MT), in inhibidor IDO específico. Se ha propuesto que la actividad IDO en células de tumor puede servir para respuestas antitumor deficientes (Logan, et al., 2002, Immunology, 105: 478-87) . Recientemente, un papel inmunoregulador de eliminación de Trp ha recibido mucha atención. Varias líneas de evidencia sugieren que IDO está involucrado en la inducción de tolerancia inmune. Los estudios de embarazo de mamíferos, resistencia al tumor, infecciones crónicas y enfermedades autoinmunes muestran que las células que expresan IDO pueden suprimir las respuestas de célula T y promover la tolerancia. El catabolismo Trp acelerado se ha observado en enfermedades y trastornos asociados con la activación inmune celular, tal como infección, malignidad, enfermedades autoinmunes y SIDA, así cómo durante el embarazo. Por ejemplo, los niveles incrementados de IFN y niveles elevados de metabolitos Trp urinarios se ha observado en enfermedades autoinmunes; se ha postulado que la eliminación sistémica o local de Trp que se presenta en enfermedades autoinmunes pueden relacionarse a la degeneración y síntomas de desgaste de estas enfermedades. En soporté de esta hipótesis, se observaron altos niveles de IDO en células aisladas del sinovio de articulaciones artríticas. Los IFN también son elevados en pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y los niveles IFN incrementados se asocian con una prognosis empeorada. De esta manera, se ha propuesto que IDO se induce crónicamente por infección de VIH, y además se incrementa por infecciones oportunistas, y que la pérdida crónica de Trp inicia los mecanismos responsables de la caquexia, demencia y diarrea y posiblemente inmunosupresión de pacientes con SIDA (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). Para este fin, se ha mostrado recientemente que la inhibición IDO puede aumentar los niveles de células T específicas de virus y, concomitantemente, reducir el número de macrófagos viralmente infectados en un modelo de ratón de VIH (Portula et al., 2005, Blood, 106:2382-90). Se, considera que IDO juega un papel en el proceso inmunosupresor que previene el rechazo fetal en el útero. Más de 40 años antes, se observó que, durante el embarazo, el embrión mamífero genéticamente dispar sobrevive a pesar de que debería predecirse por inmunología de transplante de tejido (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38). La separación anatómica de la madre y el feto e inmadurez antigériica del feto no explica completamente la sobrevivencia del aloinjerto fetal. Se enfoca la atención reciente en la tolerancia inmunológica de la madre. Debido a que IDO se expresa por células sincitiotrofoblasto humano y concentración de triptofan sistémico cae durante el embrazo normal, se hace una hipótesis de que IDO en la intefaz maternal-fetal es necesaria para prevenir el rechazo inmunológico de los aloinjertos fetales. Para probar esta hipótesis, ratones preñadas (que llevan fetos singénicos o alogénicos) se exponen a 1MT, y un rechazo inducido por célula T, rápido de todos los embriones alogeneicos se observó. De esta manera, por triptofano catabolizado, el embrión mamífero parece suprimir la actividad de célula T y lo defiende contra el rechazo, y bloquea el catabolismo de triptofano durante la preñez de murino permitiendo que las células T maternales provoquen el rechazo al aloinjerto fetal (Munn et al., 1998, Science, 281:1191-3). La evidencia adicional de que un mecanismo de resistencia inmune tumoral se basa en la degradación del triptofano por IDO viene de la observación de que la mayoría de tumores humanos expresan constitutivamente IDO, y que la expresión de IDO por células de tumor de ratón inmunogénicas previene su rechazo por ratones preinmunizados . Este efecto se acompaña por la carencia de acumulación de células T específicas en el sitio de tumor y puede revertirse parcialmente por el tratamiento sistémico de ratones con un inhbidor de IDO, en ausencia de toxicidad notable. De esta manera, se sugirió que la eficacia de la vacunación terapéutico de paciente con cáncer puede mejorarse por la adminsitración concomitante de un inhibidor IDO (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-74). También se ha mostrado que el inhibidor IDO, 1-MT, puede hacer sinergia con agentes quimioterapéuticos para reducir el crecimiento de tumor en ratones, lo que sugiere que la inhibición de IDO puede también aumentar la actividad anti-tumor de terapias citotóxicas convencionales (Muller et al., 2005, Nature Med., 11:312-9) . Un mecanismo que contribuye a la no respuesta inmunológica hacia tumores puede ser la presentación de antígenos de tumor por APC del hospedero tolerogénicos . Un subconjunto de células que presentan el antígeno que expresan IDO (APCs) que coexpresan CD123 (IL3RA) y CCR6 e inhiben la proliferación de célula T también se han descrito. Las células dendríticas positivas CD123 tanto maduras como inmaduras suprimen la actividad de célula T, y de esta manera se bloqueó la actividad supresora de IDO por 1MT (Munn, et al., 2002, Science 297: 1867-70). También se ha demostrado que los ganglios linfáticos que drenan el tumor de ratón (TDLNs) contienen un subconjunto de células dendríticas plasmacitoides (pDCs) que expresan constitutivamente niveles inmunodeprimidos de IDO. A pesar de comprender sólo 0.5% de células de ganglios linfáticos, in vitro, estos pDC suprimen potencialmente las respuestas de célula T a antígenos presentados por los pDC por sí mismos y también, en una manera dominante, suprimen las respuestas de célula T hasta una tercera parte de antígenos representados por APC no suprimidos. Dentro de la población de pDC, la mayoría de la actividad supresora mediada por IDO funcional segrada con un subconjunto nuevo de pDC coexpresa el marcador CD19 de linaje B. De esta manera, se hizo una hipótesis de que la supresión mediada por IDO por pDC en TDLN crea un microambiente local que es potencialmente supresor de respuestas de célula T antitumor hospederas (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest., 114 (2) : 280-90) . IDO degrada la porción indol de triptofano, serotonina y melatonina, e inicia la producción de metabolistos neuroactivos e inmunoreguladores, conocidos colectivamente como cinureninas. Al disminuir localmente el triptofano e incrementar las cinureninas proapoptóticas, IDO que se expresa por células dendríticas (DC) puede afectar mayormente la proliferación y sobrevivencia de célula T. La inducción de IDO en DC deberá ser un mecanismo común de telerancia a la disminución conducido por células T reguladoras. Debido a que tales respuestas tolerogénicas puede esperarse que operen en una variedad de condiciones fisiopatológicas, el metabolismo de triptofano y la producción de cinurenina puede representar una interface crucial entre los sistemas inmune y nervioso (Grohmann, et al., 2003, Trends Immunol., 24: 242-8). En estados de activación inmune presistente, la disponibilidad de Trp de suero libre se disminuye y, como consecuencia de la producción de serotonina reducida, las funciones serotonérgicas también pueden afectarse (Wirleitner, et al., 2003, Curr. Med. Chem., 10: 1581-91). De forma interesante, la administración de interferón a se ha observado para inducir efectos colaterales neuropsiquiátricos; tales como síntomas depresivos y cambios en la, función cognitiva. La influencia directa en la neurotransmisión serotonérgica puede contrinbuir a estos efectos colaterales. Además, debido a que la activación de IDO lleva a niveles reducidos de triptofano, el precursor de serotonina (5-HT) , IDO puede jugar un papel en estos efectos colaterales neurosiquiátricos al reducir la síntesis de 5-HT central. Adicionalmente, los metabolitos de cinurenina tales como 3-hidroxi-cinurenina (3-OH-KYN) y ácido quinolínico (QUIN) tienen efectos tóxicos en la función cerebral. 3-OH-KYN es capaz de producir tensión oxidante al incrementar la producción de especies de oxígeno reactivo (ROS) , y QUIN puede producir la sobrees t imulación de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) del hipocampo, que lleva a apoptosis a trofia del hipocampo. Tanto la sobreproducción de ROS y atrofia del hipocampo causada por la sobreest imulación de NMDA se han asociado con la depresión (Wichers and Maes, 2004, J. Psychiatry Neurosci. , 29: 11-17) . De esta manera, la actividad IDO puede jugar un papel en la depresión. Los inhibidores de molécula pequeña de IDO se han desarrollado para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con IDO tales como aquellas descritas arriba, por ejemplo, la publicación PCT WO 99/29310 reporta métodos para alterar la inmunidad mediada por célula T que comprende alterar las concentraciones extracelulares locales de triptofano y metabolitos de triptofano, usando un inhibidor de IDO tal como 1-metil-DL-triptofano, p- (3-benzofuranil) -DL- alanina, p-[3-benzo (b) tienil] -DL-alanina, y 6-nitro-L-triptof ano) (Munn, 1999) . Reportado en WO 03/087347, también publicado como Patente Europea 1501918, son métodos para hacer células que presentan el antígeno para aumentar o reducir la tolerancia a célula T (Munn, 2003) . Los compuestos que tienen actividad inhibidora de indolamina-2, 3-dioxigenasa (IDO) se rportan además en WO 2004/094409; y la Publicación de Solicitud de Patente E.U.A. No. 2004/0234623 se dirige a métodos para tratar un sujeto con cáncer o una infección por la administración de un inhibidor de indolamina-2 , 3-dioxigenasa en combinación con otras modalidades terapéuticas . A la luz de los datos experimentales que indican un papel para IDO en la inmunodepresión, resistencia y/o rechazo al tumor, infecciones crónicas, infección por VIH, SIDA (incluyendo sus manifestaciones tales como caquexia, demencia y diarrea) , enfermedades o trastornos autoinmunes dtales como artritis reumatoide), y tolerancia y prevención inmunológica de rechazo fetal i n ú t ero , los agentes terapéuticos enfocados a la supresión de la degradación del triptofano al inhibir la actividad IDO son deseables. Los inhibidores de IDO pueden usarse para activar células T y por lo tanto aumentar la activación de célula T cuando las células T se supriman por embarazo, malignidad o un virus tal como VIH. La inhibición de IDO también' puede ser una estrategia de tratamiento importante para pacientes con enfermedades o trastornos neurológicos o neurosiquiátricos tales como depresión. Los compuestos, composiciones y métodos en la presente ayudan a cubrir la necesidad actual para modualdores IDO.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona, inter alia , compuestos de la Fórmula I: o formas de sal farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos . La presente invención proporciona además composiciones que comprenden un compuesto de la Fórmula I y una sal farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además métodos para modular la actividad de la enzima de IDO que comprende poner en contacto un compuesto de la Fórmula I con el IDO. La presente invención proporciona además métodos para tratar enfermedades asociadas con IDO, incluyendo, por ejemplo, cáncer, infección viral, depresión, un trastorno neurodegenerativo, trauma, cataratas relacionadas con la edad, rechazo al transplante de órganos, o una enfermedad autoinmune, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula I.
La presente invención proporciona además métodos para alterar los niveles de triptofano extracelulares en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I. La presente invención proporciona además métodos para inhibir la inmunosupresión, tales como inmunosupresión mediada por IDO, en un paciente que comprende admiistrar al paciente una cantidad efectiva del compuesto de la Fórmula I.
La presente invención proporciona además un compuesto de la invención, o sal o profármaco del mismo, para usarse en la terapia . La presente invención proporciona además un compuesto de la invención, o sal o profármaco del mismo, para usarse en la preparación de un medicamento para usarse en la terapia.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona, in ter alia , compuest I o formas de sal farmacéuticamente aceptable o profármacos de los mismos, en donde: el anillo A es carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 R6; W, X1, X2, Y1, y Y2 son independientemente seleccionados de (CRaRb)t, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaR ) UC (0) (CRaRb) v, (CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v, (CRaRb) UC (0) 0 (CRaRb) v, (CRaRb)uC(S) (CRaRb)u, (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v.
(CRaRb) US (0) (CRaRb) v, (CRaRb) US (0) NRC (CRaRb) v, (CRaRb) US (0) 2 (CRaRb) v, (CRaRb) US (0) 2NRC (CRaRb) v, (CRRb)uNRc(CRaRb)v, y (CRaRb) UC (=NRd) NRC (CRaRb) v; R1 es H, C(0)R7, C(0)NR8aR8b, C(0)0R8, alquilo C?_8, alquenilo C2-8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R2 es H, alquilo C?-6, o cicloalquilo C3- ; R3a, R4a, y R5a son independientemente seleccionados de alquilo C?_8, alquenilo C2_8, alquinilo C2.8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?- , Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, 0C (0) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (0) 0Rel, C (=NRi) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, y S (0) 2NRglRhl; R3 , Rb, y R5b son independientemente seleccionados de H, alquilo C?_8, alquenilo C2_8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, hidroxialquilo C?- , Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfi, OC(0)NRglRhl, NRglC (0) NRglRfl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC(0)0Rgl, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0)2NRglRhl; o R2 y - (R3a) a- (W) b~R3b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6. alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, Cy3, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC ( 0 ) NRglRhl , NRglRhl , NRglC ( 0 ) Rf l , NRglC ( 0 ) 0Rel , C ( =NRX ) NRglRhl , NRglC ( =NRi ) NRglRhl , P ( Rf x ) 2 , P ( 0Rel ) 2 , P ( 0 ) RelRf x , P ( 0 ) 0Rel0Rf x , S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, o S (O) 2NRglRhl; o -(Yl)q-(R'ía)r-(?2)s-Rilb y -(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, Cy4, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC(0)ORgl, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl; R6 es halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquiloalquilo, CN, N02, 0Re2, SRe2, C(0)Rf2, C(0)NRg2Rh2, C(0)ORe2, OC(0)Rf2, OC (O) NRg2Rh2, NRg2R 2 ^ NRg2C ( O ) Rf 2 , NRg2C ( O ) ORe2 , C ( =NRi ) NRglRhl , NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(0)Re2R12, P (O) ORe2ORf2, S(0)Rf2, S(0)NRg2Rh2, S(0)2Rf2, o S (O) 2NRg2Rh2; R7 y R8 son independientemente seleccionados de H, alquiló C?_8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, amino, alquiloamino C?-4, dialquiloamino C2_8, alquilo C?-6, alquenilo C2-6. y alquinilo C2-6; R8a y R8b son independientemente seleccionados de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, arilo, 'cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Cy1, Cy2, Cy3, y Cy4 son independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-4, alquenilo C2_4, alquinilo C2.4, haloalquilo C?-4, CN, N02, 0Re3, SRe3, C(0)Rf3, C(0)NRg3Rh3, C(0)ORg3, OC(0)Rg3, OC(0)NRg3Rh3, NRglRgl, NRg3C(0)Rh3, NRg3C (0) 0Re3, C (=NR1) NRglRhl, NRglC(=NR1)NRglRhl, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(0)Re3Rf3, P (0) ORe3ORf3, S(0)Rf3, S(0)NRg3Rh3, S(0)2Rf3, y S (0) 2NRg3Rh3; Ra y Rb son independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, N02, 0Re4, SRe4, C(0)Rf4, C(0)0Re4, 0C(0)Rf4, OC (0) NRg4Rh4, NRg4C(0)Rh4, NRg4C(0)ORe4, C(=NR1)NRglRhl, NRglC (=NRX) NRglRhl, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(0)Re4Rf4, P(0)ORe4ORf4, S(0)Rf4, S(0)NRg4Rh4, S(0)2Rf4, y S(0)2NRgRh4; Rc es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6. arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rd es H, 0Rdl, CN o N02; Rdl es H, alquilo Ci-6, haloalquilo C?-6. alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rel,Re2, Re3, y Re4 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, (alquilo C?_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo; Rfl/ Rf2, Rf3, y Rf4 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Rgl, Rg2, Rg3, y Rg4 son independientemente seleccionados de H, lquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Rhl, Rh2, Rh3, y Rh4 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; o Rgl y Rhl juntos con el átomo N al cual se enlazan forman | un grupo de heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg2 y Rh2 juntos con el átomo N al cual se enlazan forman' un grupo de heterocicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg3 y Rh3 juntos con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo de heterocicloalquilo 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Rg4 y Rh4 juntos con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo de heterocicloalquilo 4, 5, 6 6 7 miembros; R1' es H, CN, o N02; a es O ó 1; b es O ó 1; m es O ó 1; n es O ó 1; p es O ó 1; q es O ó 1; r es O ó 1; s es O ó 1 ; t es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; u es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y v es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. En algunas modalidades, cuando el anillo A es R2 es H; -(X1)m-(R5a)n-(X2)P-R5b es H; entonces - (R3a) a- (W) -R3b es diferente a: i) fenilo, 4-yodofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 3- metilfenilo, 2-metilfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2, 6-dimetilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, ó 2-dimetilamino-5-nitrofenilo; ii) -CH2CH2NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry es, independientemente, H, etilo, - C (0) -oxadiazol opcionalmente sustituido con amino, o fenilo opcionalmente tiene al menos un substituyente que es nitro; o iii) alquilo C?-3, -C (0) - (haloalquilo C?_4) , naftilo, o bencilo. En algunas modalidades, cuando el anillo A es fenilo que tiene al menos dos substituyentes que son metilo; -(Y1)q(R4a)r-(Y2)s-R4b es H; y -(,X1)m-(R5a)n-(X2)P-R5b es H; entonces - (R3a) a- (W) -R3b es diferente a fenilo no sustituido . En algunas modalidades, cuando el Anillo A es fenilo que tiene al menos un substituyente que es nitro; -(Y1)q_(Ra)r-(Y2)s-Ra es H; y -(X1)p..R5a)n-(X2)P-R5b es H; entonces - (R3a) a- (W) -R3b es diferente a pirazolilo sustituido por alquilo C?-4. En algunas modalidades, cuando el anillo A es R¿ es H; (Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b es H; y -(X1)m-(R5)S-(X2)P-R5b es H; entonces - (R3a) a- (W) -R3b es diferente a: i) fenilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?_4, y alcoxi C?-4; ii) -CH2CH2NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry es, independientemente, H, alquilo C?_4, -C(0)- heteroarilo opcionalmente sustituido con amino, o fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 nitro o 1 ó 2 halo; o iii) alquilo C?_4, -C (O) - (haloalquilo C?_4) , naftilo, o bencilo. En algunas modalidades, cuando r es 0, entonces la suma de q y s es 0 ó 1. En algunas modalidades, cuando n es 0, entonces la suma de m y p es O ó l. En algunas modalidades, el anillo A es heterociclilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6. En algunas modalidades, el anillo A es heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6. En algunas modalidades, el anillo A es heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6. En otra modalidad, el anillo A es heterociclilo de 5 miembros que contiene al menos un átomo N que forma un anillo y el Anillo A está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6. En algunas modalidades, el Anillo A es heterociclilo de 5 miembros contiene al menos un átomo 0 que forma un anillo y el Anillo A está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6. En algunas modalidades, el Anillo A es heterociclilo de 5 miembros que contiene al menos un átomo O que forma un anillo .y contiene al menos un átomo N que forma un anillo, y el Anillo A está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 Rc En algunas modalidades, el Anillo A es En algunas modalidades, el Anillo A es En algunas modalidades, el Anillo A es En algunas modalidades, R1 es H, C(0)R7, C(0)OR8, alquilo C?-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilalquilo. En algunas modalidades, R1 es H, C(0)R7, C(0)NR8aR8b, o C(0)OR8. En algunas modalidades, R1 es H, C(0)R7, o C(0)OR8. En algunas modalidades, R1 es H. Eri algunas modalidades, R2 es H. En algunas modalidades, R3a es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_ , hidroxialquilo C?-4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, 0C(0)Rfl, 0C(0)NRglRhl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl, NRglC (0) Rfl, NRglC(0)0Rel, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rfl)2-, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. En algunas modalidades, R3a es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-ß, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, hidroxialquilo C1-4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C ( O ) NRglRhl , C ( O ) 0Rel , OC ( O ) Rf x , OC ( O ) NRglRhl , NRglC ( O ) NRglRhl , NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (O) ORel, C (=NRi) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2. P(ORel)2, P(0)RelRfl, P (O) ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (O) 2NRglRhl . En algunas modalidades, R3a es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, haloalquilo C?-4, hidroxialquilo C?-4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC ( O ) Rf x , OC ( O ) NRglRhl , NRglC ( O ) NRglRhl , NRglRhl , NRglC ( O ) Rf x , NRglC(0)ORel, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. En algunas ^modalidades, R3b es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, hidroxialquilo C?_4, Cy2, CN, N02, ORel SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC(0)ORel, C(=NR1)NRglRhl, NR81C (=NR1) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. En algunas modalidades, R3b es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6. haloalquilo C?_4, hidroxialquilo C1-4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC (0) 0Rel, C (=NRX) NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S (0) Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0)2NRglRhl. En algunas modalidades, R3b es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_ß, haloalquilo C?_4, hidroxialquilo C?-4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, 0C(0)NRglRhl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC(0)0Rel, C(=NR1)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRl . En algunas modalidades, R3b es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, 0C (0) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC (0) 0Rel, C (=NRX) NRglRhl, P(Rfl)2,! P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S (0)2Rfl, y S (0)2NRglRhl.
En algunas modalidades, R3b es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C1-4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC (0) 0Rel, C(=NR1)'NRglR l, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl . En algunas modalidades, R3b es fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRßl, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC (0) 0Rel, C (=NRX) NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rf , y S(0)2NRglRhl. En algunas modalidades, W es (CRaRb)t, (CRaRb) u0 (CRaR ) v, (CRaRb)uC(0) (CRaRb)v, (CRaR )uC(0)NRc(CRaRb)v, o (CRaRb)üC(0)0(CRaRb)v. En algunas modalidades, W es (CRaRb)t o (CRaRb) u0 (CRaRb) v.
E? algunas modalidades, Y1 es (CRaRb)t, (CRaRb)uC(0) (CRaRb)v, (CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v, o (CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v. En algunas modalidades, Y1 es (CRaRb)t o (CRaRb)uC(0) (CRaRb)v.
En algunas modalidades, X1 es (CRaRb)t, (CRaRb)uC(0) (CRaRb)v, (CRaRb)uC(0)NRc(CRaR )v, o (CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v. En algunas modalidades, X1 es (CRaRb)to (CRaRb)uC(0) (CRaRb)v. En algunas modalidades, R4a es alquilo C?-8, alquenilo C2_ s, o alquinilo C2-8, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, Cy1, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C (O) ORel, OC (O) Rf ? , OC (O) NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC(0)ORel, C (=NRX) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRl, S(0)2Rfl, y S (0)2NRglRhl. En algunas modalidades, Ra es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, Cy1, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC (O) ORel, C VNR1) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. En algunas modalidades, R5a es alquilo C?-8, alquenilo C2-s, o alquinilo C2-8. cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cyi, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC(0)0Rel, C (=NRX) NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. En algunas modalidades, R5a es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6. alquenilo C2-6, alquinilo C2-s, haloalquilo C1-4, Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC ( 0 ) NRglRhl , NRglRhl , NRglC ( 0 ) Rel , NRglC ( 0 ) 0Rel , C ( =NRX ) NRglRhl , P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. En algunas modalidades, R4b es H, alquilo C?-8, alquenilo C2-8, o alquinilo C2-8, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2_6, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, 0C(0)NRglRhl , NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC (0) ORel, C (=NRX) NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl.
En algunas modalidades, R4b es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6. haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, Cy1, CN, N0 , 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC(0)0Rel, C(=NR1)NRglRhl, P(Rfl)2. P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl . En algunas modalidades, Rb es H. En algunas modalidades, R5b es H, alquilo C?-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8. arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo V-ß, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, hidroxialquilo C?_4, Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC (0) 0Rel, C (=NRX) NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. En algunas modalidades, R5b es H, alquilo Ci-e, alquenilo C2-8. alquinilo C2-8. arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo V-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, haloalquilo C1-4, Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC(0)ORel, C (=NR:) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. En algunas modalidades, Rb es H. En algunas modalidades, R4b es H y R5b es H, alquilo C?_s, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C?-4, Cy1, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl , NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC(0)ORel, C(=NR1)NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, y S (O) 2NRglRhl . En algunas modalidades, Rb es H y R5b es H, alquilo C?-8, alquenilo C2-8/ alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, Cy1, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRl, NRglC (O) Rel, NRglC (O) ORel, C (=NRX) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. En algunas modalidades, - (Y1) q- (R4a) r- (Y2) S-R4b es H y - (X1)m-(R5)n-(X2)P-R5b es H. En algunas modalidades, a y b son enlazados 0. En algunas modalidades, r y s son enlazados 0. En algunas modalidades, q, r, y s son todas 0. En algunas modalidades, n y p son ambos 0. En algunas modalidades, a es 0. En algunas modalidades, a es 1. En algunas modalidades, b es 0. En algunas modalidades, b es 1. En algunas modalidades, q es 0. En algunas modalidades, q es 1. En algunas modalidades, r es 0. En algunas modalidades, r es 1. E? algunas modalidades, s es 0. En algunas modalidades, s es 1. En algunas modalidades, m es 0. En algunas modalidades, m es 1. En algunas modalidades, n es 0. En algunas modalidades, n es 1. En algunas modalidades, p es 0. En algunas modalidades, p es 1. En algunas modalidades, t es 1.
En algunas modalidades, t es 2. En algunas modalidades, t es 3. En algunas modalidades, t es 4. En algunas modalidades, u es 0. En algunas modalidades, u es 1. En algunas modalidades, u es 2. En algunas modalidades, u es 3. En algunas modalidades, v es 0. En algunas modalidades, v es 1. En algunas modalidades, v es 2. En algunas modalidades, v es 3. En algunas modalidades, los compuestos de la invención tienen la Fórmula II: ?I en donde: X1 es (CRaRb)t o (CRaRb)uC(0) (CRaRb)v; R3a es alquilo C?_8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC (0) 0Rel, C (=NRX) NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S (0) Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. R3b es H, alquilo C?-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2.8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, OC(0)Rfl, OC ( 0 ) NRglRhl , NRglC ( O ) NR lRhl , NRglRhl , NRglC ( 0 ) Rel , NRglC ( O ) ORel , C(=NR1)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl . R5 es H, alquilo C?_8, alquenilo C2_8, alquinilo C2.8, arilo, .cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, 0C(0)NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC (0) 0Rel, C(=NR1)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl . Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2-4, haloalquilo C?_4, CN, N02, 0Re3, SRe3, C(0)Rf3, C(0)NRg3Rh3, C(0)ORe3, OC(0)Rf3, OC (0) NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(0)Rh3, NRg3C (0) 0Re3, P(Rf3)2. P(ORe3)2, P(0)Re3Rf3, P(0)ORe3ORf3, S(0)Rf3, S(0)NRg3R3, S(0)2Rf3, y S (0) 2NRg3Rh3; Ra y Rb son independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN , N02, 0Re4, SRe4, C(0)Rf4, C(0)NRg4Rh4, C(0)0Re4, 0C(0)Rf4 OC(0)NRg Rh4, NRg4Rh4, NRg4C (0) 0Re , P(Rf4)2, P(Ore4)2, P(0)Re4Rf4, P(0)ORe ORf4, S(0)Rf4, S(0)2R", y S (0)2NRg Rh4; Rel, Re3, y Re4 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, (alcoxi C?_6)- alquilo C?_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo; Rfl, Rf3, y Rf4 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Rgl, Rg3, y Rg4 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquiloalquilo; Rhl, Rh3, y Rh4 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; o Rgl y Rhl junto con el átomo N al cual puede ser enlazado forma un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg3 y R3 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo de heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg4 y Rh4 juntos con el átomo N al cual puede ser enlazado forma un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; a es 0 ó 1; m es 0 ó 1 ; t es l, 2, 3, 4, 5 ó 6; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y v es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. En algunas modalidades de la Fórmula II, cuando - (X1)m-R5h es H; entonces - (R3a) a-R3b es diferente a: i) fenilo, 4-yodofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 3- metilfenilo, 2-metilfenilo, 2 , 4-dimetilfenilo, 2, 6-dimetilfenilo, 2 , 5-dimetilfenilo, 3,4- dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, o 2-dimetilamino-5-nitrofenilo; ii) -CH2CH2NRxRy, en donde cada Rx y Ry es, independientemente, H, etilo, -C (0) -oxadiazol opcionalmente sustituido con amino, o fenilo opcionalmente que tiene al menos un substituyente el cual es nitro; o iii) alquilo C?-3, -C (0) - (haloalquilo C?_4), naftilo, o bencilo. En algunas modalidades, R3a es alquilo C?_8. En algunas modalidades, R3b es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo Ci-ß, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_ 4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)R¿1, 0C(0)NRglRhl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rel, NRglC(0')0Rel, C(=NRx)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl . En otra modalidad, R5b es H, arilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_4, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-4, Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, 0C(0)NRglRhl , NRglC (0) NRglRhl , NRglRl, NRglC(0)Rel, NRglC(0)ORel, C VNR^NR^R111, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (O) 2NRglRhl . En otra modalidad, los compuestos de la invención tienen la Fórmula I: en donde : el anillo A es un carbociclilo de 5 miembros o un anillo heterociclilo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 Rc W, X1, X2, Y1, y Y2 son independientemente seleccionados de (CRaRb) t. (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(0) (CRaRb)v, jßrjb at-,b (CR^R") UC (O) NRV CR-'R'J (CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v, (CR' 'Rb)uC(S) (CRaRb)u, (CRaRD)uC(S)NRc(CRaR°)v, (CRaRb)uS(0) (CRRb)v, (CRaRb) US (O) NRC (CRaRb) v, (CRaRb)uS(0)2(CRaRb)v, (CRaRb) US (0) 2NRC (CRaRb) v, (CRaR )uNRc(CRaRb)v, y (CRaRb) UC (=NRd) NRC (CRaRb) v; R1 es H, C(0)R7, C(0)NR8aR8b, C(0)OR8, alquilo C?_8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquiloalquilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R2 es H, alquilo C?_6, o cicloalquilo C3.7; R3a, R4a, y R5a son independientemente seleccionados de alquilo C?_8, alquenilo C2-8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, haloalquilo C?-4, Cy1, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC (O) Rel, NRglC (O) ORel, C (=NR1) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. R3b es H, alquilo C?-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, hidroxialquilo C?_4, Cy2, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (O) 0Rel, C (=NRX) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. R4b es H; R5b es alquilo C?_8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6. haloalquilo C?- , hidroxialquilo C?-4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC(0)0Rel, C(=NR1)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl; o R2 y - (R3a)a- (W)b-R3b juntos con el átomo N al cual pueden ser enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 hasta 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, Cy3, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, OC ( 0 ) Rf X , OC ( 0 ) NRglRhl , NRglC ( 0 ) NRglRhl , NRglRhl , NRglC ( 0 ) Rf ? , NRglC(0)0Rel, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S ( 0 ) 2NRglRhl; o ,-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b y -(X1)m-(R5a)n-(X2)P-R5b juntos con el átomo N al cual pueden ser enlazados forman un grupo heterocicloalquilo de 4 hasta 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, Cy4, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (O) 0Rel, C VNR1) NRglRl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. R6 es halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (0) 0Rel, C (=NR1) NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl; R7 y R8 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente substituido por uno o mas substituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?-4, amino, alquiloamino C?-4, dialquiloamino C2-8, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, y alquinilo C2-6; p -, p , R y R son independientemente seleccionados de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Cy1, Cy2, Cy3, y Cy4 son independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4, ó 5 substituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo C?_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, haloalquilo C1-4, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (0) 0Rel, C(=NR1)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl. Ra y R son independientemente seleccionados de H, halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, arilo, ' cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterosicloalquilalquilo, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C ( O ) NRglRhl , C ( O ) ORel , OC ( O ) Rf x , OC ( O ) NRglRhl , NRglC ( 0 ) NRglRhl , NRglRhl , NRglC ( O ) Rf x , NRglC ( 0 ) ORel , C ( =NRX ) NRglRhl , P ( Rf ? ) 2 , P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. Re es H, alquilo C?_6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquiloalquilo; Rd' es H, 0Rdl, CN o N02; Rdl es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rel, Re2, Re3,y Re4 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, (alcoxi Ci-ß) -C1-6 alquilo, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo; Rfl, Rf2, Rf3, y Rf4 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rgl, Rg2, Rg3, y Rg4 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rhl, Rh2, Rh3, y Rh4 son independientemente seleccionados de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rgl y Rhl junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg2 y Rh2 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg3 y Rh3 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o ' Rg4 y R4 juntos con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; R1 es H, CN, o N02; a es 0 ó 1, b es 0 ó 1 m es 0 ó 1 n ,es 0 ó 1 p es 0 ó 1 q es 0 ; r es 0 ; s es 0 ; t es l , 2 , 3 , 4 , 5 ó 6 ; u es 0 , 1 , 2 , 3 , 4 , 5 ó 6 ; y v es O , 1 , 2 , 3 , 4 , 5 ó 6. En diversos lugares en la presente especificación, los substituyentes de los compuestos de la invención se describen en grupo o en rangos. Se entiende específicamente que la invención incluye cada uno y cada subcombinación individual de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "alquilo W se entiende específicamente para describir individualmente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, y alquilo C6. Se pretende además que los compuestos de la invención sean estables. Como se usa en la presente "estable" se refiere a un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislado hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y preferiblemente capaz de su formulación en un agente terapéutico efectivo. Se apreciará además que ciertas características de la invención, las cuales son, por claridad, descritas en el contexto de las modalidades separadas, pueden también proporcionarse en una modalidad sencilla. A la inversa, diversas características de la invención las cuales son, para brevedad, descritas en el contexto de una modalidad sencilla, pueden también proporcionarse separadamente o en cualquier subcombinación adecuada. Como se usa en la presente, el término "alquilo" significa que se refiere a un grupo de hidrocarburos saturados el cual es de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilo del ejemplo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo y isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) , pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares. Un grupo alquilo puede contener desde 1 hasta alrededor de 20, desde 2 hasta alrededor de 20, desde 1 hasta alrededor de 10, desde 1 hasta alrededor de 8, desde 1 hasta alrededor de 6, desde 1 hasta alrededor de 4 , o desde 1 hasta alrededor de 3 átomos de carbono. Como se usa en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlace carbono-carbono dobles. Los grupos alquenilo del ejemplo incluyen etenilo, propenilo, y similares. Como se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces de carbono-carbono triples. Los grupos alquinilo del ejemplo incluyen etinilo, propinilo, y similares. Como se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más substituyentes halógenos. Los grupos haloalquilo del ejemplo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CC13, CHC12, C2C15, y similares. Como se usa en la presente, los grupos "carbociclilo" son saturados (esto es, que no contiene enlaces dobles o triples) o no saturados (esto es, que contiene uno o más enlaces dobles o triples) porciones de hidrocarburos cíclicos. Los grupos carbociclilo pueden ser mono o policíclico (por ejemplo, tiene 2, 3 ó 4 anillos fusionados o espirociclos) . Los grupos carbociclilo del ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentenilo, 1, 3-ciclopentadienilo, ciciohexenilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, fenilo, y similares. Los grupos carbociclilo pueden ser aromáticos (por ejemplo, "arilo") o no aromáticos (por ejemplo, "cicloalquilo"). En algunas modalidades, los grupos carbociclilo pueden tener desde alrededor de 3 hasta alrededor de 30 átomos de carbono, alrededor de 3 hasta alrededor de 20, alrededor de 3 hasta alrededor de 10, o alrededor de 3 hasta alrededor de 7 átomos de carbono. Cómo se usa en la presente, "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados) tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen desde 6 hasta alrededor de 20 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a carbociclos no aromáticos que incluyen grupos de alquilo ciclizado, alquenilo, y alquinilo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono- o policíclico (por ejemplo, tiene 2, 3 ó 4 anillos fusionados) , incluyendo espirociclos. En algunas modalidades, los grupos cicloalquilo pueden tener desde 3 hasta alrededor de 20 átomos de carbono, 3 hasta alrededor de 14 átomos de carbono, 3 hasta alrededor de 10 átomos de carbono, o 3 hasta 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden además tener 0, 1, 2, ó 3 enlaces dobles ' y/o 0, 1, ó 2 enlaces triples. También se incluye en la definición de cicloalquilo porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (esto es, tiene un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, benzo derivados de pentano, penteno, hexano, y similares. Uno o más átomos , de carbono formadores del anillo de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse, por ejemplo, tienen un oxo o sulfuro substituyente. Los grupos cicloalquilo del ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcamilo, adamantilo, y similares. Como se usa en la presente, "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico saturado o no saturado en donde uno o más de los átomos formadores del anillo es un heteroátomo tal como 0, S, o N. Los grupos Heterociclilo incluyen sistemas de anillo mono o policíclico. Los grupos Heterociclilo pueden ser aromáticos (por ejemplo, "heteroarilo") o no aromático (por ejemplo, "heterocicloalquilo") . Los grupos Heterociclilo pueden caracterizarse como tienen 3-14, 3-12, 3-10, 3-7, ó 3-6 átomos formadores del anillo. En algunas modalidades, los grupos heterociclilo pueden contener, además al menos un heteroátomo, desde alrededor de 1 hasta alrededor de 13, alrededor de 2 hasta alrededor de 10, o alrededor de 2 hasta alrededor de 7 átomos de carbono y pueden enlazarse/ligarse ya sea a un átomo de carbono o un heteroátomo. En modalidades adicionales, el heteroátomo puede oxidarse (por ejemplo, tiene un substituyente oxo o sulfuro) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidróbenzofurilo, 1, 3-benzodioxol, benzo-1, 4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares, así como cualquiera de los grupos enlistados a continuación por "heteroarilo" y "heterocicloalquilo." Además heterociclos del ejemplo incluyen pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 3,6-dihidropiridilo, 1 , 2 , 3, 6-tetrahidropiridilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1, 2, 5-tia-diazinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tianthrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, xantenilo, octahidro-isoquiriolinilo, oxadiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzo-tiofenilo, benzoxazolilo, benztiázolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, metile?dioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2ditiazinilo, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, chromanilo, chromenilo, cinnolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo y isoxazolilo. Los ejemplos además de heterociclos incluyen azetidin-1-ilo, 2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo, piperindin-lilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, isoquinol-2-ilo, piridin-1-ilo, 3, 6-dihidropiridin-l-ilo, 2, 3-dihidroindol-l-ilo, 1, 3, , 9-tetrahidrocarbolin-2-ilo, tieno [2, 3-c] piridin-6-ilo, 3,4,10,10a-tetrahidro-lH-pirazino[l,2-a] indol-2-ilo, l,2,4,4a,5,6-hexahidro-pirazino[l,2-a]quinolin-3-ilo, pirazino [1, 2-a] quinolin-3-ilo, diazepan-1-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo [f] isoquinolin-3-ilo, 1,4, a, 5, 6, 10b-hexahidro-2H-benzo [f] isoquinolin-3-ilo, 3, 3a, 8, 8a-tetrahidro-lH-2-aza-ciclopenta [a] inden-2-ilo, y 2, 3, 4 , 7-tetrahidro-lH-azepin-1-ilo, azepati-1-ilo. Como se usa en la presente, un grupo "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático que tiene al menos un miembro del anillo de heteroátomo tal como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los grupos Heteroarilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, tienen 2, 3 ó 4 anillos fusionados). Cualquier átomo N formador del anillo en un grupo heteroarilo puede también oxidarse para formar una porción N-oxo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen sin limitación, piridilo, N-oxopiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo, indolinilo, y similares. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene desde 1 hasta alrededor de 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales desde alrededor de 3 hasta alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contierie 3 hasta alrededor de 14, 3 hasta alrededor de 7 , o 5 hasta 6 átomos formadores del anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene 1 hasta alrededor de 4, 1 hasta alrededor de 3, ó 1 hasta 2 heteroátomos. Como se usa en la presente, el "heterocicloalquilo" se refiere a un heterociclo no aromático en donde uno o más de los átomos formadores del anillo es un heteroátomo tal como un átomo O, N, u S. Los grupos Heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillo mono- o policíclicos (por ejemplo, tiene 2, 3 ó 4 anillos fusionados) así como espirociclos. Los grupos "heterocicloalquilo" del ejemplo incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotienilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 1, 3-benzodioxol, benzo-1, 4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares. Los átomos de carbono formadores del anillo y heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden ser opcionalmente substituidos por oxo o sulfuro. También se incluyen en la definición del heterocicloalquilo porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (esto es, tiene un enlace en común con) al anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo, ftalimidilo, naftalimidilo, y benzo derivados de heterociclos tales como grupos de indoleno y isoindoleno. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene desde 1 hasta alrededor de 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales desde alrededor de 3 hasta alrededor de 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 3 hasta alrededor de 20, 3 hasta alrededor de 14, 3 hasta alrededor de 7 , o 5 hasta 6 átomos formadóres del anillo, en algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 hasta alrededor de 4, 1 hasta alrededor de 3, ó 1 hasta 2 heteroátomos. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 hasta 3 enlaces dobles, en algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 hasta 2 enlaces triples. Como se usa en la presente, "halo" o "halógeno" incluyen fluoro, cloro, bromo, y yodo. Como se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido por al menos un átomo de halógeno. Los grupos haloalquilo del ejemplo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y similares. Como se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los grupos alcoxi del ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) , t-butoxi, y similares. Como se usa en la presente, "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alqui substituido por un grupo alcoxi. Co o se usa en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-haloalquilo . Un grupo haloalcoxi del ejemplo es OCF3. Como se usa en la presente, "arilalquilo" se refiere a alquilo substituido por arilo y "cicloalquiloalquilo" se refiere a alquilo substituido por cicloalquilo. Un grupo arilalquilo del ejemplo es bencilo. Como se usa en la presente, "heteroarilalquilo" se refiere a alquilo substituido por heteroarilo y "heterocicloalquiloalquilo" se refiere a alquilo substituido por heterocicloalquilo. Como se usa en la presente, "amino" se refiere a NH2. Como se usa en la presente, "alquilamino" se refiere a un grupo amino substituido por un grupo alquilo. Como se usa en la presente, "dialquilamino" se refiere a un grupo amino substituido por dos grupos alquilo. Se entenderá que cuando un substituyente se detalla estructuralmente como una porción enlazada, esto es divalente mínimo necesariamente. Por ejemplo, cuando la variable R3a de la estructura se detalla en la fórmula I es alquilo, la porción alquilo se entenderá que es una porción ligada al alquilo tal como -CH2-, - CH2CH2-, CH3CH<, etc. Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, que tiene uno o más estereocentros) . Todos los estereoisómeros, tal como enantiómeros y diaestereómeros, se pretenden a menos de que indique de otra manera. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente substituidos pueden aislarse en formas óptimamente activas o racémicas. Los métodos para preparar formas óptimamente activas de materiales de partida óptimamente activos son conocidos en el arte, tales por la resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares pueden también presentarse en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas . Los compuestos de la invención pueden también incluir formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol.
Los compuestos de la invención pueden también incluir todos los isótopos de los átomos que se presentan en los intermediarios o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómicos pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor se modifica por convertir un ácido existente o porción de base a su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a, sales de ácido orgánico o mineral de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de los residuos ácidos tales como ácido carboxílico; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias de los compuestos precursor formado, por ejemplo, desde ácidos orgánicos u inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse desde el compuesto precursor el cual contiene una porción básica o acida por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse por hacer reaccionar las formas de ácido libre o base de estos compuestos con una cantidad estoquiométrica de la base apropiada o ácido en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, medios no acuosos tipo éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosis las cuales están dentro del alcance del juicio médico, adecuado para uso en contacto con los tejidos de humano y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, en proporción con un beneficio razonable/relación de riesgo. La presente invención también incluye profármacos de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, los "profármacos" se refieren a cualquier portador enlazado covalentemente el cual libera el fármaco precursor activo : cuando se administra a un mamífero sometido. Los Profármacos pueden prepararse por modificar grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones se desdoblan, ya sea en la manipulación de rutina o in vivo, para los compuestos precursores. Los Profármacos incluyen compuestos en donde los grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo, o carboxilo se enlazan a cualquier grupo que, cuando se administra a un mamífero sometido, se desdoble para formar un grupo hidroxilo libre, amino, sulfhidrilo, o carboxilo respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen pero no se limitan a, acetato, formiato y derivados de benzoato de alcohol y grupos funcionales amina en los compuestos de la invención. La preparación y uso de los profármacos se describen en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Ed ard B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.
Sintesis Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en una variedad de maneras conocidas por alguien de habilidad en el arte de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos como se describe en la presente a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en el arte de la química orgánica sintética o variaciones de estos como se aprecia por aquellos de habilidad en el arte. Los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de una variedad de materiales de partida usando los siguientes métodos generales y procedimientos. Se apreciará que donde las condiciones de procesos preferidos o típicos (esto es, temperaturas de reacción, tiempo, relaciones de mol de los tensoactivos, solventes, presiones, etc.) se dan; otras condiciones de procesos pueden también usarse al menos de establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o solventes usados, pero tales condiciones pueden determinarse por alguien de habilidad en el arte por los procedimientos de optimización de rutina. Los procesos descritos en la presente pueden monitorearse de conformidad con cualquier método adecuado conocido en el arte. Por ejemplo, la formación del producto puede monitorearse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, e XH o 13C) espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, visible UV) , o espectrometría de masa o por cromatografía tal como cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) o cromatografía de capa delgada. La preparación de los compuestos puede involucrar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad para la protección y desprotección y la selección de los grupos protectores apropiados puede fácilmente determinarse por alguien de habilidad en el arte. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Greene, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Las reacciones de los procesos descritos en la presente pueden llevarse a cabo en solventes adecuados los cuales pueden fácilmente seleccionarse por alguien de habilidad en el arte de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden no ser substancialmente reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios, o productos en las temperaturas en las cuales las reacciones se llevan a cabo, esto es, las temperaturas las cuales pueden estar en el rango desde la temperatura de congelado del solvente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo en la etapa de reacción particular, solventes adecuados para una etapa de reacción particular puede seleccionarse. La resolución de las mezclas racémicas de los compuestos puede llevarse a cabo por cualquiera de numerosos métodos conocidos en el arte. Un método del ejemplo incluye recristalización fraccional usando un "ácido resuelto quiral" el cual es un ácido ópticamente activo, orgánicos formador de sal. Los agentes resueltos adecuados por los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácidos tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. La resolución de las mezclas racémicas puede también llevarse a cabo por elusión en una columna empaquetada con un agente resuelto ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina) . La composición del solvente de elusión adecuado puede determinarse por alguien de habilidad en el arte. Los compuestos de la invención pueden prepararse, por ejemplo, usando las trayectorias de reacción y técnicas como se describen a continuación. Los compuestos de la fórmula I pueden sintetizarse por aquellos de habilidad en el arte. Un ejemplo se muestra en el Esquema de reacción 1 (Q es N{ (X1)ra(R5a)n(X2)pR5b}{Y1)q(R4a)r(Y2)sRb} y NR'R" es N (R2) { (R3o)a(W)bR3b} ) . Los Nitrilos (1) pueden convertirse en oximas de amida (2) . La cloración de las oximas de amida pueden dar oximas de cloro (3) las cuales pueden hacerse reaccionar con una variedad de aminas para dar las oximas de amida substituidas (4) Esquema de reacción 1 * 3 Una síntesis del ejemplo de los núcleos de oxadiazol se muestra en el Esquema de reacción 2. La 4-Amino-N'-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida (5) [J. Heterocycl. Chem. (1965), 2, 253] puede convertirse a oxima de cloro 6 [Synth. Commun. (1988), 18, 1427]. La adición de una variedad de aminas a 6 puede dar las oximas de amida substituidas (7).
Esquema de reacción 2 Los compuestos adicionales de la fórmula I pueden sintetizarse como se muestra en el esquema de reacción 3. La protección de la oxima de amida 7 puede dar 8 el cual puede hacerse reaccionar con una variedad de haluros de alquilo, haluros ácidos, haluros de sulfonilo, isocianatos, y halo formiatos, etc. (X es un grupo de partida tal como halo) , para dar sus alquilaminas respectivas, amidas, sulfonamidas, ureas, y carbamatos (9).
Esquema de reacción 3 Las oximas de amidas pueden también prepararse como se muestra en el esquema de reacción 4. El acoplamiento de un ácido tal como 10 con una amina puede dar la amida 11. La amida 11 puede convertirse a la tioamida 12 la cual puede metilarse para dar el tioimidato de metilo 13. La reacción de 13 con hidroxilamina puede dar la oxima de amida 14. Alternativamente, oxima de amida 14 puede formarse desde el cloroimidato 15 el cual puede sintetizarse desde la amida 11 usando pentacloruro de fósforo.
Esquema de reacción 4 14 Las oximas de amidas adicionales pueden sintetizarse como se describe en el esquema de reacción 5 (X es un grupo de partida) . La reconfiguración de la oxima de amida 7 puede dar 16 el cual puede convertirse a 17 con nitrito de sodio en HCl. La reacción de 17 con aminas puede dar los compuestos tales como 18.
Esquema de reacción 5 16 Na Oü, HX 18 17 Los compuestos adicionales pueden sintetizarse como se muestra en el esquema de reacción 6. El acoplamiento amida de 8 puede dar 19 el cual puede tratarse con pentacloruro de fósforo y se reduce posteriormente con un hidruro tal como cianoborohidruro de sodio o borano para dar 20. De la protección de 20 con hidróxido de sodio puede dar oxima de amida 21. La amida 19 puede también desprotegerse para dar 22. El compuesto 8 puede también convertirse a 23 el cual puede acoplarse con alcoholes apropiados en un acoplamiento Mitsunobu para dar 24 después de la desprotección. Alternativamente, el compuesto 23 puede alquilarse para dar 25 el cual puede desprotegerse para dar 26.
Esquema de reacción 6 21 Métodos de uso Los compuestos de la invención pueden modular la actividad de la enzima indolamina-2 , 3-dioxigenasa (IDO). El término "modular" significa que se refiere a una habilidad para incrementar o disminuir la actividad de una enzima o receptor. En consecuencia, los compuestos de la invención pueden usarse en los métodos para modular IDO por poner en contacto la enzima con cualquiera de uno o más de los compuestos o composiciones descritas en la presente. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención puede actuar como inhibidores de IDO. En modalidades adicionales, los compuestos de la invención pueden usarse para modular la actividad de IDO en células o en un individuo que necesite de la modulación de la enzima por administrar una modulación (por ejemplo, inhibir) la cantidad de un compuesto de la invención. La presente invención además proporciona métodos para inhibir la degradación de triptofano en un sistema que contiene células que expresan IDO tal como un tejido, organismo vivo o cultivo celular. En algunas modalidades, la presente invención proporciona métodos para alterar (por ejemplo, incrementar) los niveles de triptofano extracelulares en un mamífero por administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la composición proporcionada en la presente. Los métodos para medir los niveles de triptofano y degradación de triptofano son rutinas en el arte. La presente invención además proporciona métodos para inhibir la inmunosupresión tal como inmunosupresión mediada por IDO en un paciente por administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o composición citada en la presente. La inmunosupresión mediada por IDO se asocia con, por ejemplo, cánceres, crecimiento de tumor, metástasis, infección viral, replicación viral, etc. La presente invención además proporciona métodos para tratar enfermedades asociadas con la actividad o expresión, incluyendo actividad anormal y/o sobreexpresion, de IDO en un individuo (por ejemplo, paciente) por administrar al individuo que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva o dosis de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. Las enfermedades del ejemplo puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que es ligado directamente o indirectamente a la expresión o actividad de la enzima IDO, tal como la sobre expresión o actividad anormal. Una enfermedad ISO asociada puede también incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que puede prevenir, aliviar o curar por modular la actividad de la enzima. Los ejemplos de enfermedades asociada con IDO incluyen cáncer, infección viral tal como infección de VIH, depresión, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington, trauma, cataratas relacionadas con la edad, trasplante de órganos (por ejemplo, rechazo al transplante de órganos) y enfermedades autoinmunes incluyendo asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad del intestino inflamatoria, psoriasis y lupus sistémico eritematoso. Los cánceres del ejemplo tratable por los métodos de la presente incluyen cáncer de colón, páncreas, mama, próstata, pulmón, cerebro, ovario, cérvico, testículos, cabeza y cuello, linfoma, leucemia, melanoma y similares. Cqmo se usa en la presente, el término "célula" significa que se refiere a una célula que es in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas modalidades, una célula ex vivo puede ser parte de una mezcla de tejido cortado de un organismo tal como un mamífero. En algunas modalidades, en una célula vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas modalidades, una célula in vivo es una célula viva en un organismo tal como un mamífero. Como se usa en la presente, el término "poner en contacto" se refiere al enlace junto de las porciones indicadas en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" la enzima IDO con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, tiene IDO, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima IDO.
Como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente," se usa intercambiablemente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones,, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, marrano, vacas, ovejas, caballos o primates y más preferiblemente humanos. Como se usa en la presente, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que facilita la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por un investigador, veterinario, doctor médico u otro médico, el cual incluye uno o más de los siguientes: (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede predisponerse al tejido, condición o trastorno que todavía no exhibe o experimenta la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que experimenta o exhibe la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno; y (3) aliviar la enfermedad; por ejemplo, aliviar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que experimenta o exhibe la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (esto es, invertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la severidad de la enfermedad.
Terapia de combina ción Uno o más agentes farmacéuticos adicionales o métodos de tratamiento tales como, por ejemplo, agentes anti-virales, quimioterapéuticos u otros agentes anticancerosos, aumentadores inmunes, inmunosupresores, radiación, vacunas anti-tumor y anti-virales, terapia de citoquina (por ejemplo, EL2, GM-CSF, etc.), y/o inhibidores de tirosina cinasa pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades asociadas con IDO, trastornos o condiciones. Los agentes puede combinarse con los presentes compuestos en una forma de dosis sencilla, u otros agentes pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente como formas de dosis separadas. Los agentes antivirales adecuados contemplados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención pueden comprender inhibidores de transcriptasa invertido de nucleósido y nucleótido (NRTIs) , inhibidores de transcriptasa invertidos sin nucleósido (NNRTIs), inhibidores de proteasa y otros fármacos antivirales. Los NRTIs adecuados del ejemplo incluyen zidovudina (AZT) ; didanosina (ddl) ; zalcitabina (ddC) ; estavudina (d4T) ; lamivudina (3TC) ; abacavir (1592U89) ; adefovir dipivoxil [bis (POM) -PMEA] ; lobucavir (BMS-180194 ) ; BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (también llamado beta-L-D4C y nombrado beta-L-2' , 3' -dicleoxi-5-fluoro-citidena) ; DAPD, ( (-) -beta-D-2 , 6, -diamino-purinadioxolano) ; y lodenosina (FddA) . Los NNRTIs adecuados típicos incluyen nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 ( 1- (etoxi-metil) -5- ( 1-metietil) -6-fenilmetil) - (2, 4 (ÍH, 3H) -pirimidi nediona) ; y (+) -calanolide A (NSC-675451) y B. Los inhibidores de proteasa adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959) ; ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343) ; amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475) ; DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; y AG-I 549. Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafusida y Yissum Projectj No.11607. Lo:s agentes quimioterapéuticos adecuados u otros agentes anticancerosos, por ejemplo, agentes alquilantes (incluyen, sin limitación, mostaza de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfonato de alquilo, nitrosoureas y triazenos) tales como mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan™) , ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobromano, trietilen-melamina, trietilentiofosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, y temozolomida. Los agentes quimioterapéuticos adecuados u otros agentes anticancerosos incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (incluyen, sin limitación, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina y inhibidores de adenosina desaminasa) tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina y gemcitabina. LQS agentes quimioterapéuticos adecuados u otros agentes anticancerosos adicionales incluyen, por ejemplo, ciertos productos animales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides vinca, antibiótico antitumor, enzimas, linfocinas y epipodofillotoxinas) tales como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol™) , mitramicina, deoxico-formicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a) , etoposido, y teniposido. Otros agentes citotóxicos incluyen navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida, y droloxafina. Los agentes citotóxicos son también adecuados como epidofilotoxina; una enzima antineoplástica; un inhibidor de topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejo de coordi?ación de platino tales como cis-platino y carboplatina; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores de crecimiento; agente terapéuticos antihormonales; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyéticos. Otros agentes anticancerosos incluyen anticuerpos terapéuticos tales como trastuzumab (Herceptin) , anticuerpos para moléculas coestimuladores tales como CTLA-4, 4-1BB y PD- I, o anticuerpos para citoquinas (IL-10, TGF-ß, etc.). Otros agentes anticancerosos también incluyen aquellos que bloquean la migración celular inmune tal como antagonistas para receptores de quimiocina, incluyendo CCR2 y CCR4. Otros agentes anticancerosos también incluyen aquellos que aumentan el sistema inmune tal como adyuvante o transferencia de célula T adoptiva. Las vacunas anticancerosas incluyen células dendríticas, péptidos sintéticos, vacunas de ADN y virus recombinantes. Los métodos para asegurar y hacer efectiva la administración de más de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos por aquellos de habilidad en el arte. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de cualquier de los agentes quimioterapéuticos se describe en el "Physicians' Desk Reference" (PDR, por ejemplo, edición 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ) , la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia como se establece en sus totalidad.
Formulaciones farmacéuticas y formas de dosis Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la invención pueden administrarse en la forma de composiciones farmacéuticas en las cuales una es una combinación de un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse en una manera conocida en el arte farmacéutico, y puede administrarse por una variedad de rutas, dependiendo si se desea el tratamiento local o sistémico y sobre el área a tratarse. La administración puede ser tópica (incluyendo oftálmica y para membrana mucosas incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal) , pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles incluyendo por nebulizador; intratecal, intranasal, epidermal y transdermal), ocular, oral o parenteral. Los métodos para liberación ocular pueden incluir administración tópica (gotas de ojos) , subconjuntival, periocular o inyección intravitreal o introducción por catéter de globo o insertos oftálmicos quirúrgicamente colocados en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye inyección intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o intracraneal, por ejemplo, administración intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en la forma de una dosis de bola sencilla o puede ser, por ejemplo, por un bombeo de perfusión continuo. Las composiciones farmacéuticas y formulaciones para administración tópica pueden incluir parches transdermales, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, rocío, ' líquidos y polvos. Los portadores farmacéuticos convencionales, acuosos, polvos o bases aceitosas, espesantes y similares pueden ser necesarios o deseables. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención de arriba en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Al hacer las composiciones de la invención, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrado tal como un portador en la forma de, por ejemplo, una cápsula, saquito, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como el diluyente, este puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, el cual actúa como vehículo, portador o medio por el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, saquitos, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del ingrediente activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos empaquetados estériles . Para preparar una formulación, el compuestos activo puede molerse para proporciona el tamaño de partícula apropiado previo a la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es insoluble substancialmente, este puede molerse hasta un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es substancialmente soluble en agua, el tamaño de la partícula puede ajustarse por molido para proporcionar una distribución substancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de malla 40. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidiona, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Estas formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tal como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes conservadores tal como metil y propilhidroxi benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular a fin de proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de administrar al paciente por procedimientos conocidos empleados en la técnica . Las composiciones se pueden formular en una forma de dosis unitaria, cada dosis contiene desde alrededor de 5 hasta alrededor de 100 mg, más usualmente alrededor de 10 hasta alrededor de 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosis unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado. El compuesto activo puede ser efectivo sobre un amplio rango de dosis y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto actualmente administrada usualmente se determina por un médico, de conformidad con las circunstancias importantes, incluyendo la condición a tratarse, la ruta elegida de administración, el compuesto actual administrado, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares . Para la preparación de las composiciones sólidas tal como tabletas, el principal ingrediente activo se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogénea, el ingrediente activo se dispersa típicamente uniformemente a lo largo de la composición a fin de que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente efectivas tal como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosis unitarias del tipo descrito anteriormente que contiene desde, por ejemplo, 0.1 hasta alrededor de 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención se pueden recubrir o de otra manera hacerse en compuesto para proporcionar una forma de dosis proporcionando la ventaja de prolongar la acción. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis inerte y un componente de la dosis externa, el último siendo en la forma de un envoltorio sobre el anterior. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica la cual sirve para resistir a la desintegración en el estomago y permite que el componente interior pase intacto en el duodeno o para retardar la liberación. Una variedad de materiales pueden usarse para tales capas entéricas o recubrimientos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de sales poliméricas con tales materiales como sellador, alcohol de cetilo y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención pueden incorporarse por la administración oralmente o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes de sabores adecuados, suspensiones acuosas o aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestible tal como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de cacahuate, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables como se describe supra. En algunas modalidades, las composiciones se administran por la ruta respiratoria oral o nasal por el efecto sistémico o local. Las composiciones pueden nebulizarse para uso de gases inertes. Las soluciones pueden aspirarse directamente del nebulizador o el dispositivo nebulizador puede enlazarse a una mascarilla de envoltura o maquina de inhalación de presión positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o polvo pueden administrar oralmente o nasalmente de dispositivos los cuales liberan la formulación en una manera apropiada. La cantidad del compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo administrado, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que padece de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos parcialmente detener los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependen de la condición de la enfermedad a tratar así como por el juicio de la dependencia clínica que atiende durante los factores tales como severidad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente y similares. Las composiciones administradas a un paciente pueden ser en la forma de composiciones farmacéuticas descrita arriba. Estas composiciones pueden esterilizarse por técnicas de estabilización convencional o pueden ser filtradas estériles.
Las soluciones acuosas pueden empaquetarse por el uso como es, o se liofiliza, la preparación liofilizada se combina con un portador acuoso estéril previo a la administración. El pH de las preparaciones del compuesto típicamente varia entre 3 y 11, más preferiblemente desde 5 hasta 9 y más preferiblemente desde 7 hasta 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes anteriores, portadores o estabilizadores resulta en la formación de sales farmacéuticas. La dosis terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular por el tratamiento hecho, la manera de administración del compuesto, la salud y condición del paciente y juicio del medico que pre-escribe. La proporción o concentración de incompuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo durante el número de factores que incluyen dosis, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) , y la ruta de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son desde alrededor de 1 µg/kg hasta alrededor de 1 g/kg del peso corporal por día. En algunas modalidades, el rango de dosis es desde alrededor de 0.01 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg del peso corporal por día. La dosis es típicamente dependiente en tales variables como el tipo y extendido de la progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su ruta de administración. La dosis efectivas puede extrapolarse de las curvas de respuesta de dosis derivada de sistemas de prueba de modelo animal o in Vitro. Los compuestos de la invención pueden formularse en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéuticos tales como agentes anti-viral, vacunas, anticuerpos, aumentadores inmunes, antes anti-inflamatorios y similares.
Compuestos etiquetados y métodos de ensayo Otro aspecto de la presente invención libera al pigmento de fluorescencia, rotación inestable, metal pesado o compuestos etiquetados radio de la invención que deberá ser útil no solamente en imagen pero también en ensayos, ambos in Vitro e in vivo, por localización y cuantificación de la enzima IDO en muestras de tejidos, incluyendo humanos y por identificación de los ligandos de la enzima IDO por la inhibición enlazada de un compuesto etiquetado. En consecuencia, la presente invención incluye ensayos de las enzimas IDO que contienen tales compuestos etiquetados. La presente invención además incluyen compuestos etiquetados isotópicamente de la fórmula I. Un compuesto "isotópicamente" o "radioetiquetado" es un compuesto de la invención en donde uno o más átomos se reemplaza o substituye por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de las masas atómicas o número de masas típicamente encontradas en la naturaleza (esto es, que se presenta naturalmente) . Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en los coirpuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a 2H (también escrito como D por deuterio) , 3H (también descrito como T por tritio), nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 35C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 12I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los compuestos radioetiquetados dependen en la solicitud específica del compuesto radio etiquetado. Por ejemplo, por los ensayos de competición y etiquetado de enzima ISO in vitro, los coirpuestos que se incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S o deberán generalmente ser más útiles. Las aplicaciones formadoras de radioimagen nC, 18F, 1251, 1231, 121, 1311, 75Br, 76Br o 77Br deberán generalmente ser más útiles. Se entenderá que un "compuesto etiquetado" o "radioetiquetado" es un compuesto que se incorpora en al menos un radionúclido. En algunas modalidades el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. Los métodos sintéticos para incorporar radio isótopos en coirpuestos orgánicos se aplican a coirpuestos de la invención y son bien conocidos en el arte. Un compuesto radioetiquetado de la invención puede usarse en un ensayo de separación por exclusión para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recientemente sintetizado o identificados (esto es, compuesto de prueba) pueed evaluarse para su capacidad para reducir el enlace del compuesto radioetiquetado de la invención para la enzima IDO. En consecuencia, la capacidad del compuesto de prueba para competir con el compuesto radioetiquetado para enlzarse a la enzima IDO se correlaciona directametne a su afinidad de enlace.
Kits La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con IDO, obesidad, diabetes y otras enfermedades referidas en la presente que incluye uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que corrprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Tales kits pueden además incluir, si se desea, uno o más componentes de kit farmacéuticos convencionales, tales como, por ejerrplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticos, recipientes adicionales, etc. , como será fácilmente aparente a aquellos expertos en la técnica. Las instrucciones, ya sea como insertos o como etiquetas, indican las cantidades de los componentes a administrarse , guías para administración , y/o guías para mezclas los componentes , también se incluyen en el kit . La invención se describe en mayor detalle a modo de ej emplos específ icos . Los siguientes ej emplos se ofrecen para propósitos ilustrativos , y no se pretende que limitan la invención de ninguna manera . Aquellos de experiencia en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para proporcionar esencialmente los mismos resultados. Los compuestos de ejemplo abajo se encuentran que son inhibidores de IDO de conformidad con uno o más de los ensayos en la presente.
EJ?MPLOS Cómo se detectan por 1H RMN, las preparaciones de los compuestos de ejemplos de abajo contienen isómeros tanto E como Z. Aunque no se desea enlazarse por la teoría, el isómero mayor se considera que es el isómero Z con base en, por ejemplo, los datos reportados en Zh. Org. CMm. (1993), 29, 1062-1066.
Ejemplo 1 4-Amino-N- (3-fluorofenil) -N' -hidroxi~l , 2 , 5~oxadiazol=3~ carboximidamida Etapa 1 . cloruro de 4-Amino-N-hidroxi -l , 2 , 5-oxadiazol -3-carboximidoilo Una solución 3 M de cloruro de hidrógeno en agua (190 mL) se trató con 4-amino-N'-hidroxi-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida [J. Heterocycl. Chem. (1965), 2, 253] (7.3 g, 0.051 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se trató con suficiente cloruro de hidrógeno 12 M (-19 mL) para disolver el sólido y luego se trata con una solución de nitrito de sodio (4.4 g, 0.063 mol) en agua (24 mL) gota a gota mientras se mantiene una temperatura interna de 0-5°C con un baño de hielo/salmuera. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1.5 h y se filtró para proporcionar un sólido beige. La purificación de la mezcla cruda por CLAR preparativa dio el producto deseado (1.7 g, 21%) como un sólido blanco opaco.
Etapa 2: 4-Amino-N- (3- fluorof renil) -N' -hidroxi-1 , 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida Una solución de 3-fluoroanilina (36 µL, 0.37 mmol) en etanol (0.5 mL) se trató con una solución de cloruro de 4-amino-N-hidroxi-l,2,5-oxadiazól-3-carboximidoil (50 mg, 0.31 mmol) en etanol (1.5 mL) seguido por trietilamina (51 µL, 0.37 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 1 h y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (21 mg, 29%). CLEM para C9H9FN502 (M+H)+: m/z = 238.0.
Ejemplo 2 4-Amino-N' -hidroxi-N-fenil-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando anilina como el material de partida. CLEM p ra C9H?0N5O2 (M+H) + : m/z = 220.0.
Ejemplo 3 4-Aminó-N- (2-clorofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 2-cloroanilina como el material de partida. CLEM para C9H9CIN5O2 (M+H)+: m/z = 254.0.
Ejemplo 4 4-Aminb-N- (3-clorofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3-cloroanilina como el material de partida. CLEM para C9H9CIN5O2 (M+H)+: m/z = 254.1.
Ejemplo 5 4-Amino-N- (4-clorofenil) -N' -hidroxi-1 ,2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 4-cloroanilina como el material de partida. CLEM para C9H9C1N502 (M+H)+: m/z = 254.1.
Ejemplo 6 4-Amino-N- (4-bromofenil) -N' -hidroxi-1 ,2 ,5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 4-bromoanilina como el material de partida. CLEM para C9H9BrN502 (M+H)+: m/z = 297.9.
Ejemplo 7 4-Amino-N' -hidroxi-N- (2-metilfenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboxi idamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 2-metilanilina como el material de partida. CLEM para C?0H?2N5O2 (M+H) +: m/z = 234.1.
Ejemplo 8 4-Amino-N' -hidroxi-N- (3-metilfenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3-metilanilina como el material de partida. CLEM para C?0H?2N5O2 (M+H)+: m/z = 234.0.
Ejemplo 9 4-Amino-N' -hidroxi-N' - ( -metilfenil) -1 ,2 ,5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 4-metilanilina como el material de partida. CLEM para C?0H?2N5O2 (M+H)+: m/z = 234.0.
Ejemplo 10 4-Aminó-N' -hidroxi-N- [3- (trifluorometil) fenilo] -1,2,5-oxadiazol-3-carboximida ida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3- (trifluorometil) anilina como el material de partida. CLEM para C10H9F3N5O2 (M+H)+: m/z = 288.0.
Ejemplo 11 4-Amino-N' -hidroxi-N- (2-metoxifenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 2-metoxianilina como el material de partida. CLEM para C?0H?2N5O3 (M+H)+: m/z = 250.0.
Ejemplo 12 4-Amino-N' -hidroxi-N- (3-metoxifenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3-metoxianilina como el material de partida. CLEM para C?0H?2N5O3 (M+H) + : m/z = 250.0.
Ejemplo 13 4-Amino-N' -hidroxi-N- (4-metoxifenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 4-metoxianilina como el material de partida. CLEM para C?0H?2N5O3 (M+H)+: m/z = 250.0.
Ejemplo 14 4-Amino-N- [3- (benciloxi) fenil] -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3- (benciloxi) anilina como el material de partida. CLEM para C?6H?6N503 (M+H)+: m/z = 326.2.
Ejemplo 15 N- (3-Acetilfenil-amino-N' -hidroxi-1,2 ,5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3-aminoacetofenona como el material de partida. CLEM para CnH?2N503 (M+H)+: m/z = 262.2.
Ejemplo 16 4-Amino-N- (3-cianofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3-aminobenzonitrilo como el material de partida. CLEM para (M+H)+: m/z = 245.0.
Ejemplo 17 4-Amino-N- (3 , 4-difluorofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , S-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3, 4-difluoroanilina como el material de partida. CLEM para C9H8F2N502 (M+H)+: m/z = 256.1.
Ejemplo 18 4-Amino-N- (4-bromo-3-fluorofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol- 3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 4-bromo-3-fluoroanilina como el material de partida. CLEM para C9H8BrFN502 (M+H)+: m/z = 316.0, 318.0.
Ejemplo 19 4-Amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol- 3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3-cloro-4-fluoroanilina como el material de partida. CLEM para C9H8C1FN502 (M+H)+: m/z = 272.0.
Ejemplo 20 4-Amino-N- (3-cloro-4-metilfenil) -N' -hidroxi-1 , , 5-oxadiazol- 3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3-cloro-4-metilanilina como el material de partida. CLEM para C?0HnCIN5O2 (M+H)+: m/z = 268.1.
Ejemplo 21 4-Amino-N- (3 , 4-dimetilfenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3, -dimetilanilina como el material de partida. CLEM para CnH?4N502 (M+H)+: m/z = 248.0.
Ejemplo 22 4-Amino-N- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -N' -hidroxi-1,2 , oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 4- (benciloxi) -3-cloroanilina como el material de partida. CLEM para C?6H?5ClN503 (M+H)+: m/z = 360.0.
Ejemplo 23 4-Amino-N- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -N' -hidroxi- 1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 4-fluoro-3- (trifluorometil) anilina como el material de partida. CLEM para C?0H8F4N5O2 (M+H)+: m/z = 306.1.
Ejemplo 24 4-Amino-N-bencil-N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboxi?aidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando bencilamina como el material de partida. CLEM para C?oH12N5?2 (M+H) + : m/z = 234.2.
Ejemplo 25 4-Amino-N- (2-fluorobencil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 2-fluorobencilamina como el material de partida. CLEM para C?0HnFN5O2 (M+H)+: m/z = 252.0.
Ejemplo 26 4-Amino-N- (2-clorobencil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 2-clorobencilamina como el material de partida. CLEM para C?0HuCIN5O2 (M+H) + : m/z = 268.1.
Ejemplo 27 4-Amino-N- (3-clorobencil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3-clorobencilamina como el material de partida. CLEM para C?0HuCIN5O2 (M+H)+: m/z = 268.0.
Ejemplo 28 4-Aminó-N- (4-clorobencil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida .
Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 4-clorobencilamina como el material de partida. CLEM para C?0H??CIN5O2 (M+H)+: m/z = 268.1.
Ejemplo 29 4-Amino-N' -hidroxi-N- [3- (trifluorometil) bencil] -1,2,5-oxadiaz l-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 3- (trifluorometil) bencilamina como el material de partida. CLEM para CnHnF3N502 (M+H)+: m/z = 302.2.
Ejemplo 30 4-Amino-N' -hidroxi-N- (2-metoxibencil) -1 ,2 ,5-oxadiazol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 2- (metoxi) bencilamina como el material de partida. CLEM para CnH?4N503 (M+H)+: m/z = 264.0.
Ejemplo 31 4-Amino-N' -hidroxi-N- (piridin-2-ilmetil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboxi idamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 2- (aminometil) piridina como el material de partida. CLEM para C9HuN602 (M+H)+: m/z = 235.0.
Ejemplo 32 4-Amino-N' -hidroxi-N- (2-feniletil) -1,2 , 5-oxadia&ol-3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando fenetila ina como el material de partida. CLEM para CuH14N502 (M+H) + : m/z = 248.0.
Ejemplo 33 4-Amino-N' -hidroxi-N-lH-indol-5-il-l , 2 , 5-oxadia^ol-3-carboximidamida Es,te compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando 5-aminoindol como el material de partida. CLEM para CnHnN602 (M+H)+: m/z = 259.2.
Ejemplo 34 4-Amino-N-butil-N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Es¡te compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando butilamina como el material de partida. CLEM para CH?4N502 (M+H) + : m/z = 200.2.
Ejemplo 35 N-{4- [ [ (3-Clorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1,2,5-oxadiazol-3-il}-2-fenilacetamida Etapa 1 : 3- (4-Amino-l , 2 , 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-clorofenil) 1 , 2 , 4-oxadiazol -5 (4H) -ona Una solución de 4-amino-N- (3-clorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida (540 mg, 2.1 mmol) y N,N-carbonildiimidazol (380 mg, 2.3 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se , calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó :con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con 0.1 N HCl (3 x 75 mL) y salmuera (75 mL) . La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar el producto deseado (560 mg, 94%) como un sólido blanco el cual se usó sin purificación adicional. CLEM para C?oH7ClN503 (M+H)+: m/z = 279.9.
Etapa 2 : N- { 4- [ [ (3-Clorofenil) amino] (hidroxiimino) etil] -1 , 2, 5-oxadiazol -3-il ) -2-fenilacetamida Una solución de 3- (4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-clorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona (30.0 mg, 0.107 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2.6 mg, 0.021 mmol) en piridina (0.50 mL) se trató con cloruro de bencenoacetilo (42.6 µL, 0.322 mmol) y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se volvió a diluir con etanol (1.0 mL) y 2 M hidróxido de sodio en agua (0.30 mL) se agitó durante 45 min. La purificación de la mezcla de reacción cruda por CLAR preparativa dio el producto deseado (18 mg, 45%). CLEM para C?7H?5ClN503 (M+H) + : m/z = 371.9.
Ejemplo 36 N- { 4- [[ (3-Clorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1 ,2 ,5-oxadiazol-3-il}benzamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 35 usando cloruro de benzoilo como el material de partida. CLEM para d6H?3ClN503 (M+H) + : m/z = 358.1.
Ejemplo 37 N-{4-[ (Bencilamino) (hidroxiimino) metil] -1 ,2 , 5-oxadiazol-3-il}benzamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 35 usando 3- (4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4-bencil-1, 2, 4-oxadiazol-5 ( 4H) -ona y cloruro de benzoilo como los materiales de partida. CLEM para C?7H?6N503 (M+H) + : m/z = 338.2.
Ejemplo 38 N-bencil-4- (bencilamino) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximida ida Etapa 1 . 4 -Bencil -3- [4- (bencilamino) -1 , 2 , 5-oxadiazol -3-il ] -1 , 2 , 4-oxadía zol -5 (4H) -ona Una solución de 3- (4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4-bencil-1, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona (60.0 mg, 0.231 mmol) y bromuro de bencilo (28 µL, 0.23 mmol) se calentó a 150°C durante 5 h. Se agregó bromuro de bencilo adicional (28 µL) a la reacción incompleta y se continuó calentando durante otras 16 h. La purificación de la mezcla de reacción cruda por CLAR preparativa dio el producto deseado (12 mg, 15%). CLEM para C?8H?6N503 (M+H)+: m/z = 349.9.
Etapa 2. N-bencil -4- (bencilamino) -N' -hidroxi -1 , 2 , 5-oxadiazol -3-carboximidamida . Una solución de 4-bencil-3- [4- (bencilamino) -1, 2, 5-oxadiazol-3-il] -1, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona (12 mg, 34 µmol) en etanol (1 mL) se trató con 2 M hidróxido de sodio en agua (300 µL) y se agitó a 25°C durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con ácido acético y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (10 mg, 90%) como un sólido blanco. CLEM para C?7H?8N502 (M+H)+: m/z = 324.2.
Ejemplo 39 4- [ (Anilinocarbonil) amino] -N- (3-clorofenil) -N' -hidroxi-1 ,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Ejemplo 40 4- [Bis (anilinocarbonil) amino] -N- (3-clorofenil) -N' -hidroxi- 1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa 1 . N- { 4- [ 4- (3-Clorofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-oxadiazol -3-il] -1 ,2 , 5-oxadiazol-3-il } -N' -fenilurea y de N- {4-[4- (3-clorofenil) -5 -oxo- 4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-oxadíazol -3-il ] -1 , 2 , 5 -oxadiazol- 3-il } -N,Nr -difenildicarbonimídico diamida Una solución de 3- (4-amino-l, 2 , 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-clorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona (30 mg, 0.1 mmol) en piridina (0.5 mL, 6.2 mmol) se trató con isocianato de fenilo (12 µL, 0.1 mmol) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con 4-dimetilaminopiridina (3 mg, 24 µmol) e isocianato de fenilo adicional (10 µL, 92 µmol) y se agitó durante otras 2 h. La purificación de la mezcla de reacción cruda por CLAR preparativa dio los productos deseados N- { 4- [4- (3-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il] - 1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -N' -fenilurea (5 mg, 12%) y diamida N- {4- [4- (3-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }-N, N' -difenildicarbonimidico (7 mg, 12%). CLEM para C?7H?2ClN604 (M+H)+: mezcla - 398.9 y CLEM para C24H16ClN705Na (M+H) + : m/z = 540.0.
Etapa 2. 4- [ (Anilinocarbonil) amino] -N- (3-clorof enil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida y 4- [ Bis (anilinocarbonil) amino ] -N-(3-clorofenil)-N -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-ca rboximidamida Una solución de N- { 4 - [ 4 - ( 3-clorof eni 1 ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il}-N'-fenilurea (17 mg, 43 µmol) en etanol (1.5 mL) se trató con hidróxido de sodio 2.0 M en agua (0.3 mL ) y se agi,tó durante 30 min. La purificación de la mezcla de reacción cruda por CLAR preparativa dio el producto deseado 4- [ (anilinocarbonil) amino] -N- (3-clorofenil) -N ' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida (6 mg, 38%) . CLEM para C?6H?4ClN6?3 (M+H) V m/z = 373.0. La 4- [Bis (anilinocarbonil) amino] -N- (3-clorofenil) -N' -hidroxi- 1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida se preparó en un modo similar de la N-{4-[4-(3-clorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4-oxadiazol-3-il] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -N, N' -difenildicarbonimídico diamina. CLEM para C23H?9ClN704 (M+H)+: m/z = 492.0.
Ejemplo 41 {4- [ ({4- [ (E, Z) - [ (3-clorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] - 1,2, 5-oxadiazol-3-il}amino) carbonil]bencil}carbamato tert-butilo Etapa 1 . { 4- [ ( { - [4- (3-clorofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-oxadia zol -3-i 1 ] -1 , 2 , 5 -oxadia zol -3-il } amino) carbonil tilo Una solución de 3- (4-amino-l, 2 , 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-clorofenil) -1, 2, -oxadiazol-5 (4H) -ona (50 mg, 0.18 mmol) y ácido ,4-{ [ (tert-butoxicarbonil) amino]metil }benzoico (49 mg, 0.2 mmol) en diclorometano (3.5 mL) se trató con 4-dimetilaminopiridina (13 mg, 0.1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (93 µL, 0.54 mmol). Después de que la mezcla de reacción se volvió transparente, esta se trató con hexafluorofosfato de bromotris (pirrolidino) fosfonio (50 mg, 0.11 mmol) y N, N-diisopropiletilamina adicional (93 µL, 0.54 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se trató con hexafluorofosfato bromotris (pirrolidino) fosfonio adicional (50 mg, 0.11 mmol), y se agitó durante otras 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 mL) y se lavó con HCl 0.1 M (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL) , se secó con sulfato de sodio, se filtró, y concentró. La purificación de la mezcla de reacción cruda por CLAR preparativa dio el producto deseado (22 mg, 24%) . CLEM para C?9H?4ClN606 ( [M-tBu+H] +H) +: m/z = 457.1.
Etapa 2. { 4- [ ( ( 4- [ (E, Z) - [ (3-clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1 , 2 , 5 -oxadia zol-3-il } ami?o) carbonil jbencíl } carbama to de tert-butilo Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 38, Etapa 2, usando { 4- [ ( { 4- [4- (3-clorofenil) -5-oxo- , 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1,2,5-oxadiazol-3-il } amino) carbonil] bencil } carbamato de tert-butilo como el material de partida. CLEM para C22H24C1N605 (M+H) + : m/z = 487.0.
Ejemplo 42 trifluoroacetato de 4- (Aminometil) -N-{4- [ (E, Z) -[ (3-clorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il}benzamida Etapa 1 . Trifluoroaceta to de 4- (aminometil) -N- { 4- [4- (3-clorofénil) -5 -oxo -4 , 5-dihidro-l , 2, 4 -oxadia zol-3-il] -1 , 2, 5-oxadiazol- 3-il } benzamida Una solución de 3- ( 4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-clorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona (0.5 g, 1.8 mmol) y ácido 4- {[ (tert-butoxicarbonil) amino]metil Jbenzoico (0.67 g, 2.7 mmol) en diclorometano (35 mL) se trató con 4-dimetilaminopiridina (0.13 g, 1.1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.93 mL, 5.4 mmol) seguido por hexafluorofosfato de bromotris (pirrolidino) fosfonio (1.3 g, 2.7 mmol) y N, N-diisopropiletilamina adicional (0.93 mL, 5.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo (~200 mL) y se lavó con HCl 0.1 M (2 x 100 mL) y salmuera (25 mL) , se secó con sulfato de sodio, se filtró, y concentró. La purificación de la mezcla de reacción cruda en gel de sílice dio el intermediario { - [ ( { 4- [4- (3-clorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1,2,5-oxadiazol-3-il }amino) carbonil] bencil Jcarbamato de tertbutilo. Este material se diluyó con diclorometano (30 mL) , se trató con HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (4.5 mL) , y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (542 mg, 58%). CLEM para C?8H?4ClN604 (M+H)+: m/z = 413.0.
Etapa 2. Trifluoroaceta to de 4- (aminometil) -N- { 4- [ (E, Z) - [ (3-clorofeníl) amino] (hidroxiimino) metil] -1 , 2 , 5 -oxadia zol- 3-il }benzamida Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 38, Etapa 2, usando trifluoroacetato de 4- (aminometil) -N-{ 4- [4- (3-clorofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1,2, 5-oxadiazol-3-il}benzamida como el material de partida. CLEM para C?7H?6ClN603 (M+H)+: m/z = 387.0.
Ejemplo 43 4-{ [ (Bencilamino) carbonil] amino}-N- (3-bromo- -fluorofenil) N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Una solución de 3- (4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-bromo-4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona (30 mg, 88 µmol) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 40 µmol) en piridina (0.5 mL) se trató con isocianato bencilo (29 mg, 0.2 mmol) y se calentó en el microondas a 150°C durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró y purificó por CLAR preparativa para dar el intermediario N-bencil-N' -{ 4- [4- (3-bromo-4-fluorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1,2,5-oxadiazol-3-il }urea. Este material se diluyó con etanol (1.5 mL) , se trató con hidróxido de sodio 2.0 M en agua (0.3 mL) , y se agitó durante 30 min. La purificación de la mezcla de reacción cruda por CLAR preparativa dio el producto deseado (11 mg, 28%). CLEM para C?7H?5BrFN603 (M+H)+: m/z = 448.9, 451.0.
Ejemplo 44 4-Amino-N- (3-bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-tiadiasol- 3-carboximidamida Etapa 1 . 4-Amino-N- (3-bromo-4-f luorof enil) -1 , 2 , 5-tiadiazol-3-carboxamida Una solución de ácido 4-amino-l, 2, 5-tiadiazol-3-carboxílico (250 mg, 1.7 mmol) y 3-bromo-4-fluoroanilina (393 mg, 2.1 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mL) se trató con hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) -N, N, ' , N' -tetrametiluronio (784 mg, 2.1 mmol) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0.36 mL, 2.1 mmol) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (50 mL) y HCl 0.1 N (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y concentraron. La purificación de la mezcla de reacción cruda en gel de sílice dio el producto deseado (414 mg, 76%). CLEM para C9H7BrFN4OS (M+H)+: m/z = 316.9, 318.8. Etapa 2. 4-Amino-N- (3-bromo-4- fluorof enil) -1 ,2 , 5-tiadiazol -3-carbo tioamida Una solución de 4-amino-N- (3-bromo-4-fluorofenil) -1,2,5-tiadiazol-3-carboxamida (225 mg, 0.7 mmol) y 2,4-bis (4-metoxifenil) -2,4-ditioxo-l, 3,2, 4-ditiadifosfetano (570 mg, 1.4 mmol) en tolueno (6.8 mL) se agitó a 95°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y las sales insolubles se filtraron. El filtrado se concentró hasta un residuo crudo el cual se purificó en gel de sílice para dar el producto deseado (130 mg, 55%) . CLEM para C9H7BrFN4S2 (M+H)+: m/z = 332.8, 334.9.
Etapa 3. 4-amino-N- (3-bromo-4- fluorof enil) -1 , 2 , 5-tiadiazol -3-carbimidotioa to de metilo Una solución de 4-amino-N- (3-bromo-4-fluorofenil) -1, 2, 5-t iadiazol-3-carbot ioamida (130 mg, 0.4 mmol) en diclorometano (5.2 mL) se trató con trifluorometansulfonato de metilo (64 µL, 0.6 mmol) seguido por N , N-diisopropiletilamina (102 µL, 0.6 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL), se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó con sulfato de sodio, se filtró, y concentró para dar el producto deseado (133 mg, 98%). CLEM para C?0H9BrFN4S2 (M+H)V m/z = 346.8, 348.8.
Etapa 4. 4- Amino-N- (3-bromo- 4-f luoro fenil) -N' -hidroxi - 1 , 2 , 5 -tiadiazol -3 -carboximidamida Una solución de 4 -amino-N- ( 3-bromo-4 -fluorofenil ) -1 , 2 , 5-t iadia zol-3-carbimidot ioato de metilo (78 mg, 0.22 mmol) en etanol (2.3 mL) se trató con clorohidrato de hidroxilamina (62 mg, 0.9 mmol) seguido por N , N-diisopropiletilamina (180 µL, 1.0 mmol) y se agitó a 90°C durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (58 mg, 78%). CLEM para C9H8BrFN5OS (M+H) +: m/z = 331.9, 333.9.
Ejemplo 45 Trifluoroacetato de 4-Amino-N- (6-cloropiridin-2-il) -N' hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa 1 . 4-Amino-N- (6-cloropiridin-2-il) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboxamida Una solución de ácido 4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-carboxllico (0.4 g, 3.1 mmol) y 6-cloropiridin-2-amina (0.56 g, 4.3 mmol) en N, N-dimetilformamida (6.2 mL) se trató con hexaflu rofosfato de N,N,N' , N' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-1-il) uronio (1.4 g, 3.7 mmol) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0.76 mL, 4.3 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h, se vació en NaHC03 saturado (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (25 mL) , se secó con sulfato de sodio, se filtró, y concentró hasta un sólido crudo. El sólido crudo se lavó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró y purificó en gel de sílice para dar el producto deseado con algunas impurezas. Las impurezas se removieron al lavar el sólido con cloroformo para proporcionar el producto deseado (65 mg, 9%). CLEM para C8H7C1N502 (M+H)+: m/z = 240.1.
Etapa 2. Cloruro de 4-amino-N- (6-cloropiridin-2-il) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidoilo Una solución de 4-amino-N- ( 6-cloropiridin-2-il) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboxamida (62 mg, 0.26 mmol) en benceno (5 mL) se trató con pentacloruro de fósforo (0.12 g, 0.57 mmol) y se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se volvió a diluir con benceno y se concentró (3X) para dar el producto deseado el cual se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
Etapa 3. Trifluoroaceta to de 4-amino-N- (6-cloropiridin-2-il) -N' -hidroxi -1 , 2 , 5-oxadiazol -3-carboxímidamida Una solución de cloruro 4-amino-N- ( 6-cloropiridin-2-il) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidoilo (67 mg, 0.26 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se trató con hidroxilamina 20 M en agua (0.26 mL, 5 mmol) y se agitó a 60°C durante 4 h. La mezcla de reacción se trató con hidroxilamina 20 M adicional en agua (0.13 mL, 2.5 mmol) y se calentó a 70°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró hasta un residuo crudo el cual se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (12 mg, 12%). CLEM para C8H8C1N602 (M+H)+: m/z = 255.0.
Ejemplo 46 trifluoroacetato de 4-amino-N- (3-bromo- -fluorofenil) -N' -hidroxiisotiazol-3-carboximidamida Etapa 1 . 4-Amino-N- (3-bromo-4- fluorofenil) isotiazol -3-carboxamida Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 44, Etapa 1, usando clorohidrato del ácido 4-aminoisotiazol-3-carboxílico y 3-bromo-4-fluoroanilina como los materiales de partida. CLEM para C10H8BrFN3OS (M+H)+: m/z = 315.9, 317.9.
Etapa 2. Cloruro de 4-amino-N- (3-bromo-4-fluorofenil) isotiazol -3-carboximidoilo Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 45, Etapa 2, usando 4-amino-N- (3-bromo-4-fluorofenil) isotiazol-3-carboxamida como el material de partida y se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
Etapa 3. Trifluoroaceta to de 4-amino-N- (3-bromo-4-f luorofenil) -N' -hidroxiisotiazol -3-carboximidamida Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 45, Etapa 3, usando cloruro de 4-amino-N- (3-bromo-4-fluorofenil) isotiazol-3-carboximidoilo como el material de partida. CLEM para C?0H9BrFN4OS (M+H)+: m/z = 330.9, 332.9.
Ejemplo 47 4-Amino-N- (2 , 5-diclorofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa 1 . 4-Amino-H- (2 , 5-diclorofenil) -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboxamida Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 45, Etapa 1, usando ácido 4-amino-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboxílico y 2, 5-dicloroanilina como los materiales de partida. CLEM para C9H7C12N402 (M+H) + : m/z = 273.0.
Etapa 4-Amino-N- (2 , 5 -diclorofenil) -1 , 2, 5 -oxadia zol -3-carbotioamida Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 44, Etapa 2, usando 4-amino-N- (2 , 5-diclorofenil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboxamida como el material de partida. CLEM para C9H7C12N40S (M+H)+: m/z = 289.0.
Etapa 3. 4-Amino-N- (2 , 5-diclorofenil) -1 ,2 , 5-oxadiazol-3-carbimidotioa to de metilo Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 44, Etapa 3, usando 4-amino-N- (2 , 5-diclorofenil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carbotioamida como el material de partida y se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
Etapa 4. 4-Amino-N- (2 , 5-diclorofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadia zol -3 -carboximidamida Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 44, Etapa 4, usando 4-amino-N- (2, 5-diclorofenil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carbimidotioato de metilo como el material de partida. CLEM para C9H8C12N502 (M+H)+: m/z = 288.0.
Ejemplo 48 N-{4-[ (E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) etil] -1 ,2 , 5-oxadiazol-3-il}morfolina-4-carboxamida Etapa 1. {4-[4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro- 1,2, 4 -oxadia zol -3-il] -1,2, 5 -oxadia zol -3 -i 1 } carbamato de fenilo Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 35 usando 3- (4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-bromo-4-fluorofenil) -1,2, 4-oxadiazol-5(4H)-ona y cloroformiato de fenilo como los materiales de partida. CLEM para Ci7H10BrFN5?5 (M+H)+: m/z = 461.9, 463.7.
Etapa 2. N- { 4- [ (E, Z) - [ (3-Bromo-4-f luorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1 , 2 , 5 -oxadia zol -3-il }morfolin-4-carboxamida Una solución de { 4 - [ 4 - ( 3-bromo-4-f luorofenil ) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } carbamato de fenilo (25 mg, 54 µmol) en diclorometano (1 mL) se trató con morfolina (14 µL, 0.16 mmol) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta un residuo crudo el cual se diluyó con etanol (1 mL ) , se trató con hidróxido de sodio 2.0 M en agua (0.15 mL , 3 mmol ), y se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (6 mg , 26%) . CLEM para d4H?5Br FN604 (M+H)V m/z = 428.9, 430.9.
Ejemplo 49 N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-4- (metilamino) -1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa 1. N-{ 4- [4- (3-Bromo-4- fluorof enil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il] -1 ,2 ,5-oxadiazol-3-il} -2 ,2 ,2-trifluoroacetamida Una solución de 3- (4-amino-l,2, 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-bromo-4-f luorof enil) -1,2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona (0.4 g, 1.2 mmol) en piridina (6.5 mL) se trató con 4-dimetilaminopiridina (71 mg, 0.6 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0.41 mL, 2.9 mmol) y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró hasta un residuo crudo el cual se purificó por gel de sílice para dar el producto deseado (0.46 g, 89%). CLEM para C?2H5BrF4N504 (M+H) + : m/z = 438.0, 439.9.
Etapa 2. 4- (3-Bromo-4-f luorofenil) -3- [4- (metilamino) -1 ,2 , 5-oxadiazol-3-il] -1,2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona Una solución de N- { 4- [4- ( 3-bromo-4-f luorof enil) -5-oxo-4, 5 -dihidro- 1, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1,2, 5 -oxadiazol- 3 -il } -2, 2, 2-trif luoroacetamida (0.59 mg, 1.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se trató con carbonato de potasio (0.28 g, 2.0 mmol) seguido por yoduro de metilo (125 µL, 2 mmol) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con yoduro de metilo adicional (200 µL, 3.2 mmol) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y salmuera (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y concentraron hasta un residuo crudo el cual se purificó por gel de sílice para dar el producto deseado (0.39 g, 81%) . CLEM para CnH8BrFN503 (M+H)+: m/z = 355.9, 358.0.
Etapa ' 3. N- ( 3 -Bromo-4 -fluoro fenil ) -N' -hidroxi -4 - (me ti lamino) -1 , 2 , 5-oxadiazol -3 -carboximidamida Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 38, Etapa 2, usando 4-(3-bromo- 4 -fluorofenil) -3- [4- (metilamino) -1, 2, 5-oxadiazol-3-il ] -1 , 2 , 4 -oxadiazol-5 ( H) -ona como el material de partida. CLEM para C?0H?0Br FN502 (M+H)V m/z = 329.9, 332.0.
Ejemplo 50 Trifluoroacetato de N-{4- [ (E, Z) - [ (3-bro?ao-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1,2 ,5-oxadiazol-3-il}piperidin-4-carboxamida Etapa 1 . N- { 4- [4- (3-Bromo-4- fluorof enil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-1 , 2, -oxadia zol -3-il ] -1 , 2 , 5 -oxadia zol -3-il } -1 - (trifluoroa ce til) pipe ridin -4 -carboxamida Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 35 usando 3- (4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-bromo-4-fluorofenil) -1,2, 4-oxadiazol-5(4H)-ona y cloruro de 1- (trifluoroacetil) piperidina-4-carbonilo como los materiales de partida. CLEM para Ci8H?4BrF4N605 (M+H) + : m/z = 549.0, 550.9.
Etapa 2. Trifl uoroaceta to de N- { 4- [ (E, Z) - [ (3-Bromo-4-f luorof enil) amino] (hidroxiimino) metil ] -1 , 2 , 5 -oxadia zol -3-il }piperidina -4-carboxamida Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 38, Etapa 2, usando N-{4-[4-(3-bromo-4-fluorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-l- (trifluoroacetil) piperidina-4-carboxamida como el material de partida. CLEM para C?5H?7BrEN603 (M+H)+: m/z = 427.0, 429.9.
Ejemplo 51 4- { - [ ( { 4- [ (E , Z) - [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il}amino) carbonil]bencil}piperazin-1-carboxilato trifluoroacetato de tert-butilo Una solución de 3- ( 4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-bromo-4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona (30 mg, 8Í µmol), ácido 4-{ [4- (tert-butoxicarbonil) piperazin-1-il]metil}benzoico (84 mg, 0.26 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (6.4 mg, 53 µmol) en piridina (0.75 mL] se trató con cloruro de fosforilo (25 µL, 0.27 mmol) gota a gota a -15°C. La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 100°C durante 5 min. La mezcla de reacción se concentró al residuo el cual se volvió a diluir con metanol (1 mL) , se trató con hidróxido de sodio 2.0 M en agua (0.3 mL, 0.6 mmol), y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con ácido acético (50 µL, 0.9 mmol), se filtró, y purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (29 mg, 45%). CLEM para C26H3oBrFN705 (M+H) + : m/z = 618.0, 620.0.
Ejemplo 52 N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) animo] (hidroxiimino)metil] -1 ,2 ,5-oxadiazol-3-il}-4- (pipérazin-1-ilmetil) benzamida bis (trifluoroacetato) Un|a solución de 4- { 4- [ ( { 4- [ (E, Z) - [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] - (hidroxiimino) -metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }amino) carbonil] -bencil } piperazin-1-carboxilato trifluoroacetato de tert-butilo (25 mg, 34 µmol) en diclorometano (2 mL) se trató con HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (1 mL) , y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (15 mg, 59%). CLEM para C21H22BrFN703 (M+H)+: m/z = 518.0, 520.0.
Ejemplo 53 l-Benzoil-N-{4-[ (E,Z)-[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }piperidin-4-carboxamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 35, Etapa 2, usando trifluoroacetato de N-{4-[4- (3-bromo-4-fluorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }piperidina-4-carboxamida y cloruro de benzoilo como los materiales de partida. CLEM para C22H2?BrFN604 (M+H) + : m/z = 531.0, 533.0.
Ejemplo 54 N(4)-{4-[(E,Z)-[(3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1,2 , 5-oxadiazol-3-il}' N (1) -fenilpiperidina-1 , 4-dicarboxamida Una solución de trifluoroacetato de N-{4-[4-(3-bromo-4 -fluorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4 -oxadiazol- 3-il] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il}piperidin-4-carboxamida (20 mg, 35 µmol) y 4 -dimet ilaminopiridina (2 mg, 20 µmol) en acetonitrilo (0.13 mL ) se trató con isocianato de fenilo y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a diluir con et'anol (0.4 mL), se trató con hidróxido de sodio 2.0 M en agua (0.12 mL, 0.24 mmol), y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con ácido acético (20 µL, 0.35 mmol), se filtró, y purificado por CLAR preparativa para dar el producto deseado (6 mg, 31%) . CLEM para C22H22Br FN704 (M+H)V m/z = 546.0, 548.0.
Ejemplo 55 Trifluoroacetato de N-{4- [ (E,Z) - [ (3-b-romo-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il}• Una solución de trifluoroacetato de N-{4-[4-(3-bromo -4 -fluorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-l,2, 4 -oxadiazol-3-il] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il}piperidin-4-carboxamida (20 mg, 35 µmol) en acetonitrilo (1 mL ) se trató con N , N-di isopropi let i lamina (12 µL, 71 µmol) seguido por yodoetano (4 µL, 53 µmol) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a diluir con etanol (1 mL ) , se trató con hidróxido de sodio 2.0 M en agua (0.2 mL , 0.4 mmol), y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con ácido acético (50 µL, 0.88 mmol), se filtró, y purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (5 mg, 25%) . CLEM para C? H2?BrFN603 (M+H)V m/z = 455.0, 457.0.
Ejemplo 56 4-[ (Benzoilamino)metil]-N-{4- [ (E,Z)-[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il}benzamida Una solución de trifluoroacetato de 4- (aminometil) -N-{ 4- [ (E, Z) - [ ( 3-bromo-4-fluorofenil) amino] - (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il Jbenzamida (30 mg, 51 µmol) y ácido benzoico (9.3 mg, 76 µmol) en diclorometano (0.4 mL) y N,N-dimetilformamida (0.1 mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina (22 µL, 0.1 mmol) y 0.6 M de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol en N, N-dimetilformamida (20 µL, 10 µmol) seguido por N- (3-dimetilaminopropil) -NJ -etilcarbodiimida (14.5 mg, 76 µmol) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a diluir con etanol (1 mL) , se trató con hidróxido de sodio 2.0 M en agua (0.3 mL, 0.6 mmol), y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con ácido acético (50 µL, 0.88 mmol), se filtró, y purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (4 mg, 14 % ) . CLEM para C24H?9BrFN60 (M+H ) + : m/ z = 553 . 0 , 555 . 0 .
Ejemplo 57 N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1 ,2 ,5-oxadiazol-3-il} 2- (2-cianofenoxi) acetamida Una solución de ácido (2-cianofenoxi) acético (62 mg, 0.35 mmol) en diclorometano (3 mL) se trató con cloruro de oxalilo (60 µL, 0.7 mmol) seguido por N, N-dimetilformamida (10 µL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h y se concentró a un residuo crudo el cual se diluyó con piridina y se trató con 3- (4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-brorrio-4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona (40 mg, 0.12 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (7 mg, 58 µmol). La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 150°C durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró, se volvió a diluir con etanol (1.45 mL) , se trató con hidróxido de sodio 2.0 M en agua (0.3 mL, 0.6 mmol), y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con ácido acético (50 µL, 0.88 mmol), se filtró, y purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (4 mg, 7%) . CLEM para C?8H?3BrFN604 (M+H)+: m/z = 474.9, 477.0.
Ejemplo 58 trifluoroacetato de N-{4- [ (E, Z) - [ (3-3-romo-S fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1 ,2 ,5-oxadiazol-3-il}-4-fenilpiperidina-4-carboxamida Etapa 1. Trifluoroacetato de N- (4- [4- (3-Bromo-4- fluorof 'enil) 5 -oxo- 4 , 5-dihidro-l ,2, 4 -oxadia zol -3-il] -1 ,2,5-oxadiazol-3-il} -4-fenilpiperidin-4-carboxamida Una solución de 3- (4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4- ( 3-bromo-4-fluorofenil) -1,2, -oxadiazol-5 (4H) -ona (0.15 g, 0.44 mmol), ácido 1- (tert-butoxicarbonil) -4-fenilpiperidina-4-carboxílico (0.4 g, 1.3 mmol) , y 4-dimetilaminopiridina (32 mg, 0.26 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se trató con cloruro de fosforilo (0.13 mL, 1.4 mmol) y se calentó en el microondas a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) , se secó con sulfato de sodio, se filtró, y concentró a un residuo crudo el cual se purificó por gel de sílice para dar el producto acoplado, 4- [ ( {4- [4- (3-bromo- -fluorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il] -l,2,5-oxadiazol-3-il } amino) carbonil] -4-fenilpiperidin-1-carboxilato de tert-butilo. Este material se diluyó con diclorometano (5 mL) y se trató con HCl 4.0 M en 1,4-dioxano (3 mL) y se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo crudo se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (10 mg, 4%). CLEM para C22H?9BrFN604 (M+H)+: m/z = 529.0, 531.0.
Etapa 2. Trifl uoroa ceta to de N- { 4- [ (E, Z) - [ (3-bromo-4-f luoro fienil) amino] (hidroxiimino) metil ] -1 , 2 , 5 -oxadia zol -3-il } -4- f 'eni lpiper idina - 4 -carboxamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 38, Etapa 2, usando trifluoroacetato de N-{4-[4- (3-bromo-4-fluorofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -4-fenilpiperidina-4-carboxamida como el material de partida. CLEM para C2?H2?BrFN603 (M+H)+: m/z = 503.0, 504.9.
Ejemplo 59 Trifluoroacetato de N- (3-bromo-4-fluorofenil) -4- ( (4- [ (1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]bencil}amino) -N' -hidroxi-1 ,2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa 1 . Trifluoroaceta to de N- ( 4- [4- (3-bromo-4- fluorof 'enil) 5 -oxo- 4 , 5-dihidro-l , 2, 4-oxadiazol-3-il] -1 , 2, 5 -oxadia zol -3-il } -4- [ (1 , 1 -dioxido tiomorf olin- 4-il) metil ] benzamida Una solución de 3- ( 4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-bromo-4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona (0.50 g, 1.5 mmol), ácido 4- [( 1 , 1-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] benzoico (1.0 g, 3.7 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (110 mg, 0.88 mmol) en acetonitrilo (8.3 mL) y piridina (1.2 mL) se trató con cloruro de fosforilo (0.42 mL, 4.5 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 120°C durante 20 min., se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con agua (50 mL) , bicarbonato de sodio saturado (50 mL) , y salmuera (50 mL) , se secó con sulfato de sodio, se filtró, y concentró. La purificación de la mezcla de reacción cruda por CLAR preparativa dio el producto deseado (0.36 g, 35%). CLEM para C22H19BrFN606S (M+H) + : m/z = 593.0, 595.0.
Etapa 2. Trifluoroaceta to de N- (3-Bromo-4-f luorofenil) -4- ( { 4- [ (1 , 1 -dioxido tiomorfolin-4 -i 1) metil] bencil } amino) -N' -hidroxi-1 , 2, 5-oxadiazol -3-carboximidamida Una solución de trifluoroacetato de N-{ 4- [4- (3-bromo-4-fluorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1,2,5-oxadiazol-3-il }-4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] -benzamida (20 mg, 28 µmol) en tetrahidrofurano (0.83 mL) se trató con 2.0 M de complejo de sulfuro de borano-dimetilo en tolueno (42 µL, 85 µmol) se calentó en el microondas a 130°C durante 5 min. La mezcla de reacción se trató con 2.0 M adicional de complejo de sulfuro de borano-dimetilo en tolueno (40 µL, 80 µmol) y se calentó en el microondas a 130°C durante 10 min. La mezcla de reacción se apagó con ácido acético, se concentró y purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (1 mg, 5%) . CLEM para C2?H23BrFN604S (M+H)+: m/z = 553.0, 554.9 Ejemplo 60 Trifluoroacetato de N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi- { [4- (mqrfolin-4-ilmetil)bencil] amino}-1 ,2 ,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa 1. Trifluoroacetato de N- { 4- [4- (3-bromo-4-fluorofenil) -5 -oxo- 4 , 5-dihidro-l ,2 , 4 -oxadia zol-3-il] -1,2,5-oxadíazol-3-il} -4- (morf olin-4-ílmetil) benzamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 59, Etapa 1, usando ácido 4- (morfolin-4-ilmetil) benzoico como el material de partida. CLEM para C22H?9BrFN605 (M+H) +: m/z = 544.9, 547.0.
Etapa 2. Trifluoroaceta to de N- (3-bromo-4-f luorofenil) -N' -hidroxi-4- { [4- (morf olin- 4 -ilme til) bencil] amino} -1 , 2, 5-oxadiazol -3-carboximidamida Una solución de trifluoroacetato de N-{4-[4-(3-bromo- 4 -fluorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-l,2, 4 -oxadiazol-3-il]-l,2,5-oxadiazol-3-il}-4-(morfolin-4-ilmetil) benzamida (60 mg, 91 µmol) en benceno (1.8 mL) se trató con pentacloruro de fósforo (76 mg , 0.36 mmol) y se agitó a reflujo durante 2.5 h. La mezcla de reacción se concentró a un residuo el cual se diluyó con etanol (1.4 mL ) , se trató con cianoborohidruro de sodio (17 mg , 0.27 mmol), y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó con ácido acético (50 µL) y se purificó por CLAR preparativa para dar el intermediario, 4 - ( 3-bromo- 4 -fluorofenil) -3- (4-{ [4- (morfolin-4-ilmetil) bencil] amino} -1, 2, 5-oxadiazol-3-il) -1, 2, 4 -oxadia zol- 5 ( 4 H ) -ona . Este material se diluyó con etanol (1 mL ) , se trató con hidróxido de sodio 2.0 M en agua (0.2 mL, 4 mmol), y se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (15 mg, 27%) . CLEM para C21H23Br FN603 (M+H)V m/z = 505.0, 507.0.
Ejemplo 61 Trifluoroacetato de N- (3-Ciano-4-fluorofenil) -4- ({4- [ (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metil]bencil}amino) -N' -hidroxi-1 ,2 ,5- Etapa 1 . trifluoroaceta to 4- (3-bromo-4-f luorofenil) -3- [4- ( {- [ (1 , l -dioxidotiomorfolin-4-il) metil] bencil } amino) -1 , 2, 5-oxadiazol -3-il] Una solución de trifluoroacetato de N-{ 4- [4- (3-bromo-4-fluorofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1,2,5-oxadiazol-3-il } -4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] benzamida (20 mg, 28 µmol) en piridina (0.5 mL) se trató con pentacloruro de fósforo (18 mg, 85 µmol) y se agitó a 0°C durante 4.5 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con etanol (1 mL) , se trató con cianoborohidruro de sodio (5 mg, 85 µmol), y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (9 mg, 47%). CLEM para C22H21BrFN605S (M+H)+: m/z = 579.0, 581.0.
Etapa 2. Trifluoroaceta to de N- (3-ciano-4- fluorof enil) -4- ( { 4-[ (1 , 1 -dioxido tiomorf Olin- 4-il) metil] bencil } amino) -N' -hidroxi -1 , 2 , 5-oxadiazol -3-carboximidamida Una solución de trifluoroacetato de 4- (3-bromo-4-fluorofenil) -3- [4- ( { 4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] bencil} amino) -1,2, 5-oxadiazol-3-il] -1,2, 4-oxadiazol-5(4H)-ona (10 mg, 14 µmol), cianuro de zinc (5 mg, 43 µmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (8 mg, 7 µmol) en ?, ?-dimetilformamida (0.25 mL) se calentó en el microondas a 150°C durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con 3:1 acetonitrilo/agua (2 mL) , se filtró, y purificó por CLAR preparativa para dar el intermediario trifluoroacetato de 5- [3-[4-({4-[ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] bencil} amino) -1,2, 5-qxadiazol-3-il] -5-oxo-l, 2, 4-oxadiazol-4 (5H) -il] -2-fluorobenzonitrilo. Este material se diluyó con etanol (1 mL) , se trató con hidróxido de sodio 2.0 M en agua (0.1 mL) , y se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción se apagó con ácido acético (50 µL, 0.9 mmol), se filtró, y purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (1 mg, 11%). CLEM para C22H23F?704S (M+H)+: m/z = 500.0.
Ejemplo 62 Trifluoroacetato de N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-'* [ (piridin-3-ilmetil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa 1 . trifluoroaceta to de 4- (3-Bromo-4-f luorofenil) -3- { 4- [pir idin- 3- ilmetil) amino] -1 , 2 , 5-oxadiazol-3-il } -1 , 2, 4-oxadiazol -5 (4H) -ona Una solución de N-{ 4- [4- (3-bromo-4-fluorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -2, 2, 2-trifluoroacetamida (50 mg, 0.11 mmol), alcohol de nicotinilo (14 µL, 0.15 mmol), y trifenilfosfino (42 mg, 0.16 mmol) en tetrahidrofurano (0.35 mL) a 0°C se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (34 µL, 0.17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (4 mg, 6%). CLEM para C?6H??BrFN603 (M+H) +: m/z = 432.9, 434.9.
Etapa 2. trifluoroaceta to N- (3-Bromo-4-f luorofenil) -N' -hidroxi-4- [ (pir idin- 3- ilmetil) amino] -1 , 2 , 5 -oxadia zol -3-carboximidamida Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 38, Etapa 2, usando trifluoroacetato de 4- (3-bromo-4-fluorofenil) -3- { - [ (piridin-3-ilmetil) amino] -1,2,5-oxadiazol-3-il } -1, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona como el material de partida. CLEM para C15H?3BrFN602 (M+H)+: m/z = 406.9, 408.9.
Ejemplo 63 Tri luoroacetato de N-3-Ciano-4- luorofenil-N' -hidroxi-4- [ (piridin-4-ilmetil) amino-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Una solución de trifluoroacetato de N-{ 4- [4- (3-ciano-4-fluorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1,2,5-oxadiazol-3-il } isonicotinamida (37 mg, 72 µmol) en piridina (1.5 mL) a 0°C se trató con pentacloruro de fósforo (45 mg, 0.22 mmol) y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con etanol (2.5 mL) , se trató con cianoborohidruro de sodio (14 mg, 0.22 mmol), y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el intermediario de trifluoroacetato de 2-fluoro-5- [5-oxo-3-{ 4- [piridin- -ilmetil) amino] -1,2,5-oxadiazol-3-il } -1, 2, 4-oxadiazol-4 (5H) -il] benzonitrilo. Este material se diluyó con etanol (1 mL) , se trató con 2.0 M de hidróxido de sodio en agua (0.2 mL) , y se agitó durante 45 min. La purificación de la mezcla de reacción cruda por CLAR preparativa dio el producto deseado (8 mg, 24%) . CLEM para C?6H?3FN702 (M+H)+: m/z = 354.0.
Ejemplo 64 4- [ (3-Cianobencil) amino] -N- (3-ciano-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Una solución de 3-ciano-N-{ 4- [4- (3-ciano-4-fluorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, 4-oxadiazol-3-il] -1,2, 5-oxadiazol-3-il}benzamida (30 mg, 72 µmol) en benceno (2 mL) a 0°C se trató con pentacloruro de fósforo (45 mg, 0.22 mmol) y se agitó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con etanol (2.5 mL) , se trató con cianoborohidruro de sodio (14 mg, 0.22 mmol), y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el intermediario 5- [3-{ 4- [ (3-cianobencil) amino] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }-5-oxo-l, 2, -oxadiazol-4 (5H) -il] -2-fluorobenzonitrilo. Este material se diluyó con etanol (1 mL) , se trató con 2.0 M de hidróxido de sodio en agua (0.2 mL) , y se agitó durante 45 min. La purificación de la mezcla de reacción cruda por CLAR preparativa dio el producto deseado (3 mg, 11%). CLEM para C?8H13FN702 (M+H)+: m/z = 378.0.
Ejemplo 65 N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-4- [ (lH-tetrazol-5-ilmetil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa X . N- { 4- [4- (3-Bromo-4-f l uorofenil) -5-oxo-4 , 5-dihidro-1 , 2 , 4 -oxadia zol -3-il ] -1 , 2 , 5 -oxadia zol -3-il } - ÍH- te tra zóla -5-carboxamida Una solución de 3- (4-amino-l, 2, 5-oxadiazol-3-il) -4- (3-bromo-4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5 (4H) -ona (50 mg, 0.15 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 88 µmol) en acetonitrilo (0.8 mL) y piridina (0.12 mL) se trató con cloruro de fosforilo (42 µL, 0.45 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en 3:1 acetonitrilo/agua, y se purificó por CLAR preparativa para dar el ' producto deseado (14 mg, 22%). CLEM para C?2H6BrFN90 (M+H)+: m/z = 437.8, 439.9.
Etapa 2. N- (3-Bromo-4-f luorof enil) -N' -hidroxi -4- [ (1H-tetrazol -5- ilmetil) amino] -1 , 2 , 5 -oxadia zol -3 -carboximidamida Una solución de N- { 4- [4- ( 3-bromo-4-fluorofenil) -5-oxo-4, 5-dihidro-1, 2, -oxadiazol-3-il] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -1H-tetrazol-5-carboxamida (12 mg, 27 µmol) en piridina (0.3 mL) se trató con pentacloruro de fósforo (13 mg, 60 µmol) a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, se concentró, se volvió a diluir con tolueno y se concentró a un residuo. Este material se diluyó con etanol (1 mL) , se trató con cianoborohidruro de sodio (5 mg, 82 µmol), y se agitó durante 2 h. la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con etanol (1 mL) , se trató con 2.0 M hidróxido de sodio en agua (0.2 mL) , y se agitó durante 45 min. La purificación de la mezcla de reacción cruda por CLAR preparativa dio el producto deseado (2 mg, 19%). CLEM para C??H?0BrFN9O2 (M+H)+: m/z = 398.0, 400.0.
Ejemplo 66 N- (Acetiloxi) -4-amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Una solución de 4-amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida (0.1 g, 0.37 mmol) en anhídrido acético se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (625 mg, 54%) . CLEM para CnH?oClFN503 (M+H)+: m/z = 314.1.
Ejemplo 67 4-Amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N' - (propioniloxi) -1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida 0 Una solución de 4-amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida (0.1 g, 0.37 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.16 mL, 0.92 mmol) en diclorometano (4 mL) se trató con cloruro de propanoil (38 µL, 0.44 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (57 mg, 47%). CLEM para C?2H12ClFN503 (M+H) + : m/z = 328.0.
Ejemplo 68 4-Aminq-N' -{ [ (bencilamino) carbonil] oxi} -N- (3-cloro-4-fluorofenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida Una solución de 4-amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida (50 mg, 0.18 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (64 µL, 0.37 mmol) en diclorómetano (2 mL) se trató con isocianato de bencilo (29 mg, 0.22 mmol) y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (18 mg, 24%). CLEM para C?7H15ClFN603 (M+H)+: m/z = 405.0.
Ejemplo 69 N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-4-morfolin -4-11-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida Etapa 1 . 4- [ (E, Z) - (Hidroxiimino) (morf Olin-4-il) metil ] -1 , 2 , 5-oxadiazol -3 -amina Este compuesto se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1 usando morfolina como el material de partida. CLEM para C7H?2N503 (M+H)+: m/z = 214.0.
Etapa N' -Kidr oxi - -morf olin- 4 -il -1 , 2, 5 -oxadia zol -3-carboximidamida Una solución de 4- [ (E, Z) - (hidroxiimino) (morfolin-il)metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-amina (0.1 g, 0.47 mmol) en 1,2-etanodiol (1.6 mL) se trató con hidróxido de potasio (94 mg, 1.7 mmol) y se agitó a 130°C durante 7 h. La mezcla de reacción se trató con hidróxido de potasio adicional (53 mg, 0.94 mmol) y se agitó a 140°C durante 5.5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se neutralizó con 6.0 M de HCl, y se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (70 mg, 70%). CLEM para C7H?2N503 (M+H)+: m/z = 214.1.
Etapa . 3. cloruro de N-Hidroxi -4-morfolin-4 -il -l , 2 , 5-oxadiazol -3-carboximídoilo Una solución de N'-hidroxi-4-morfolin-4-il-l,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida (66 mg, 0.3 mmol) en 6.0 M de HCl (0.62 mL) a 5-10°C se trató con una solución de nitrito de sodio (32 mg, 0.47 mmol) en agua (0.5 mL) gota a gota y se agitó durante 2 h a 0°C. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua con hielo para dar producto deseado (22 mg, 30%) . El filtrado se extrajo con acetato de etilo (30 mL) el cual se lavó con salmuera (10 mL) , se filtró y se concentró para dar un producto adicional (23 mg, 32%) que contiene impurezas menores. El material combinado se usó inmediatamente en la siguiente etapa. Etapa 4. N- (3-Bromo-4-f luorof enil) -N' -hidroxi-4-morfolin-4-il-l ,2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida Una solución de cloruro de N-Hidroxi-4-morfolin-4-il-l,2, 5-oxadiazol-3-carboximidoil (40 mg, 0.17 mmol) y 3-bromo-4-fluoroanilina (49 mg, 0.26 mmol) en etanol (1 mL) se trató con una solución de N,N-diisopropiletilamina (45 µL, 0.26 mmol) en acetonitrilo (1 mL) y se agitó durante 62 h. La mezcla de reacción se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (32 mg, 48%) . CLEM para CisHi-ClFNsOs (M+H)+: m/z = 386.0, 388.0.
Ejemplo 70 4-Amino-N' -hidroxi-N- [3- (3-hidroxiprqp-l-in-l-il) fenil] -1,2 ,5-oxadi azol-3-carboxi?ni dama da Una solución de 4-amino-N' -hidroxi-N- (3-yodofenil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida (19 mg, 55 µmol) , 2-propin-l-ol (3. 6 µL, 62 µmol) , bis (trifenilfosf ino) cloruro de paladio (II) (1 mg, 2 µmol) , y yoduro de cobre (I) (0.4 mg, 2 µmol) en N, N-dimet ilf ormamida (0.5 L) se trató con N,N-dietilamina (74 µL, 0.72 mmol) y se calentó en microondas a 120°C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con 1 : 1 acetonitrilo/agua (1.5 mL) , se filtró, y se purificó se purificó por CLAR preparativa para dar el producto deseado (4 mg, 28%) . CLEM para C^H^NsOs (M+H) +: m/z = 274.0. Los compuestos de ej emplo adicionales de la invención se proporcionan enseguida en la Tabla 1 . 25 * ( [ -Boc+H]+H)+ Ejemplo A Ensayo 'de enzimas de idoleamina 2 , 3-dioxegenasa (IDO) hum La idoleamina 2, 3-dioxeqenasa (IDO) humana con una etiqueta His en la Terminal N se expresó en E coli y se purificó hasta homoqeneidad. La IDO cataliza el desdoblamiento oxidante del anillo de pirrol del núcleo de indol del triptofano para producir NJ -formilquinurenina . Se efectuaron los ensayos a temperatura ambiente como se describe en la literatura al usar 95 nM y 2 mM D-Trip en presencia de 20mM de ascorbato, 5 µM de azul de metileno y 0.2 g/mL de catalasa en 50 mM de solución amortiguadora de fosfato' de potasio (pH 6.5). Las relaciones de reacción iniciales se registran al seguir continuamente el incremento en absorbencia a 321 nm debido a la formación N'-formlilquinurenina. Ver: Sonó M., Taniguchi, T., Watanabe Y., y Hayaishi, O. (19980) J. Biol. Chem. 255, 1339-1345. Los compuestos de la invención que tienen un IC50 menor que alrededor de 100 µM se consideraron activos.
Ejemplo B Determinación de la actividad inhibidora en un ensayo basado en células HeLa de Indolamina 2 , 3-dioseigenasa (IDO) /Quinurenina Las células HeLa (#CCL-2) se obtuvieron de la American Type Tissue Culture Collection (ATCCM Manassas VA) y se mantuvieron rutinariamente en un medio esencial mínimo (eagle) con 2 mM L-glutamina y BSS de Earle ajustado para contener 1.5 g/L de bicarbonato de sodio, 0.1 M de aminoácidos no esenciales, piruvato de sodio lmM y 10% de suero de bovino fetal (todos de Invitrogen) . Se mantuvieron las células a 37°C en una incubadora humidificado suministrado con 5% C02. El ensayo se efectuó como sigue: se sembraron células HeLa en una placa de cultivo de 96 pozos a una densidad de 5 x 103 por pozo y crecieron durante la noche. Al día siguiente, IFN-? (50 ng/mL) concentración final) ' y diluciones en serie de los compuestos (en un volumen total de 200 µL de medio de cultivo) se agregaron en la célula. Después de 48 horas de incubación, 140µl del sobrenadante por pozo se transfirió a una nueva placa de 96 pozos. lOµL de ácido tricloroacético 6.1 N (#T0699, Sigma) se mezcló en cada pozo y se incubo a 50°C durante 30 min para hidrolizar la N-formilquinurenina producida por indolamina 2 , 3-dióxigenasa a quinurenina. La mezcla de reacción luego se centrifugó por 10 minutos a 2500 rpm para remover los sedimentos. lOOµL del sobrenadante por pozo se transfirió a otra placa de 96 pozos y se mezcló con lOOµL de 2% (p/v) p-dimetilaminobenzaldehído (#15647-7, Sigma-Aldrich) en ácido acético. El color amarillo derivado de quinurenina se midió a 480nm usando un lector de microplacas SPECTRAmax 250 (Molecular Devices) . L-quinurenina (#k8625, Sigma) se usó como un estándar. Los estándares (240, 120, 60, 30, 15, 7.5, 3.75, 1.87 µM) se prepararon en un 100 µL de medio de cultivo y se mezclaron con un volumen igual de 2% (p/v) p-dimetilaminobenzaldehído . El porcentaje de inhibición a concentraciones individuales se determina y los valores promedios de los duplicados se obtuvieron. Los datos se analizan al usar regresión no lineal para generar los valores IC5o (Prism Graphpad) . Ver Takikawa O, et al. (1988) . Mecanismos de acción de interferón-gamma . Caracterización de indoleamina 2, 3-dioxigenasa en células humanas cultivadas inducidas por interferón gamma y evaluación de la degradación de triptofano mediada por encimas en su actividad anticelular. J. Biol. Chem. 263 (4):2041-8. Los compuestos de la invención que tienen un IC5o menor que alrededor de lOOµM se consideraron activos.
Ejemplo C Determinación del efecto de los inhibidores IDO en la proliferación de células T que se suprime por células dendriticas que expresan IDO Se recolectaron monocitos de células mononucleares periféricas humanas por leucoforesis . Luego se sembraron los monocitos a una densidad de lxlO6 células/pozo en una placa de 96 pozos al usar medio RPMI 1640 complementado con suero de bo ino fetal al 10% y 2mL L-glutamina (todos de Invitrogen) . Se retuvieron las células adherentes en la placa después, de un cultivo durante la noche a 37°C. Se estimularon luego los monocitos adherentes por 5 a 7 días con 100 ng/ml GM-CSF (# 300-03, PeproTech) y 250 ng/ml IL-4 (#200-04, PeproTech) , seguido por la activación con 5 µg/mL IFN-? (#285-IF, R&D Systems) por 2 días adicionales para inducir la maduración de células dendríticas.
Después de la activación de las células dendríticas, se reemplazo el medio con RPMI 1640 completado suplementado con 100-200 U/mL IL-2 (# CYT-209, ProSpec-Tany Techno-Gene) y 100 ng/mL de anticuerpo anti-CD3 (#555336, PharMingen) , células T (2-3 x 105 células/pozo) y diluciones en serie de los compuestos IDO. Después de la incubación por 2 días más, se midió la proliferación de células T por un ensayo de incorporación BrdU usando un kit colorimétrico ELISA de proliferación celular según la instrucción del fabricante (#1647229, Roche Molecular Biochemicals) . Se cultivaron continuamente las células por ml6-18 hrs en presencia de una solución de etiquetado lOµM BrdU. Luego se retiro el medio de etiquetado y 200 µL FixDenat por pozo se agregaron a loas células y se incubaron por 30 minutos a temperatura ambiente. La solución FixDenat se removió y 100 µL/pozo del conjugado de anticuerpos BrdU-POD en solución de trabajo se agregó. Se llevo .a cabo la reacción por 90 minutos a temperatura ambiente. Luego se removió conjugado de anticuerpo y se enjuagaron las células tres veces con 200 µL/pozo de solución de lavado. Finalmente, 100 µL/pozo de solución de substrato se agregó y los resultados se obtienen usando un lector de microplaca (Spectra Max PLUS, Molecular Devices) durante el desarrollo de color. Las lecturas múltiples a varios puntos de tiempo se obtienen para asegurar que los datos están dentro del rango lineal. Los datos se obtienen rutinariamente de experimentos replicados, y se incluyeron controles apropiados: Ver Terness P, et al. (2002). Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine 2,3-dioxygenase-expressing dendritic cells: mediation of suppression by tryptophan metabolites. J. Exp. Med. 196(4) :447-57; y Hwu P, et al. (2000). Indoleamine 2,3-dioxygenase production by human dendritic cells results in the inhibition of T cell proliferation. J. Immunol. 164 (7 ): 3596-9. Los compuestos de la invención que tienen un IC50 menor que alrededor de 100 µL se consideraron activo.
Ejemplo D Pruebas in vivo inhibidores IDO para la actividad anti-tumor La eficacia in vivo anti-tumor se puede probar al usar protocolos de xenoinjerto/aloinjerto de tumor modificado. Por ejemplo, se ha descrito en la literatura que la inhibición de IDO puede hacer sinergia con quimioterapia citotóxica en ratones competentes inmunes (Muller, A.J., et al). Esta sinergia demostró ser dependiente de las células T en comparación con los efectos sinérgicos de un inhibidor de investigación IDO en modelos de xenoinjerto de tumores murinos (por ejemplo, Blß variantes relacionadas CT-2ß,LLC) que crecen en ratones singénicos competentes inmunes con aquellos observados en ratones singénicos tratados con anti-cuerpos neutralizantes anti-CD4 o los mismos tumores que crecen en ratones comprometidos inmunes (por ejemplo, nu/un) . El concepto de los efectos anti-tumores diferenciales en ratones comprometidos inmunes contra los competentes inmunes también pueden permitir la prueba de de inhibidores de investigación IDO como agentes sencillos. Por ejemplo, los tumores' LLC crecieron bien en su cepa hospedera singénica C57B1/6. Sin embargo, si estos ratones se trataban con el inhibidor IDO, i-MT (contra el placebo) se retarda notablemente la formación de tumores, lo que implica que la inhibición IDO era inhibidora del crecimiento (Friberg, M., et al) . Al seguir esta lógica, se puede examinar la eficacia de la inhibición IDO en el modelo de tumor de xenoinjerto LLC que crece en ratones competentes inmunes C57B1/6 y comparar eso con los efectos de los inhibidores IDO en el crecimiento del tumor LLC en ratones descubiertos SCID (o ratones C57Bl/6tratados con anticuerpos que neutralizan la actividad de las ' células) . Ya que los efectos de aliviar la actividad supresora inmune mediada por tumores de IDO diferirá probablemente dependiendo del potencial inmunogénico de modelos diferentes de tumor, se pueden hacer modificaciones genéticas a las células de tumor para incrementar su potencial inmunogénico. Por ejemplo, la expresión de GM-CSF en células Blß. FIO incrementa su potencial inmunogénico (Dranoff, G., et al). Como tal, en algunos modelos de tumor (por ejemplo, Blß. FIO) se pueden generar [poli] clones que expresen proteínas estimuladoras inmunes tales como GM-CSF y probar los efectos inhibidores del crecimiento de los inhibidores IDO contra los tumores establecidos as partir de estas células de tumor tanto en ratones comprometidos y competentes en lo inmune. Una tercera avenida para evaluar la eficacia de los inhibidores IDO in vivo emplea los modelos de alo-injerto/xenoinjerto de tumor murino previo a la inmunización. En estos modelos, los ratones competentes inmunes se sensibilizan a un antígeno de tumor específico o antígeno para imitar una vacunación anti-tumor terapéutica. Esto seda los ratones para una respuesta anti-tumor mediada por el sistema inmune cuando se les aplica posteriormente la prueba inmunogénica a los ratones con línea celular de tumor murino (que poseen antígenos similares de tumor a aquellos usasdos para la inmunización) en experimentos de xenoinjerto. La expresión de IDO a demostrado para combinar en los pares base la respuesta anti-tumor y permitir que los xenoinjertos crezcan más rápidamente. De manera importante, el crecimiento de los tumores en este modelo se inhibe el inhibidor IDO 1-MT (Uyttenhove, C, et al). Este modelo es particularmente atractivo ya que la actividad IDO permite el crecimiento de tumor P815 y la inhibición específica de IDO por lo tanto sería inhibidora del crecimiento.
Finalmente, se puede usar la inmunización terapéutica para evaluar el impacto de los inhibidores IDO in vivo. Por ejemplo, se a demostrado que al usar las células B16-BL6 que uno puede aplicar en prueba inmunogénica a los ratones Blk/ß con una( inyección intravenosa de células de tumor seguida por el tratamiento con un péptido inmunogénico bien caracterizado (por ejemplo, TRP-2; SVYDFFVWL) expresado por la célula de tumor (Ji, et al., J. Immunol, 2005, 175:1456-63). De manera importante, los modificadores de sistema inmune tales como el anticuerpo anti-CTL-4, pueden mejorar las respuestas a tales inmunizaciones terapéuticas. El impacto de los inhibidores IDO se puede evaluar de una manera similar - la inmunización del péptido de tumor con o sin el inhibidor IDO. La eficacia se evalúa por la supervivencia de los animales (tiempo para morbidididad) o por la medición de la metástasis de tumor a los pulmones y otros órganos y puntos de tiempo definidos. En algunos o todos los modelos antes mencionados, también puede ser posible directa o indirectamente medir el numero y/o actividad de las células inmunes de activas al tumor. :Los métodos para medir el numero y/o actividad de las células inmunes reactivas al tumor están bien establecidos y se pueden efectuar usando técnicas familiares para aquellos expertos en la técnica (Current Protocols in Immunology, vol 4, Coligan, J.E., et al; Immunotherapy of Cáncer, Human Press, 2006, Disis, M.L. y referencias en ellos).
Conceptualmente, una reducción en los efectos supresores inmunes de IDO puede resultar en números crecientes por al reactividad de células inmunes especificas de tumor. Además, la inhibición IDO puede incrementar además el número o la reactividad de células inmunes o activas con tumor cuando se combinan otros terapéuticos, por ejemplo quimioterapéuticos y/o moduladores inmunes (por ejemplo anticuerpos CTLA4 ) . Todos los experimentos de aloingertos/xenoingertos se pueden efectuar al usar técnicas estándar de tumor (realizadas por Corbett, et al) . La clonación e introducción de genes (por ejemplo IDO, GM-CSF) dentro de las líneas celulares de tumor se puede efectuar al usar técnicas familiares para aquellos expertos en la técnica (revisados en Sambrook, J et al). Ver Corbett, T., Polin, L., et al. in vivo methods for screening and preclinical testing. Cáncer Drug Discovery and Development: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Triáis, and Approval, 2nd Ed. Teicher, B.A. and Andrews, P.A., Gumana Press Inc., Totowa, NJ, 2004; Dranoff, G., Jaffee, E., et al. Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity. Proc. Nati. 'Acad. Sci, USA. 90:3539-3543, 1993; Friberg, M. , Jennings, R., et al. Indoleamine 2, 3-dioxygenase contributes to tumor cell evasión of T cell-mediated rejection. Int. J.
Cáncer: 101:151-155, 2002; Muller, A. J. , DuHadaway, J.B., et al. Inhibition of indoleamine 2, 3-dioxygenase, an immunoregulatory target of the cáncer suppression gene Binl, potentiates cáncer chemotherapy. Nat. Med. 11 : 312-319, 2005; Sambrook, J, Russel, D. Molecular Cloning: A laboratory Manual (3rd edition). Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, NY, USA. 2001; y Uyttenhove, C, Pilotte, L., et al. Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat. Med. 9:1269-1274, 2003.
Ejemplo ? Prueba in vivo de los inhibidores IDO en el modolo de encefalitis por el virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) 1. aislamiento de células e infección viral . Los monocitos y PBL se pueden obtener por una producción centrífuga a contra corriente de los paquetes de leucoforesis de donadores seronegativos de VIH-1,2 y Hepatitis. Se cultivan los monocitos en cultivo de suspensión usando matraces de teflón en un medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, Sigma Aldrich) complementado con suero humano acumulado inactivado por calor al 10%, 1% de glutamina, 50 µg/mL gentamicina 10 µg/mL ciprofloxacion (Sigma) y lOOOU/mL de factor estimulador de colonia de macrófagos humanos recombinante altamente modificado. Después de siete días de cultivo, se infectan MDM con HIV-1ADA a una multiplicidad de infección de 0.01. 2. ra tones Hu-PBL-NOD/SCID HIVE Ratones macho de cuatro semanas NOD/C.B-17 SCID se pueden adquirir (Jackson Laboratory) . Se mantiene los animales en jaulas micro aislantes estériles bajo condiciones libres de patógeno. Todos los animales se inyectan intraperitonialmente con anti-CDl22 (0025mg/ratón) tres días antes del transplante PBL y dos veces con anticuerpos de conejo asialo-GMl (0.2 mg/ratón) (Wako) un día antes y tres días después de la inyección por PBL (20 x 106 células/ratón) MDM infectado por HIV-1ADA (3 x 103 células en lOµL) se inyectan intracranealmente (i.c.) ocho días después de la reconstitución con PBL que genera ratones hu-PBL-NOD/SCID HIVE. Inmediatamente después de la inyección i.c del MDM infectado con VIH-1 los ratones hu-PBL-NOD/SCID HIVE se implantan subcutáneamente (s.c.) con peletizados de control (vehículo) o compuesto (14 o 28 días de liberación lenta, InnovatJve Research) . Se diseñan experimentos iniciales para confirmar la inducción del CTL específico del virus en los animales hu-PBL-NOD/SCID HIVE tratados con compuestos IDO. Esto se confirma por tinción con tetrámero y análisis neuropatológico de la eliminación MDM del tejido del cerebro. Luego, se diseña experimento para analizar la reconstitución de leucocitos humanos, respuestas inmunes humorales y alteraciones neuropatológicas . En estos experimentos, se sangran1 los animales en el día 7 y se sacrifican en los 14 o 21 días después de una inyección i.c. de MDM humano. La sangre recolectada en tubos que contienen EDTA se usa para citometría de flujo y se usa el plasma para la detección de HIV-p24 al usar ELISA (Beckman Coulter™) . Los anticuerpos específicos de HIV-1 se detectan por pruebas de tinción Western de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Cambridge Biotech HIV-1 Western Blot Kit, Calypte Biomedical). Una cantidad similar de anticuerpos específicos del virus se detecta en los animales tratados con el compuesto del control. Se puede efectuar un total de tres experimentos independientes al usar tres diferentes donadores de leucocitos humanos. 3. FACScan de sangre periférica y bazo en ra tones hu-PBL-NOD/SC?D HIVE . El análisis FACS de dos colores se puede efectuar en sangre ¡periférica en la semana 1-3 y los esplenocitos en las semana ;2 y 3 después de la inyección i.c. de MDM humano. Se incuban las células con Abs monoclonal conjugado con fluorocromo (mAbs) a los CD4, CD8 CD56, CD3, INF-? humanos (eBioscience) por 30 minutos a 4°C. Para evaluar la respuesta inmune celular, se efectúa la tinción intracelular de INF-? en combinación con CD8 antihumano y FITC antiratón conjugado con CD45 para excluir las células murinas. Para determinar el CTL específico de Ag y la tinción de tetrámero conjugado con aloficociania para HIV-lgag (pl7 (aa77-85) SLYNTVATL, SL-9) y HIV-lpo1 [(aa476-485) ILKEPVHGV, IL-9] se efectúa en espenocitlos estimulados en fitoemaglutinina/interlucina-2 (PHA/IL-2). Se tiene las células incluyendo la recomendación del NIH/Instituto nacional de alergia y enfermedades infecciosas, National Tetramer Core Facilites. Los datos se analizaron en un FACS Calibur™ usando un software CellQuest (Becton Dickinson Immunocytometry System) . 4. Histopatología y análisis de imagen Se recolecta el tejido del cerebro de líneas 14 y 21 después de la inyección i.c. de MDM, fijada para formar aldehido amortiguado con fosfato al 4% y alojado en parafina o congelado a -80°C para uso posterior. Las secciones de la corona de los bloques alojados se cortan con objeto de identificar el sitio de inyección. Para cada ratón, 30-100 ( 5µm de grueso) de secciones en serie se cortan del sitio de inyección MDM humano 3-7 cortes (separado 10 secciones) se analizan. Se desparafinan las secciones del cerebro con xileno y se hidratan en alcoholes gradientes. La tensión imunohistoquímica sigue un protocolo indirecto básico al usar la recuperación de antígenos al calentar a 95°C en O.Olmol/L de solución amortiguadora de citrato para treinta minutos para recuperación de antígenos. Para identificar las células humanas en los cerebros de ratón, aAb a vimentin (2:50, clon 3B4, Dako Corporation), el cual identifica todos los leucocitos humanos se usa. Los linfocitos se detectan con CD68 (1:50 de dilución, clon KP 1) y CD8 (dilución 1:50, clon 144B) como anticuerpo respectivamente. Las células infectadas producen etiquetan con mAb a HIV-1 p24 (1:10, clon Kal-1, todos de Dako) . Las células microgliales marinas reactivas se detectan con anticuerpo Iba-1 (1:500, Wako). La expresión de IDO (huIDO) humana se visualiza con Abs obtenido del departamento farmacología de células, instituto de investigación centra, escuela de graduados de medicina, Hokkaido University, Sapporo, Japón. Los anticuerpos primarios que detectan con los anticuerpos secundarios viotinilados apropiados y se visualizan con los complejos de avidina y biotina (kit Vectastain Élite ABS, Vector Laboratories) y peroxidasa de raíz de rábano (HRP) acoplada con polímero de dextrano (En Vision, Dako Corporation) . Las secciones inmunoteñidas se contratiñen con hematoxilina Mayer. ¡Las secciones a partir de las cuales elimina el anticuerpo primario o el isotipo irrelevante IgG se incorporan y sirven como control. Dos observadores independientes en un conteo de forma ciega cuentan los números de los linfocitos CD8+ las células CD68+ MDM y VIH-1-p24+ en cada sección de cada ratón. Se efectúa un examen en un microscopio Nikon Eclipse 800 (Nikon Instruments Inc) . El análisis semicuantitativo para Ibal (porcentaje del área ocupada por inmunotención) se lleva a cabo por un análisis de imagen asistido por computadora (Image-Pro®Plus, Media Cybernetics) como se describió previamente. 5. Análisis estadístico Se pueden analizar los datos al usar Pris (Graph Pad) en la prueba t de estudio para comparaciones y ANOVA, valores p <0.05se consideran importantes. 6. Referencia Poluektova LY, Munn DH, Persidsky Y, and Gendelman HE (2002). Generation of cytotoxic T cells against virus-infected human brain macrophages in a murine model of HIV-I encephalitis. J. Immunol. 168 (8 ): 3941-9. Diversas modificaciones de la invención además de aquellas aquí descritas serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Las modificaciones también se pretende que caigan dentro del alcance de la reivindicaciones anexas. Cada referencia, incluyendo todas las patentes solicitudes de patentes publicaciones citadas en las solicitud actual se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un compuesto de la Fórmula I: 1 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, caracterizado porque: el Anillo A es carbociclilo o heterocililo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6; W, X1, X2, Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de (CRaRb)t, (CRaRb)uO(CRaRb)v, (CRaRb) UC (O) (CRaRb) v, (CRaRb) UC (O) NRC (CRaRb) v, (CRaRb) UC (O) O (CRaRb) v, (CRaRb)uC(S) (CRaRb)u, (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(0) (CRaRb)v, (CRaR )uS(0)NRc(CRaRb)v, (CRaRb) U'S (0)2 (CRaRb) v, (CRaRb) US (0) 2NRC (CRaRb) v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v, y (CRaRb) UC (=NRd) NRC (CRaRb) v; R1 es H, C(0)R7, C(0)NR8aR8b, C(0)0R8, alquilo C?_8, alquenilo C2.8, alquinilo C2-ß, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R2 es H, alquilo C?-6, o cicloalquilo C3-7; R3a, R4a, and R5a se seleccionan independientemente de alquilo C?_8, alquenilo C2-8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC ( 0 ) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (0) 0Rel, C (=NRi) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rn)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (O) 2NRglRhl; R3b, R4 , y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_8, alquenilo C2-8, alquinilo C2.8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?- , hidroxialquilo C?-4 Cy2, CN5 N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, 0C(0)NRglRhl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC(0)0Rel, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl; o R2 y - (R3a) a- (W)b-R3b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. haloalquilo C?_ , Cy3, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)fl, NRglC (0) 0Rel, C (=NRi) NRglR l, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, o S (0) 2NRglRhl; o -(Y1)q-(R a)r-(Y2)s-R4b y -(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, Cy4, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, 0C(0)NRglRhl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl, NRglC ( 0 ) Rf ? , NRglC ( 0 ) 0Rel , C ( =NRi ) NRglRhl , NRglC ( =NRi ) NRglRhl , P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl; R6 es halo, alquilo C?-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, N02, 0Re2, SRe2, C(0)Rf2, C(0)NRgRh2, C(0)0Re2, 0C(0)Rf2, 0C (0) NRg2Rh2, NRgRh2 , NRg2C (0) Rf2, NRg2C (0) 0Re2, C (=NRi) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rf2)2. P(ORe2)2, P(0)Re2Rf2, P (0) 0Re20Rf2, S(0)Rf2, S(0)NRg2Rh2, S(0)2Rf2, o S (0) 2NRg2Rh2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, N02, OH, alcoxi C?-4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?-4, dialquilamino C2.8, alquilo C?_6, alquenilo C2_ 6, y alquinilo C2-6; R8a y R8b se se?eccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Cy1, Cy2, Cy3, y Cy4 se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2_4, haloalquilo C?_ , CN, N0¿, ORe3, SRe3, C(0)Rf3, C(0)NRg3Rh3, C(0)ORe3, OC(0)Rf3, OC(0)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(0)Rh3, NRg3C (O) 0Re3, C (=NRi) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(0)Re3Rf3, P (O) 0Re30Rf3, S(0)Rf3, S(0)NRg3Rh3, S(0)2Rf3, y S (O) 2NRg3Rh3; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-5, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, N02, ORe4, SRe4, C(0)Rf4, C(0)NRg4Rh4, C(0)ORe4, OC(0)Rf4, OC (O) NRg4Rh4, NRg4C(0)Rh4, NRg C(0)ORe4, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(0)Re4Rf4, P(0)ORe4ORf4, S(0)Rf4, S(0)NRg Rh4, S(0)2Rf4, y S(0)2NRg4Rh4; Rc es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rd es H, 0Rdl, CN o N02; Rdl es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-ß, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rel, Re2, Re3,and Re4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2.6, (alcoxi C?-6) -alquilo C?_g, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo; Rfl, Rf2, Rf3, y Rf4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Rgl, Re2, R83, y Rg4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_ 6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Rhl, Rh2, Rh3, y Rh4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_ß, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; o Rgl y Rhl junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg2 y Rh2 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros; o R63 y Rh3 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Rg4 y Rh4 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Ri es H, CN, o N02; a ,es 0 ó 1, b es 0 ó 1, m es 0 ó 1 , n es 0 ó 1, p es 0 ó 1, q es 0 ó 1, r es 0 ó 1, s s 0 ó 1 , t es l, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; u es O, 1, 2, 3, 4, 5 Ó 6; y v es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; con las condiciones: a) cuando el Anillo A es R¿ es H; -(Y1)q-(R4a)r(Y2)s-Rb es H; y - ( X1 ) m ( R5a ) n- ( X2 ) p-R5h es H; entonces - (R3a) a- (W) -R3b es diferente a: i) fenilo, 4-yodofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2, 6-dimetilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, ó 2-dimetilamino-5-nitrofenilo; ii) -CH2CH2NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry es, independientemente, H, etilo, -C (O) -oxadiazol opcionalmente substituido con amino, o fenilo que tiene opcionalmente al menos un substituyente que es nitro; o iii) alquilo C?_3, -C (O) - (haloalquilo C?_4) , naftilo, o bencilo; b) cuando el Anillo A es fenilo que tiene al menos dos substituyentes que son metilo; -(Y1)q-(R4a)r(Y2)s-Rb es H; y -('X^m-.R^.n-ÍX^P-R515 es H; entonces - (R3a) a- (W) -R3b es diferente a fenilo no substituido; y c) cuando el Anillo A es fenilo que tiene al menos un substifuyente que es nitro; y -(Y1)q-(R4a)r(Y2)s-R4b es H; y -(X1) :R5a)n-(X2)p-R5b es H; entonces - (R3a) a- (W) -R3 es diferente a pirazolilo substituido por alquilo C?-4. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es heterociclilo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es heterociclilo de 5 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es heterociclilo de 5 miembros que contiene al menos un átomo N que forma anillo y el Anillo A es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es heterociclilo de 5 miembros que contiene al menos un átomo O que forma anillo y el Anillo A es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es heterociclilo de 5 miembros que contiene al menos un átomo O que forma anillo y que contiene al menos un átomo N que forma anillo, y el Anillo A es opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el Anillo A es 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H, C(0)R7, C(0)NR8aR8b, o C(0)0R8. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a y b son ambos 0. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3b es arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?~4, hidroxialquilo C?- , Cy2, CN, N02, 0Rel SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl,NRglRhl,NRglC(0)Rfl, NRglC (0) 0Rel, C(=NRi)NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3b es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?~6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C?_4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (0) 0Rel, C (=NRi) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2R l. y S (0) 2NRglRhl. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3b es fenilo opcionalmente substituido por 1., 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, hidroxialquilo C1-4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, 0C(0)NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (0) 0Rel, C ( =NRi ) NRglRhl , NRgl ( C=NRX ) NRglRhl , P ( Rf x ) 2 , P ( 0Rel )2, P ( 0 ) RelRf : , P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (O) 2NRglRhl . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque r y s son ambos 0. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque q, r, y s son todos 0. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y1 es (CRaRb)t ó (CRaRb)uC(0) (CRaRb)v. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rb es H. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n y p son ambos 0. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es (CRaRb)t, (CRaRb)uC(0) (CRaRb)v, (CRaRb)uC(0)NRc(CRaRb)v, ó (CRaRb) UC (O) O (CRaRb) v. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5b es H, alquilo C?-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?~6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. haloalquilo C?-4, hidroxialquilo C?_4, Cy2, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC ( O:) NRglRhl , NRglRhl , NRglC ( O ) Rf 1 , NRglC ( O ) ORel , C ( =NRX ) NRglRhl , NRglC(=NRi)NRglRh1, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (O) ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRfl, y S (0) 2NRglRhl . 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4b es H y R5b es H, alquilo C?-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8. arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. haloalquilo C?_4, hidroxialquilo C?_4, Cy2, CN, N02, ÓRel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (0) 0Rel, C(=NRi)NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque - (Y1) q- (Ra) r- (Y2) S-R4b es H y - (X1)^ (R5a) n- (X2)p-R?b es H. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o forma de sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: X1 es (CRaRb)t o (CRaRb)uC(0) (CRaRb)v; R3a es alquilo C?-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2~e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?~6, alquenilo C2-6, alquinilo C2~6, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhI, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (0) 0Rel, C (=NRL) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S ( 0 ) 2NRglRhl; R3b es H, alquilo C?~8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?~6, alquenilo C2-6. alquinilo C2-6. haloalquilo C1-4, hidroxi.alquilo C1-4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, 0C (0) NRglRhl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl , , NRglC ( 0 ) Rf x , NRglC ( 0 ) 0Rel , C ( =NRX ) NRglRhl , NRglC(=NRi)NRglRhl, P(R )2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl,: S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl; R5b es H, alquilo C?_8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, hidroxialquilo C?_4, Cy2, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (O) ORel, C (=NRi) NRglRhl, NglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P (O) ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rhl, y S (O) 2NRglRhl; Cy1 y Cy2 se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, haloalquilo C?_4, CN, N02, ORe3, SRe3, C(0)Rf3, C(0)NRg3Rh3, C(0)ORe3, OC (O) f3, OC (O) NRg3Rh3, NRg3Rh3 ^ NRg3C ( O ) Rh3 , NRg3C ( O ) ORe3 , C ( =NRi ) NRglRhl , NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(0)Re3Rf3, P (O) ORe3ORf3, S(0)Rf3, S(0)NRg3Rh3, S(0)2Rf3, y S (O) 2NRg3Rh3; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, N02, ORe4, SRe4, C(0)Rf4, C(0)NRg Rh4, C(0)0Re4, 0C(0)Rf4, OC (O) NRg4Rh4, NRg4RM, NRg4C(0)Rh4, NRg4C(0)ORe4, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rf )2, P(ORe4)2, S(0)NRg4R l, S(0)2Rf4, y S(0)2NR 4Rhl; Rel, Re3 y Re4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, (alcoxi Ci-ß)-alquilo' C?-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo; Rfl, Rf3, y Rf4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_4, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Rgl, Rg3, y Rg4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Rhl, Rh3, y Rh4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Rgl y Rhl junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rg3 y Rh3 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; Rg4 y Rh4 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; R1' es H, CN ó N02; a ,es 0 ó 1 ; m ¡es 0 ó 1 ; t es l, 2, 3, 4, 5 ó 6; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y Ves 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; con las condiciones: a) cuando - (X1 ) -R5b es H; entonces -(R3a)a-R3b es diferente a: i) fenilo, 4-yodofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2, 6-dimetilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2-metoxifenilo, o 2-dimetilamino-5-nitrofenilo; ii) -CH2CH2NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry es independientemente H, etilo, -C (0) -oxadiazol opcionalmente substituido con amino, o fenilo que tiene opcionalmente al menos un substituyente que es nitro; o iii) alquilo C?-3, -C (0) - (haloalquilo C?-4) , naftilo, o bencilo . 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R3a es alquilo C?-8. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R3b es arilo heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, hidroxialquilo C?-4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, 0C(0)NRglRl, NRglC (0) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC(0)0Rel, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRX) NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R5b es H, arilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, Cy2, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, 0C(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC(0 ORel, C(=NRi)NRglR hl NRglC(=NR1)NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P (O) ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (O) 2NRglRhl . 30. Un compuesto de la Fórmula I: o forma de sal farmacéuticamente aceptable o profármacos del mismo, caracterizado porque: el Anillo A es un anillo carbociclilo o heterociclilo de 5 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6; W, X1, X2, Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de (CRaRb)t, (CRaR )uO(CRaRb)v, (CRaRb)uC(0) (CRaRb)v, (CRaRb) UC (0) NRC (CRaRb) v, (CRaRb)uC(0)0(CRaRb)v, (CRaRb)uC(S) (CRaRb)u, (CRaRb)uC(S)NRc(CRaRb)v, (CRaRb) US (O) (CRaRb) v, (CRaRD) US (O) NRC (CR^R") v, (CRaRb) US (O) 2 (CRaRb) v, (CRaRb) US (O) 2NRC (CRaRb) v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v, y (CRaRb) UC (=NRd) NRC (CRaRb) v; R1 es H, C(0)R7, C(0)NR8aR8b, C(0)OR8, alquilo C?-8, alquenilo C2_8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R2 es H, alquilo C?_6, o cicloalquilo C3_7; R3a, Ra, y R5a se seleccionan independientemente de alquilo C?_8, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. haloalquilo C1- , Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (0) 0Rel, C VNR^ NRglRhl, NRglC(=NR1)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl; R3b es H, alquilo C?_8, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. haloalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (O) ORel, C (=NRi) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P (O) ORelORfl, S(0)Rfl; S(0)NRglR l, S(0)2Rfl, y S (O) 2NRglRhl; R4b es H; R5b es alquilo C?_8, alquenilo C-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. haloalquilo C?_4, hidroxialquilo C?-4, Cy2, CN, N02, ORel, SRel, C(0)RF1, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC (O) Rfx, OC (O) NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC (O) Rf ? , NRglC(0)ORel, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhI, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl; o . R2 y - (R3a)a- (W)b-R3b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6. alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, Cy3, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)R", C(0)NRglRhl, C(0)ORel, 0C(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (O) ORel, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (O) 2NRglRhl; o -(Y1)q-(R¿ia) (Y2)s-R4b y -(X1)p?-(R5a)n-(X2)P-R5b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, Cy4, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC(0)ORel, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (O) 2NRglRhl; R6 es halo, alquilo C?-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, N02, ORe2, SRe2, C(0)Rf2, C(0)NRg2Rh2, C(0)ORe2, OC(0)Rf2, OC (O) NRg2Rh2, NRg2Rh2, NRg2C (O) Rf2, NRg2C (O) ORe2, C (=NRi) NRglRl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(0)Re2Rf2, P (O) ORe2ORf2, S(0)Rf2, S(0)NRg2Rh22, S(0)2Rf2, o S (O) 2NRg2Rh2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci-s, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente substituido por uno o mas substituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, amino, alquilamino C?-4, dialquilamino C2-8, alquilo C?-6, alquenilo C2_e, y alquinilo C2- 6'' R8a y R8 se se?eccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Cy1, Cy2, Cy3, y Cy4 se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4, o 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2- , haloalquilo C?_4, CN, N02, 0Re3, SRe3, C(0)Rf3, C(0)NRg3Rh3, C(0)ORe3, OC(0)Rf3, OC (0) NR3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C (0) Rh3, NRg3C (0) 0Re3, S (0) Rf3, S(0)NRg3Rh3, S(0)2Rf3, y S (0) 2NRg3Rh3; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo. C?_6, alquenilo C2-6. alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, N02, 0Re4, SRe4, C(0)Rf4, C(0)0Re4, 0C(0)Rf4, OC (0) NRgRh4, NRgC(0)Rh4, NRgC(0)ORe4, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NR¿) NRglRhl, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(0)Re4Rf4, P(0)ORe4ORf4, S(0)Rf4, S(0)NRg4Rh4, S(0)2Rf4, y S(0)2NRg4Rh4; RC| es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rd es H, 0Rdl, CN ó N02; Rdl es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6. arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rel,Re2, Re3 y Re4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2.6, (alcoxi C?_6) -alquilo C?-6, alquinilo C2-6. arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo; Rfl, Rf2, Rf3, y Rf4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6. alquinilo C2_ 6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rgl, Rg2, Rg3, y R4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_ 6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rl, Rh2, Rh3, y Rh4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_ 6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rgl y Rhl junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Rg2 y Rh2 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Rg3 y Rh3 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; Rg4 y Rh4 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de , 5, 6 ó 7 miembros; R1, es H, CN, ó N02; a ' es 0 ó 1 ; b es 0 ó 1; m es 0 ó 1; n e s O ó 1 ; p es O ó 1; q es 0; r es 0; s es 0; t es l, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; u es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y v es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 4-amino-N- ( 3-fluorofenil ) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N' -hidroxi-N-fenil-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N- (2-clorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N- ( 3-clorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4 amino-N- (4-clorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (4-bromofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N' -hidroxi-N- (2-metilfenil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N' -hidroxi-N- ( 3-metilfenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N' -hidroxi-N- (4-metilfenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; -amino-N' -hidroxi-N- [3- (trifluorometil) fenil] -1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N-hidroxi-N- (2-metoxifenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N' -hidroxi-N- (3-metoxifenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N' -hidroxi-N- (4-metoxifenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N- [3- (benciloxi) fenil] -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-Acetilfenil) -4-amino-N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-iamino-N- (3-cianofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N- (3, 4-difluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (4-bromo-3-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3-cloro-4-metilfenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3, 4-dimetilfenil) -N-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- [4- (benciloxi) -3-clorofenil] -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- [4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil] -N' -hidroxi-1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N-bencil-N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (2-fluorobencil) -N-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (2-clorobencil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- ( 3-clorobencil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- ( 4-clorobencil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- [3- (trifluorometil) bencil] -1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- (2-metoxibencil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N-piridin-2-ilmetil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboxiimdamida; 4-amino-N-hidroxi-N- (2-feniletil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N-lH-indol-5-il-l, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N-butil-N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; N-{ 4- [ [ (3-Clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2,5-oxadiazol-3-il } -2-fenilacetamida; N-{ 4- [ [ (3-clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2,5-oxadiazol-3-il jbenzamida; N-?{ 4- [ (Bencilamino) (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il} benzamida; N-bencil-4- (bencilamino) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4- [ (Anilinocarbonil) amino] -N- (3-clorofenil) -N-hidroxi-1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4- [Bis (anilinocarbonil) amino] -N- (3-clorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; tert-butil { 4- [ ( { 4- [ (E, Z) - [ (3-clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } amino) carbonil] bencil } carbamato; 4- (Aminometil) -N-{4-[ (E,Z)-[ (3-clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } benzamida; 4- { [ (Bencilamino) carbonil] amino} -N- ( 3-bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- ( 3-bromo-4-fluorofenil) -N-hidroxi-1, 2, 5-tiadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- ( 6-cloropiridin-2-il) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- ( 3-bromo-4-fluorofenil) -N-hidroxiisotiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N- (2, 5-diclorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil]-l,2,5-oxadiazol-3-il }morfolin-4-carboxamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N-hidroxi-4- (metilamino) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } piperidin-4-carboxamida; tert-Butil 4-{ 4- [ ( { 4- [ (E, Z) - [ (3-bromo4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } amino) carbonil] bencil } piperazin-1-carboxilato; N {4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il}-4- (piperazin-1-ilmetil) benzamida; l-Benzoil-N-{4-[ (E,Z)-[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }piperidin-4-carboxamida; N(4)-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -N (1) -fenilpiperidin-1, 4-dicarboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -1-etilpiperidin-4-carboxamida; 4- [Benzoilamino) metil] -N-{4- [ (E, Z) - [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } benzamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2- (2-cianofenoxi) acetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2 , 5-oxadiazol-3-il } -4-fenilpiperidin-4-carboxamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -4- ( (4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] bencil } amino) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-; (3-Bromo-4-fluorofenil) -N-hidroxi-4-{ [4-(morfolin-4-ilmetil) bencil] amino }-l, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-Ciano- -fluorofenil) -4- ( { 4- [ (1, 1-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] bencil } amino) -N-hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-4- [ (piridin-3-ilmetil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-Ciano-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-4- [ (piridin-4-ilmetil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4- [ (3-Cianobencil) amino] -N- (3-ciano-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-4- [ ( lH-tetrazol-5-ilmetil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N' - (Acetiloxi) -4-amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N' - (propioniloxi) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -{ [ (bencilamino) carbonil] oxi }-N- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N-hidroxi-4-morfolin-4-il-1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- [3- (3-hidroxiprop-l-in-l-il) fenil] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } ciclopentancarboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -l,2,5-oxadiazol-3-il } nicotinamida; N-{4-[ (E, Z) - [ (3-Clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-pxadiazol-3-il } isonicotinamida; N-r{ 4- [ (E,Z)-[ (3-clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-?xadiazol-3-il } -2-metoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-3-metoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -4-metoxibenzamida; 2-Cloro-N-{4-[ (E,Z)-[ (3-clorofehil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }benzamida; 3-Cloro-N-{4-[ (E,Z)-[ (3-clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} benzamida; 4-Cloro-N-{4-[ (E,Z)-[ (3-clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }benzamida; N-{4- [ (E, Z) - [ (3-Clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -3, 3-dimetilbutanamida; 4-amino-N- (3-bromofenil) -N' -hidroxi-1, 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N- (3-bromo-4-metilfenil) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3-cloro-4-metoxifenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadia¿ol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3, 5-dimetilfenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- (2-metilbencil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N' -hidroxi-N- (3-metilbencil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N' -hidroxi-N- (4-metilbencil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; -amino-N' -hidroxi-N- [2- (trifluorometil) bencil]-l,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- [4- (trifluorometil) bencil] -1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3-etilfenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3, 4-diclorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3, 5-diclorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N-bifenil-3-il-N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N- (2-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3-cloro-4-metilbencil) -N-hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (2, 3-dimetilfenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-4-yodobenzamida; 4-amino-N- (4-cloro-3-metilfenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- [3- (metiltio) fenil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3-cloro-2-metilfenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; -amino-N- ( 3-fluoro-2-metilfenil) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- (3-vinilfenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N- (3-etinilfenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- ( 4-fluoro-3-metilfenil ) -N-hidroxi-1 , 2 , 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- (3-yodofenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N' -hidroxi-N- (3-isopropilfenil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N- (3-bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- (4-fenilbutil) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; -amino-N' -hidroxi-N- [3- (1, 3-oxazol-5-il) fenil] -1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{ 4- [ (E,Z)-[ (3-Clorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -4-cianobenzamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- [1-feniletil] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N' -hidroxi-N-l-naftil-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; 4-amino-N' -hidroxi-N-2-naftil-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; -amino-N- ( 3-cloro-2-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-{ [4-Fluoro-3-(trifluorometil) fenil] amino} (hidroxiimino) metil]-l,2,5-oxadiazol-3-il }nicotinamida; N-{4-[(E,Z)-{ [4Fluoro-3-(trifluorometil) fenil] amino} (hidroxiimino) metil] -1,2,5-oxadiazol-3-il } isonicotinamida; 4-amino-N- (3-ciclopropilfenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -l,2,5-oxadiazol-3-il } benzamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2 , 5-oxadiazol-3-il }nicotinamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2 , 5-oxadiazol-3-il } isonicotinamida; N-{4-[ (E,Z) -[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -4-cianobenzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -3-cianobenzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2-naftamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -1-naftamida; l-Acetil-N-{4-[ (E,Z)-[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il}piperidin-4-carboxamida; N-{4-[ (E,Z) -[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -2-furamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } tiofen-2-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -l-fenil-5- (trifluorometil) -lH-pirazol-4-carboxamida; 4- (Acetilamino) -N-{4-[ (E, Z) - [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }benzamida tert-Butil {4-[({4-[(E,Z)-[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} amino) carbonil] bencil } carbamato N-{4-[ (E,Z) -[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -1-benzotiofen-2-carboxamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2 , 5-oxadiazol-3-il } -1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -1-benzotiofen-3-carboxamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } tiofen-3-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -ÍH-imidazol-2-carboxamida; N-{4-[ (E,Z) -[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -4-metil-l, 2, 3-tiadiazol-5-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -1,2, 3-tiadiazol-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2 , l-ben'zisoxazol-3-carboxamida; 4- (Aminometil) -N-{4-[ (E,Z)-[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }benzamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-4- ( { [ (2-feniletil) amino] carbonil } amino) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -4- { [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -4- ( { [ (3-cianofenil) amino] carbonil } amino) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -3-tert-butil-1-meti1-lH-pirazol-5-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -2-metoxiacetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } ciclopentancarboxamida; N-{4-[ (E,Z) -[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } butanamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-2-metilpropanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }ciclohexancarboxamida; 4-amino-N- (2, 3-diclorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-Amino-N- (3-clorofenil) -N' -hidroxi-N-metil-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -lH-benzimidazol-5-carboxamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } 2-fenoxiacetamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } ciclobutancarboxamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -3-metilbutanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -3-piridin-3-ilpropanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } quinolin-6-carboxamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -2- (4-clorofenoxi) acetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2- (4-bromofenoxi) acetamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }• 2- (4-fluorofenoxi) acetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } 2- (4-tert-butilfenoxi) acetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } 2- (3-clorofenoxi) acetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } 2- (3, 4-diclorofenoxi) acetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-2- (2-naftiloxi) acetamida; N-{4-[ (E,Z) -[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -2- (2, 3-diclorofenoxi) acetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-2- (4-clorofenoxi) -2-metilpropanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2- (2-clorofenoxi) acetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-2- (3-metoxifenoxi) acetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-2- (4-metoxifenoxi) acetamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-2- (2-metoxifenoxi) acetamida; Bencil { 4- [ (E, Z) - [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } carbamato; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } acetamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }piperidin-l-carboxamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -4- ( { [ (3-cianofenil) (metil) amino] carbonil } amino) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- ( 6-metilpiridin-2-il) -1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4- ( { [Bencil (metil) amino] carbonil } amino) -N- ( 3-bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) aniino] (hidroxiimino)metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2-fenilacetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il}-2- (3-metoxifenil) acetamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } • 2- ( 4-m toxifenil) acetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluoro'fenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -2- (2-metoxifenil) acetamida; 4-amino-N- (2, 4-diclorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -2-cianobenzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }• 3- (3-bromofenil) propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }• 3- (4-bromofenil) propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -3- (4-clorofenil) propanamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } 3- (3-clorofenil) propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } 2- (2-f'luorofenil) propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } 3- (3-fluorofenil) propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } 2- (2-clorofenil) propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-3- (3-metilfenil) propanamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-3- (3- (trifluorometil ) fenil) propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2 , 5-oxadiazol-3-il } -3- (4-fluorofenil) propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -3- (2-metlioxifenil) propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -3- (3-metoxifenil) propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -3- (4-metoxifenil) propanamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }• 3- (4-metilfenil) propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-3- [4- (trifluorometil) fenil] propanamida; 3- [2, 5-Bis (trifluorometil) fenil] -N-{ 4- [ (E, Z) - [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }propanamida; 3- [3, 5-Bis (trifluorometil) fenil] -N-{4- [ (E,Z) - [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-2-metil-3-fenilpropanamida; 2-Bencil-N-{4- [ (E, Z) - [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -3, 3-dimetilbutanamida; 4-amino-N- ( 5-cloro-2-metoxifenil) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (5-cloro-2-metilfenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiaizol-3-carboximidamida; 4-Amino-N- (5-cloro-2-nitrofenil) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (5-cloro-2-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -1- [4- (trifluorometil) pirimidin-2-il] piperidin-4-carboxamida; l-Bencil-N-{4- [ (E, Z) - [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-3-tert-buti1-lH-pirazol-5-carboxamida; 2- (Benciloxi) -N-{ 4- [ (E,Z) -[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } acetamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -1- (4-clorofenil) ciclopentancarboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -3-fenoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroximino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2,4, 6-triclorobenzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2-meto ibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -3-metoxibenzamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -2 , 2-difenilacetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-4- (trifluorometoxi) benzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-4-metoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-3, 4-dimetoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2- (2-nitrofenoxi) acetamida; Trifluoroacetato de N-{ 4- [ (E, Z) - [ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2-cloronicotinamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il}bifenil-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2 , 5-oxadiazol-3-il } -2- (2, 6-diclorobencil) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -2, 6-dimetoxibenzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-4-nitrobenzamida; 5-Bromo-N-{4- [ (E, Z) - [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }nicotinamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -3, 3-dimetilbutanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2- (2-tienil) acetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2 , 5-oxadiazol-3-il } -4-fenilbutanamida; 4 -amino-N- (2-bromo-5-clorofenil) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -2, 2-dimetilpropanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -4- (morfolin-4-ilmetil) benzamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -4- [ (1, l-dioxidotiomorfolin-4-il) metil] benzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } 1- (fenilacetil) piperidin-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il}-1- (metiisulfonil) piperidin-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2-piridin-4-il-l, 3-tiazol-4-carboxamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2-nitrobenzamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -3-nitrobenzamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -l-isopropilpiperidin-4-carboxamida; tert-Butil 4-{4-[({4-[(E,Z)-[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} amino) carbonil] -l,3-tiazol-2-il } piperidin-1-carboxilato; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -2-fenil-l, 3-tiazol-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-2-metil-l, 3-tiazol-4-carboxamida; N-{4-[ (E,Z) -[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-2-piperidin-4-il-l, 3-tiazol-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2- (4-cianofenoxi) acetamida; tert-Butil 3-[({4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } amino) carbonil] piperidin-1-carboxilato; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-3- (3-nitrofenil) propanamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiirmno) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2- (3-nitrofenoxi) acetamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2- (4-nitrofenoxi) acetamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }piperidin-3-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -4-metil-2-piridin-3-il-l, 3-tiazol-5-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-4-metil-l, 3-tiazol-5-carboxamida; 2-amino-N-{4-[ (E,Z)-[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-{4-[ (E,Z) -[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il} -4-meti1-2-pirazin-2-il-1, 3-tiazol-5-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -4-metil-2- [4- (trifluorometil) fenil] -1, 3-tiazol-5-carboxamida; N- { 4 -J (E, Z) - [ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -2, 4-dimetil-l, 3-tiazol-5-carboxamida; l-Acetil-N-{4-[ (E,Z) -[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }pirrolidin-2-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-1, 5-dimeti1-lH-pirazol-3-carboxamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-5-cloro-1-meti1-lH-pirazol-4-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -1, 3-dimetil-lH-pirazol-5-carboxamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -1-metil-lH-imidazol-2-carboxamida; 4-[ (Acetilamino) metil ]-N-{ 4- [ (E,Z)-[ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino)metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } benzamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }-4-metilpiperidin-4-carboxamida ; l-Acetil-N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il }piperidin-3-carboxamida; l-Acetil-N-{4- [ (E, Z) - [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }- -metilpiperidin- -carboxamida; lrAcetil-N-{4- [ (E, Z) - [ (3-bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -4-fenilpiperidin-4-carboxamida; 4- (Bencilamino) -N- (3-bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-il } -1-etilpiperidin-3-carboxamida ; N-{4-[(E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } 4-etilpiperazin-1-carboxamida; 4-Acetil-N-{4- [ (E, Z) - [ (3-bromo4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il }piperazin-l-carboxamida; N-{4-[ (E,Z)-[ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] (hidroxiimino) metil] -1,2, 5-oxadiazol-3-il } -2- (l-etilpiperidin-4-il) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; 4-amino-N- (3-ciano-4-fluorofenil) -N-hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboxitnidamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-4- [ (1, 3-tiazol-4-ilmetil) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -4- [ (4-cianobencil) amino] -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3-cloro-5-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- [3- (difluorometil) fenil] -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-4-{ [ (1-metilpiperidin-4-il) metil] amino} -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-4-{ [4- (piperazin-1-ilmetil) bencil] amino} -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -4- ( { 4- [ ( 4-etilpiperazin-l-il)p\etil] bencil } amino) -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- (3-hidroxifenil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida ; -amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N'- ( isobutiriloxi) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- ( 3-cloro-4-fluorofenil) -N' - [ (3-metilbutanoil) oxi] -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' - (benzoiloxi) -N- (3-cloro-4-fluorofenil) -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -N' -[(2,2-dimetilpropanoil) oxi] -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- [3- (cianometil) fenil] -N-hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N- (3-ciano-2-fluorofenil) -N-hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- [3-metoximetil) fenil] -1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- [3- (3-metoxiprop-l-in-l-il) fenil] -1,2, 5-?xadiazol-3-carboximidamida; 4-amino-N' -hidroxi-N- (2-metil-l, 3-benzoxazol-4-il) -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; 4-Anilino-N- (3-bromo-4-fluorofenil) -N' -hidroxi-1, 2,5-oxadiazol-3-carboximidamida; N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -N-hidroxi-4- [ (piridin-4-ilmetiJ ) amino] -1,2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida; y N- (3-Bromo-4-fluorofenil) -4- [ (3-cianobencil) amino] -N' -hidroxi-1, 2, 5-oxadiazol-3-carboximidamida, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 32. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la Fórmula I: I o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: el Anillo A es carbociclilo o heterocililo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6; W, X1, X2, Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de (CRaRb)t, (CRaRb)u0(CRaRb)v, (CRaRb)uC(0) (CRaRb)v, (CRaRbVC(0)NR° (CRaRb)v, (CRaRb) UC (O) O (CRaRb) v, (CRaRb)uC(S) (CRaRb)u, (CRaRb)uC(S)NRc(CRaR )v, (CRaRb) US (O) (CRaRb) v, (CRaRb) US (O) NRC (CRaRb) v, (CRaRb) ÜS (O) 2 (CRaRb) v, (CRaRb) US (O) 2NRC (CRaRb) v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v, y (CRaRb) UC (=NRd) NRC (CRaRb) v; R1 es H, C(0)R7, C(0)NR8aR8b, C(0)OR8, alquilo C?-8, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroárilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R2 es H, alquilo C?_6, o cicloalquilo C3. ; R3a, R4a, y R5a se seleccionan independientemente de alquilo C?-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (0) 0Rel, C (=NRi) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2R l, y S (0) 2NRglRhl; R3b, R4b, y R5b se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_8, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, hidroxialquilo C?-4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)0Rel, 0C(0)Rfl, 0C(0)NRglRhl, NRglC (0) NRglRbl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC(0)0Rel, C(=NRi)NRglRhl, NRglC VNR1) NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl; o R2 y - (R3a)a-(W)b-R3b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, Cy3, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (0) 0Rel, C (=NRi) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, y S (0) 2NRglRhl; o -(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b y junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C1-4, Cy4, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, 0C(0)Rfl, OC (0) NRglRhl, NRglC ( 0 ) NRglRhl , NRglRhl , NRglC ( 0 ) Rf ? , NRglC ( 0 ) 0Rel , C ( =NRi ) NRglRhl , NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(0Rel)2, P(0)RelRfl, P (0) 0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl; R6 es halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, N02, 0Re2, SRe2, C(0)Rf2, C(0)NRg2Rh2, C(0)0Re2, 0C(0)Rf2, OC (0) NRgRh2, NRgRh2, NRg2C(0)Rf2, NRg2C (0) 0Re2, C (=NRi) NRglRhl, NR^C^NR^NR^R111, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(0)Re2Rf2, P (0) ORe2ORf2, S(0)Rf2, S(0)NRg2Rh2, S(0)2Rf2, o S (0) 2NRg2Rh2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?_4, dialquilamino C2_8, alquilo C?_6, alquenilo C2. 6, y alquinilo C2-6; R8a y R8b se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Cy1, Cy2, Cy3, y Cy4 se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2_4, haloalquilo C?_4, CN, N02, OR63, SRe3, C(0)Rf3, C(0)NRg3Rh3, C(0)ORe3, OC(0)Rf3, OC (O) NRg3Rh3, NR3Rh3, NRg3C (O) Rh3, NRg3C (O) 0Re3, C(=NRi)NRglRhl,NRglC(=NRi)NRglRl, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(0)Re3Rf3, P(0)0Re30Rf3, S(0)Rf3, S(0)NRg3Rh3, S(0)2Rf3, y S (O) 2NRg3Rh3; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?- , arilo,: cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, N02, ORe4, SRe4, C(0)Rf4, C (0) NRg Rh4 , C (0) ORe4 , OC (0) Rf4 , OC (O) NRg4Rh4 , NRg4Rh4 , NRg4C (0) Rh4 , C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(0)ORe ORf4, S(0)Rf4, S(0)NRg Rh4, S(0)2Rf4, y S(0)2NRg Rh4; Rc es H, alquilo C?-6, haloalquilo C2.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rd es H, ORdl, CN o N02; Rdl es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rel, Re2, Re3, y Re4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_ 6, alquenilo C2_6, (alcoxi C?-6) -alquilo C?-6. alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo; Rfl, Rf2, Rf3, y Rf4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_ 6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Rgl, Rg2, Rg3, y Rg4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_ 6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Rhl, Rh2, Rh3, y Rh4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; o Rgl y Rhl junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Rg2 y Rh2 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Rg3 y Rh3 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Rg4 y Rh4 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; R^ es H, CN, o N02; a es 0 ó 1; b es 0 ó 1; m e s 0 ó 1 ; n es O ó l; p es 0 ó 1; q ; e s 0 ó 1 ; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1; t es l, 2, 3, 4, 5 Ó 6; u es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y v es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y un portador farmacéuticamente aceptable. 33. Un método para modular la actividad de indolamina 2, 3-dioxigenasa, caracterizado porque comprende poner en contacto la indolamina 2, 3-dioxigenasa con un compuesto de la Fórmula I : o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: el Anillo A es carbociclilo o heterocililo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6; W, X1, X2, Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de (CRaRb)t, (CRaRD)u0(CRaR ,bD?) (CR -,aarR>bD)uC(0) (CR aaDRbD,)v, (CR 5aaDRD) UC (O) NRC (CR aanRbD,) v, (CRaRD)uC(0)0(CRaRD) (CRaRb)uC(S) (CRaRt CR ,adrR>bü)uC(S)NRVCR aaDRbD)v, (CR 3aaRDbD)uS(0) (CR aanRbD?)v, (CRaRb) nS (O) NRC (CRaRb) v, (CRaRb);uS(0)2(CRaRb)v, (CRaRb)uS (O) 2NRC (CRaR ) v, (CRaRb) UNRC (CR Rb) v, v; R1 es H, C(0)R7, C(0)NR8aR8b, C(0)OR8, alquilo C?-8, alquenilo C2_8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R2 es H, alquilo C?-6, o cicloalquilo C3_ ; R3a, Ra, y R5a se seleccionan independientemente de alquilo C?-8, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, haloalquilo C?_4, Cy1, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC (O) Rfx, NRglC (O) ORel, C (=NRi) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P (O) ORelORl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (O) 2NRslRhl; R3b, Rb, y R5b se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_8, alquenilo C2-8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, hidroxialquilo C?-4, Cy2, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC(0)ORel, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RglRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl; o R2 y -(R3a)a- (W)b-R3b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, Cy3, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORgl, OC(0)Rfl, OC ( O ) NRglRhl , NRglC ( O ) NRglRhl , NRglRhl , NRglC ( O ) Rf 1 , NRglC ( O ) 0Rel , C(=NRi)NRglRhl, NRglC(=NR1)NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)0Rel0Rfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (O) 2NRglRhl; o -(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R b y - (X1) m- (R5a) n- (X2) p-R5b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, Cy4, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl¡, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglR l, NRglC ( O ) NRglRhl , NRglRhl , NRglC ( O ) R 1 , NRglC ( O ) ORel , C ( =NRi ) NRglRhl , NR^CVNR NR^R111, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P (0) ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (O) 2NRglRhl; R6 es halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, N02, ORe2, SRe2, C(0)Rf2, C(0)NRg2Rh2, C(0)0Re2, OC(0)Rf2, OC (O) NRg2Rh2, NRg2Rh2, NRg2C(0)Rf2, NRg2C (O) ORf2, C (=NRi) NRglR l, NRglC(=NR)NRglRhl, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(0)Re2Rf2, P (O) ORe2ORf2, S(0)Rf2, S(0)NRg Rh2, S(0)2Rf2, o S (O) 2NRg2Rh2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo Cl-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente substituido por uno o más substituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?_4, amino, alquilamino C?-4, dialquilamino C2-8, alquilo C?-6, alquenilo C2_ 6, y alquinilo C2_6; R8a y R8b se se?eccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6. alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Cy1, Cy2, Cy3, y Cy4 se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_4, alquenilo C2--5, alquinilo C2-4, haloalquilo C?-4, CN, N02, ORe3, SRe3, C(0)Rf3, C(0)NRg3Rh3, C(0)ORe3, OC(0)Rf3, OC ( O ) NRg3Rh3 , NRg3Rh3 , NRg3C ( O ) Rh3 , NRg3C ( O ) ORe3 , C ( =NRi ) NRglRhl , NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(0)Re3Rf3, P (O) ORe3ORf3, S(0)Rf3, S(0)NRg3R 3, S(0)2Rf3, y S (O) 2NRg3Rh3; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C1-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN5 N02, ORe4, C(0)Rf4, C(0)NRgRM, C(0)ORe4, OC(0)Rf4, OC (O) NRg4Rh4, NRg4Rh4, NRg4C(0)Rh4, NRg4C(0)ORe4, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rf )2, P(ORe4)2, P(0)Re4Rf4, P(0)OReORf4, S(0)Rf4, S(0)NRgRh4, S(0)2Rf4, y S(0)2NRgRh4; Rc es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_ 6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rd es H, 0Rdl, CN o N02; Rdl es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rel, Re2, Re3, y Re4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, (alcoxi Ci-d)- alquilo C?_6, alquinilo C -6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo; Rf;L, Rf2, Rf3, y Rf4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; Rgl, Rg2, Rg3, y Rg4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rhl, Rh2, Rh3, y Rh4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; o Rgl y Rhl junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros ; o Rg2 y Rh2 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros ; o Rg3 y Rh3 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg4 y Rh4 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; R1 es H, CN, o N02; a es 0 ó 1, b 'es 0 ó 1 m es 0 ó 1 n es 0 ó 1 p es 0 ó 1 q es 0 ó 1 r es 0 ó 1 s es 0 ó 1; t es l, 2, 3, 4, 5 ó 6; u es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y v es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la modulación se inhibe. 35,. Un método de inhibir inmunosupresión en un paciente caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva compuesto de la Fórmula I: I o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: el Anillo A es carbociclilo o heterocililo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6; W,¡ X1, X2, Y1, y Y2 se seleccionan independientemente de (CRaRß) t. (CRaRD)uO(CRaR )v, (CRaRD)uC(0) (CRaRD)v, (CRaRD) UC (O) NRC (CRaR?ü) v, [CRaR )uC(0)0(CRaRD)v, (CRaRb)uC(S) (CRaR )u, (CRaR )uC(S)NRc(CRaRD)v, (CRaR )uS(0) (CRaRD)v, (CRaRb) US (O) NRC (CRaRb) v, (CRaRD)uS(0)2(CRaR )v, an- (CRdR°)uS(0)2NRVCRaRu)v, (CRaRb)uNRc(CRaRb)v, y (CRaRb) UC (=NRd) NRC (CRaRb) v; R1 es H, C(0)R7, C(0)NR8aR8b, C(0)0R8, alquilo C?-8, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R2 es H, alquilo C?_6, o cicloalquilo C3-7; R3a, R4a, y R5a se seleccionan independientemente de alquilo C?-8, alquenilo C2_8, alquinilo C2.8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, Cy1, CN, N02, OReI, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC (O) Rfx, NRglC (O) ORel, C (=NRX) NRglRhl, NRglCt=NR1)NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P (0) ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl; R3b, R4b, y R5b se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_8, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, C2_6 alquenilo, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, hidroxialquilo C?_ 4, Cy2, CN, N02, 0Rel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, 0C ( 0 ) Rfl , OC ( 0 ) NRglRhl , NRglC ( 0 ) NRglRhl , NRglRhl , NRglC ( 0 ) Rfl , NRglC(0)ORel, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl; o R2 y - (R3a)a- (W)b-R3b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, Cy3, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC (O) ORel, C (=NRi) NRglRhl, NRglC ( =NRi ) NRglRhl , R(Rfl)2, P ( ORel ) 2 , P ( O ) RelRf ? , P ( O ) ORelORf x , S(0)Rfl, S(0)NRglRhl S(0)2Rfl, y S (O) 2NRglRhl; o -(Y1)q-(R4a)-(Y2)s-R4b y -(X1)m-(R5a)n-(X2)p-R5b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, Cy4, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRgl ( O ) NRglRhl , NRglRhl , NRglC ( O ) Rf , NRglC ( O ) ORel , C ( =NRi ) NRglRhl , NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P (O) ORelORfl, S(0)Rfl? S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (0) 2NRglRhl; R6 es halo, alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, N02, 0Re2, SRe2, C(0)Rf2, C(0)NRg2Rh2, C(0)ORe2, OC(0)Rf2, OC (0) NRg2Rh2, NRg2Rh2, NRg2C(0)Rf2, NRg2C (0) 0Re2, C (=NRi) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(0)Re2Rf2, P (0) ORe2ORf2, S(0)Rf2, S(0)NRg2Rh2, S(0)2Rf2, o S (0) 2NRg2Rh2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente substituido por uno o mas substituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, N02, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C2-8, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6; R8a y R8b se se eccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Cy1, Cy2, Cy3, y Cy4 se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C?_4, CN, N02, 0Re3, SRe3, C(0)Rf3, C(0)NRg3Rh3, C(0)0Re3, 0C(0)Rf3, OC(0)NRg3Rh3, NRg3Rh3, NRg3C(0)Rh3, NRg3C (0) 0Re3, C (^NR1) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rf3)2, P(Ore3)2, P(0)Re3Rf3, P (0) ORe3ORf3, S(0)Rf3, S(0)NRg3Rh3, S(0)2Rf3, y S (0) 2NRg3Rh3; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN5 N02, ORe4, SRe4, C(0)Rf4, C(0)NRg4Rh4, C(0)ORe4, OC(0)Rf4, OC (O) NRg4Rh4, NRg4C(0)Rh4, NRgC(0)ORe4, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(0)Re4Rf4, P(0)ORe4ORf4, S(0)Rf4 S(0)NRg4Rh4, S(0)2Rf4, y S(0)2NRg4Rh4; Rc es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rd es H, ORdl, CN o N02; Rdl es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloaiquilalquilo; Re , Re2, Re3,y Re4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, (alcoxi C?_6) -alquilo C?_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo; Rfl, Rf2, Rf3, y Rf4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Rgl, Rg2, Rg3, y Rg4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Rhl, Rh2, Rh3, y Rh4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2. 6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; o Rgl y Rhl junto con el átomo N al cual se enlazan forman ,un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg2 y Rh2 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg3 y Rh3 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg4 y Rh4 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; R1 es H, CN o N02; a es 0 ó 1; b es 0 ó 1 ; m es 0 ó 1; n es 0 ó 1; p es 0 ó 1; q ^es 0 ó 1 ; r es 0 ó 1; s es 0 ó 1; t es l, 2, 3, 4, 5 ó 6; u es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. 36. Un método para tratar cáncer, infección viral, depresión, un trastorno neurodegenerativo, trauma, cataratas relacionadas con la edad, rechazo al transplante de órganos, o una enfermedad autoinmune en un paciente, caracterizado porque comprende administrar la paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I: o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: el Anillo A es carbociclilo o heterocililo opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 R6; W,' X1, X2, Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de (CRaRb)t, (CRaRb)u0(CRaRb)v, (CRaR )uC(0) (CRaR°)v, (CRaR°) UC (O) NRC (CRdRD) v, (CRaRb)uC(0)0(CRaRb) (CRaRb)uC(S) (CRaRb)u, (CRjaanRbD)uC(S)NRc(CRclRt (CRaRb)uS(0) (CRaRb)v, (CRaRb)uS(0)NRc(CRaRb)v, (CRaRb)uS(0)2(CRaRb)v, (CRjSapRbD) US (O) 2NR?- (CRdRü) (CRaRb)uNRc(CRaRb)v, y (CRaRb) UC (=NR ) NRC (CRaRb) v; R1 es H, C(0)R7, C(0)NR8aR8b, C(0)OR8, alquilo C?-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R2 es H, alquilo C?-6, o cicloalquilo C3.7; R3a, R4a, y R5a se seleccionan independientemente de alquilo C?_8, alquenilo C2_8, alquinilo C-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6. alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, Cy1, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC (O) Rf1, NRglC (O) ORel, C(=NR1)NRglRhl, NRglC(=NR1)NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S (O) 2NRglRhl; R3b, R4b, y R5b se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-8, alquenilo C2_8, alquinilo C2_8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, hidroxialquilo C?-4, Cy2, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC(0)NRglRhl, NRglC (O) NRglRhl, NRglRhl, NRglC(0)Rfl, NRglC(0)ORel, C(=NR1)NRglRhl, NRglC (=NRX) NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P(0)ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NRglRhl; o R2 y - (R3a)a~ (W)b-R3b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C?-4, Cy3, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC ( O ) NRglRhl , NRglRhl , NRglC ( O ) Rf 1 , NRglC ( O ) ORel , C ( =NRA ) NRglRhl , NR81Ct=NRi)NRglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P (O) ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)NRglRhl, S(0)2Rfl, y S(0)2NR9lRhl; o-(Y1)q-(R4a)r-(Y2)s-R4b y -(X1)m-(R5a)u-(X2)p-R5b junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquiniJo C2_6, haloalquilo C?_4, Cy4, CN, N02, ORel, SRel, C(0)Rfl, C(0)NRglRhl, C(0)ORel, OC(0)Rfl, OC (O) NRglRhl, NRglC(0)NRglRhl, ?RglRhl, ?RglC(0)Rfl, ?RglC (O) ORel, C (=?Ri) ?RglRhl, ?RglC(=?Ri)?RglRhl, P(Rfl)2, P(ORel)2, P(0)RelRfl, P (O) ORelORfl, S(0)Rfl, S(0)?RglRhl, S(0)2Rfl, y S (O) 2?RglRhl; R6 es halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?_4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, C?, ?02, ORe2, SRe2, C(0)Rf2, C(0)?Rg2Rh2, C(0)ORe2, OC(0)Rf2, OC (O) ?Rg2Rh2, NRg2Rh2, NRg2C(0)Rf2, NRg2C (O) 0Re2, C (=NRi) NRglRhl, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(0)Re2Rf2, P (O) ORe2ORf2, S(0)Rf2, S(0)NRg2Rh2, S(0)2Rf2, o S (O) 2NRg2Rh2; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_8, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente substituido por uno o mas halo, CN, NO2, OH, alcoxi C?_4, haloalcoxi C?-4, amino, alquilamino C?-4 o dialquilamino C-8, alquilo C?_6, alquenilo C2.6, o alquinilo C2-6; R8a y R813 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-ß, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Cy1, Cy2, Cy3, y Cy4 se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente substituido por 1, 2, 3, 4 ó 5 substituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C?-4, alquenilo C2_4, alquinilo C2_4, haloalquilo C?-4, CN, NO2, ORe3, SRe3, C(0)RO, C(0)NRg3Rh3, C(0)ORe3, OC(0)RO, OCÍOJNR^R113, NR^R1 , NR^C^R113, NRg3C (O) ORe3, C (=NRi)NRglRM, NRglC(=NRi)NRglRhl, P(Rf3)2, P(ORe3)2, P(0)Re3Rf3, P (0) OP^ Ra, S(0)Rf3, S(0)NRg3Rh3, S(0)2Rf3, y S (O) 2NRg3Rh3; Ra y Rb se seleccionan independientemente de H, halo, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, haloalquilo C?-4, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, CN, N02, ORe4, SRf4, C(0)Rf4, OC(0)Rf4 OC(0)NRg4Rh4 NRg4R 4, NRg4C(0)Rh4, NRg C(0)ORe4, C(=NRi)NRglRhl, NRglC (=NRi) NRglRhl, P(Rf4)2, P(ORe4)2, P(0)Re4Rf4, P(0)ORe ORf4' S(0)Rf4, S(0)NRg4Rh4, S(0)2Rf4, y S(0)2NR 4Rh4; Rc es H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rd es H, 0Rdl, CN o N02; Rdl es H, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; Rel, Re2, Re3,y Re4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, (alcoxi C?-ß) -alquilo C?-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroárilalquilo y heterocicloalquilalquilo; Rfl,Rf2, Rf3, y Rf4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; Rgl, Rg2, Rg3, y Rg4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; Rhl, Rh2, Rh3, y Rh4 se seleccionan independientemente de H, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, arilalquilo, y cicloalquilalquilo; o Rg y R junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros; o Rg2 y Rh2 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg3 y Rh3 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; o Rg4 y Rh4 junto con el átomo N al cual se enlazan forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros; a es 0 ó 1; b es 0 ó 1; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1; q es 0 ó 1; r es 0 ó 1; s es 0 ó 1; t es l, 2, 3, 4, 5 ó 6; u es O, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y v es O, 1, 2, 3, 4, 5 Ó 6. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36 caracterizado porque comprende la administración de un agente antiviral, un quimioterapéutico, un inmunodepresor, radiación, una vacuna anti-tumor, un vacuna anti-viral, terapia de citoquina, o un inhibidor de tirosina cinasa.
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