CN111349098A - 一种西他列汀中间体的制备方法 - Google Patents

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CN111349098A
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compound
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ethyl acetate
sitagliptin
sitagliptin intermediate
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鲁光英
周跃辉
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Hunan Furui Biomedical Technology Co ltd
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Hunan Furui Biomedical Technology Co ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明提供了一种西他列汀中间体的制备方法，氮气保护下，在酸性条件下，以乙酸乙酯作为反应溶剂，反应温度在55～80℃之间，将化合物1转化成化合物2，得到含有化合物2的悬浊液；将化合物1与乙酸乙酯的比控制在1g：5～10ml的范围内，分离悬浊液得到西他列汀中间体，本发明改善现有工艺的缺陷，提高生产效率，降低生产成本，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。

Description

一种西他列汀中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及用 于制备糖尿病治疗药物的一种西他列汀中间体的制备方法。
背景技术
西他列汀(sitagliptin)是美国默克公司研发的一种新型抗II 型糖尿病药物，是第一个用于治疗II型糖尿病药的二肽基肽酶 -4(DPP-4)抑制剂药物，2006年10月通过美国FDA批准上市，西他 列汀与以往的口服降糖药作用机制不一样，它是通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分 泌，从而控制糖尿病患者血糖水平的，已有的临床实验数据表明，西 他列汀单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有显著的降血糖作用，人 体服用安全，无明显不良反应，且低血糖风险极低，不会引起体重增 加。
3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪盐酸 盐是合成西他列汀的重要中间体，结构式如下
Figure BDA0002418269820000011
现有的合成工艺如下：
Figure BDA0002418269820000012
由以上反应式可以得知，现有西他列汀中间体的合成方法，整个 制备过程中使用溶剂较多，最终产物产率低，后续对溶剂的回收处理 麻烦，针对以上缺陷，需对该合成工艺进行优化以提高生产效率。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种西他列汀中间 体的制备方法，所要解决的技术问题：提供改进的西他列汀中间体的 制备方法，改善现有工艺的缺陷，适用于大规模工业化。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种西他列汀中间体的制备方法，合成路径为：
Figure BDA0002418269820000021
其制备方法，氮气保护下，在酸性条件下，以乙酸乙酯作为反应 溶剂，反应温度在55～80℃之间，将化合物1转化成化合物2，得到 含有化合物2的悬浊液；将化合物1与乙酸乙酯的比控制在1g：5～ 10ml的范围内，分离悬浊液得到西他列汀中间体；
所述化合物1为西他列汀杂质16，化学式为：
Figure BDA0002418269820000022
所述化合物2的化学式为：
Figure BDA0002418269820000023
所述酸性条件为：氯化氢的乙酸乙酯溶液，浓度为15％～30％；
化合物1与氯化氢的摩尔比为1:1～2。
上述技术方案中，所述氯化氢的乙酸乙酯溶液，浓度为25％。
上述技术方案中，所述反应温度为60℃。
上述技术方案中，在分离悬浊液得到西他列汀中间体，化合物1 与乙酸乙酯的比控制在1g：7ml的范围内。
本发明改善现有工艺的缺陷，提高生产效率，降低生产成本，可 以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不 是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没 有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保 护的范围。
作为实施例所示的一种西他列汀中间体的制备方法，合成路径 为：
Figure BDA0002418269820000031
其制备方法，氮气保护下，在酸性条件下，以乙酸乙酯作为反应 溶剂，反应温度在55～80℃之间，将化合物1转化成化合物2，得到 含有化合物2的悬浊液；将化合物1与乙酸乙酯的比控制在1g：5～ 10ml的范围内，分离悬浊液得到西他列汀中间体；
所述化合物1为西他列汀杂质16，化学式为：
Figure BDA0002418269820000041
英文名称：
(Z)-2,2,2-Trifluoro-N'-(piperazin-2-ylidene)acetohydraz ide)；
所述化合物2的化学式为：
Figure BDA0002418269820000042
所述酸性条件为：氯化氢的乙酸乙酯溶液，浓度为15％～30％；
化合物1与氯化氢的摩尔比为1:1～2。
以下以具体实施例说明本发明的技术方案：
氮气保护下，向2L的烧瓶中加入210克化合物1：西他列汀杂 质16和1500ml乙酸乙酯，将所得到的悬浊液升温至60℃，搅拌 20min，缓慢滴加浓度为25％的氯化氢气体的乙酸乙酯溶液146克(含 氯化氢36.5克)，滴加完成后继续反应3h，缓慢降温至0℃，使合成 液结晶析出，继续搅拌1h，过滤浆液，得到的固体用100ml乙酸乙 酯淋洗，随后在60℃减压真空干燥箱干燥4h，得到205.4克最终产 品西他列汀中间体，收率为90.1％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并 不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范 围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。 因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于：
合成路径为：
Figure FDA0002418269810000011
其制备方法，氮气保护下，在酸性条件下，以乙酸乙酯作为反应溶剂，反应温度在55～80℃之间，将化合物1转化成化合物2，得到含有化合物2的悬浊液；将化合物1与乙酸乙酯的比控制在1g：5～10ml的范围内，分离悬浊液得到西他列汀中间体；
所述化合物1为西他列汀杂质16，化学式为：
Figure FDA0002418269810000012
所述化合物2的化学式为：
Figure FDA0002418269810000013
所述酸性条件为：氯化氢的乙酸乙酯溶液，浓度为15％～30％；
化合物1与氯化氢的摩尔比为1:1～2。
2.根据权利要求1所述一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于：所述氯化氢的乙酸乙酯溶液，浓度为25％。
3.根据权利要求2所述一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于：所述反应温度为60℃。
4.根据权利要求2所述一种西他列汀中间体的制备方法，其特征在于：分离悬浊液得到西他列汀中间体，化合物1与乙酸乙酯的比控制在1g：7ml的范围内。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004087650A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP3159343A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-26 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of triazole and salt thereof
CN108101911A (zh) * 2017-12-25 2018-06-01 浙江天宇药业股份有限公司 一种西格列汀中间体的合成工艺

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