CN109096136B - 厄洛替尼中间体化合物及其精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种厄洛替尼中间体化合物及其精制方法，属于医药技术领域。所述的厄洛替尼中间体化合物，为2‑氨基‑4,5‑二(2‑甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐。所述的精制方法，包括5个步骤：1.将中间体化合物粗品溶于水中，溶解后加入氧化铝吸附，过滤除去氧化铝；2.将乙酸异丙酯加入到步骤1的滤液中，加入固体碱调节pH至7～8，搅拌后静置，分层；3.将步骤2得到的有机相加入活性炭脱色后，精密过滤掉活性炭，减压蒸出部分乙酸异丙酯；4.向步骤3的蒸馏残液加入甲醇，滴加二氯亚砜，检测pH合格时停止滴加，继续搅拌；5.降温后抽滤，有机溶剂淋洗，烘干得到目标产品。所述的精制方法，科学合理，回收率高，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种厄洛替尼中间体化合物及其精制方法，属于医药技术领域。
背景技术
2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐是合成药物厄洛替尼的重要中间体。厄洛替尼由Genetech、OSI、Roche三家公司共同开发，由Roche生产的的一种治疗癌症药物，是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的创新药物。多项临床研究表明其疗效确切，毒副作用小，可以显著减轻患者的痛苦，延长患者的寿命，并且在晚期胰腺癌、头颈部恶性肿瘤的治疗中也显现了一定的临床应用价值。
在合成2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐过程中，容易出现下列结构式所示的A型和B型两种杂质，由于这两种杂质与产品结构相近，理化性质相似，因此常规的精制方法很难将其除去，导致杂质在下游产品中富集而传递到厄洛替尼成品中。而现有技术制备的2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐纯度一般在98％左右，无法满足高端客户的要求，因此提出一种制备高纯度的、适合工业化的2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐的精制方法是十分必要的；两种杂质的结构如下：
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种厄洛替尼中间体化合物的精制方法，工艺简单，科学合理，回收率高，易于工业化生产。
同时，本发明还提供厄洛替尼中间体化合物的结构式。
本发明所述的厄洛替尼中间体化合物，为2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐；结构式如下：
本发明所述的厄洛替尼中间体化合物的精制方法，包括以下步骤：
1)按1:2.5～3.5的质量比将2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐粗品溶于水中，溶解后加入氧化铝吸附，于设定温度下搅拌吸附2～2.5h，过滤除去氧化铝；
2)将乙酸异丙酯加入到步骤1中的滤液中，搅拌状态下分批加入固体碱调节pH至7～8，控制温度在10～15℃；搅拌0.5h后静置0.5h，分层；
3)将步骤2得到的有机相于18～23℃加入活性炭脱色30min后，精密过滤掉活性炭，减压蒸出部分乙酸异丙酯；
4)向步骤3中的蒸馏残液加入甲醇，搅拌状态下于10～15℃滴加二氯亚砜，检测pH合格时停止滴加，继续搅拌20min；
5)降温至5～8℃抽滤，有机溶剂淋洗，烘干得到纯度大于99.8％的2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐产品。
所述的步骤1中，加入氧化铝质量与2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐粗品质量比为0.3-0.6:1。
所述的步骤1中，搅拌吸附的温度为15-18℃。
所述的步骤2中乙酸异丙酯的加入量为2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐粗品重量的5～8倍。
所述的步骤2中，所用的固体碱为碳酸铵、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。
所述的步骤3中，蒸出的乙酸异丙酯质量占加入量的30-45％。
所述的步骤3中，精密过滤采用聚四氟乙烯材质的滤膜；孔径为2.2um；真空度控制在-0.07～-0.09Mpa。
所述的步骤4中，甲醇的加入量与2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐粗品的重量比为1:6～8。
所述的步骤4中，pH合格时值为2-2.7。
所述的步骤5中，所用淋洗溶剂为丙酮、丁酮或环己酮中的一种或几种；加入淋洗溶剂
与加入水的体积之比为1:4-10。
所述的步骤5中，烘干温度为55-60℃。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.所述的2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐纯度高达99.8％，远高于现有水平的98％；
2.本发明所用原料皆为普通原料，价格低廉，且工艺简单，适于工业化生产；
3.本发明采用二氯亚砜进行调酸析晶，既能保证盐酸盐的形成，又能减少水分对产物的溶解损失；同时将A型与B型两种杂质的色谱含量均控制在0.05％以下，减少了后续步骤中副反应的发生，降低了后续产物提纯难度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
一种厄洛替尼中间体化合物的精制方法，按如下步骤进行：
1)在250ml反应瓶中，加入35.0g 2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐粗品和87.5g水，搅拌溶解后加入12.4g氧化铝，在15℃下搅拌吸附2h，过滤除去氧化铝；
2)将175.8g乙酸异丙酯加入到步骤1中的滤液中，搅拌状态下分批加入碳酸钠调节pH＝7.34，控制温度在10℃；搅拌0.5h后静置0.5h，分层；
3)将步骤2中得到的有机相于19℃加入活性炭脱色30min后用聚四氟乙烯材质的孔径为2.2μm的滤膜进行过滤，精密过滤掉活性炭，减压蒸出乙酸异丙酯63.3g；
4)向步骤3中的蒸馏残液加入5.2g甲醇，搅拌状态下于10℃滴加20.1g二氯亚砜，检测pH＝2.37时停止滴加，继续搅拌20min；
5)降温至8℃抽滤，10ml丙酮淋洗，55℃下烘干得到33.1g 2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐产品，纯度99.82％。
实施例2
一种厄洛替尼中间体化合物的精制方法，按如下步骤进行：
1)在250ml反应瓶中，加入60.0g2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐粗品和150g水，搅拌溶解后加入36g氧化铝，在17℃下搅拌吸附2h，过滤除去氧化铝；
2)将300g乙酸异丙酯加入到步骤1中的滤液中，搅拌状态下分批加入碳酸铵调节pH＝7.52，控制温度在14℃；搅拌0.5h后静置0.5h，分层；
3)将步骤2中得到的有机相于22℃加入活性炭脱色30min后用聚四氟乙烯材质的孔径为2.2μm的滤膜进行过滤，精密过滤掉活性炭，减压蒸出乙酸异丙酯230.4g；
4)向步骤3中的蒸馏残液加入10g甲醇，搅拌状态下于15℃滴加20.9g二氯亚砜，检测pH＝2.57时停止滴加，继续搅拌20min；
5)降温至5℃抽滤，30ml环己酮淋洗，60℃下烘干得到59.928g 2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐产品，纯度99.88％。
实施例3
一种厄洛替尼中间体化合物的精制方法，按如下步骤进行：
1)在250ml反应瓶中，加入40g 2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐粗品和120g水，搅拌溶解后加入20g氧化铝，在18℃下搅拌吸附2.5h，过滤除去氧化铝；
2)将240g乙酸异丙酯加入到步骤1中的滤液中，搅拌状态下分批加入碳酸氢钠调节pH＝7.14，控制温度在12℃；搅拌0.5h后静置0.5h，分层；
3)将步骤2得到的有机相于19℃加入活性炭脱色30min后用聚四氟乙烯材质的孔径为2.2μm的滤膜进行过滤，精密过滤掉活性炭，减压蒸出乙酸异丙酯150.4g；
4)向步骤3中的蒸馏残液加入5.7g甲醇，搅拌状态下于13℃滴加19.6g二氯亚砜，检测pH＝2.57时停止滴加，继续搅拌20min；
5)降温至6℃抽滤，20ml丙酮淋洗，58℃下烘干得到39.96g 2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐产品，纯度99.90％。
Claims (9)
1.一种厄洛替尼中间体化合物的精制方法，其特征在于：
包括以下步骤：
1)按1:2.5～3.5的质量比将2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐粗品溶于水中，溶解后加入氧化铝吸附，于设定温度下搅拌吸附2～2.5h，过滤除去氧化铝；
2)将乙酸异丙酯加入到步骤1中的滤液中，搅拌状态下分批加入固体碱调节pH至7～8，控制温度在10～15℃；搅拌0.5h后静置0.5h，分层；
3)将步骤2得到的有机相于18～23℃加入活性炭脱色30min后，精密过滤掉活性炭，减压蒸出部分乙酸异丙酯；
4)向步骤3中的蒸馏残液加入甲醇，搅拌状态下于10～15℃滴加二氯亚砜，检测pH合格时停止滴加，继续搅拌20min；
5)降温至5～8℃抽滤，有机溶剂淋洗，烘干得到纯度大于99.8％的2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐产品；
厄洛替尼中间体化合物为2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐；结构式如下：
2.根据权利要求1所述的厄洛替尼中间体化合物的精制方法，其特征在于：步骤1中，加入氧化铝质量与2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐粗品质量比为0.3-0.6:1。
3.根据权利要求1所述的厄洛替尼中间体化合物的精制方法，其特征在于：步骤1中，搅拌吸附的温度为15-18℃。
4.根据权利要求1所述的厄洛替尼中间体化合物的精制方法，其特征在于：步骤2中乙酸异丙酯的加入量为2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐粗品重量的5～8倍。
5.根据权利要求1所述的厄洛替尼中间体化合物的精制方法，其特征在于：步骤2中所用的固体碱为碳酸铵、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的厄洛替尼中间体化合物的精制方法，其特征在于：步骤4中甲醇的加入量与2-氨基-4,5-二(2-甲氧乙氧)苯甲酸乙酯盐酸盐粗品的重量比为1:6～8。
7.根据权利要求1所述的厄洛替尼中间体化合物的精制方法，其特征在于：步骤4中，pH合格时值为2-2.7。
8.根据权利要求1所述的厄洛替尼中间体化合物的精制方法，其特征在于：步骤5中所用淋洗溶剂为丙酮、丁酮或环己酮中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的厄洛替尼中间体化合物的精制方法，其特征在于：步骤5中，烘干温度为55-60℃。
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