CN111320570A - 一种兰索拉唑关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种兰索拉唑关键中间体的制备方法。本发明的技术方案是：首先分别制备(2,2,2‑三氟乙氧基)乙烯（化合物7）和3‑氨基‑4‑氯‑2‑甲基丁‑2‑烯酸乙酯（化合物9）；然后二者反应制备6‑(氯甲基)‑5‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2,3,4,5‑四氢吡啶；最后是6‑(氯甲基)‑5‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑2,3,4,5‑四氢吡啶（化合物10）在四苯基卟啉氧锰（Mn(O)‑Salon）的催化作用下被过氧化氢氧化生成2‑(氯甲基)‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶（化合物5）。本发明技术方案减少了危险性，降低能耗，更适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种兰索拉唑关键中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法。
背景技术
兰索拉唑（化学名：2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基)-1H-苯并咪唑）是继奥美拉唑之后第二个上市的质子泵抑制剂，由日本武田株式会社研制研发，其化学结构如下：
目前，已经报道了多种制备兰索拉唑的合成方法，其中生产中应用最广泛的是2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶2或其盐酸盐5在碱的作用下与巯基苯并咪唑3发生缩合反应生成化合物4，化合物4在催化剂的作用下被过氧化氢氧化生成兰索拉唑1（US4689333）。如下所示：
第一步缩合反应中所用到的化合物2或其盐酸盐5是合成兰索拉唑的重要中间体。
目前文献报道制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（式2）或其盐酸盐（式5）主要有以下几种方法：
方法一，专利CN100355749C报道，以二甲基吡啶为原料，在双氧水作用下进行N-氧化后再硝化制得2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物，再经取代，重排，水解以及氯化反应制得。该方法路线较长，操作繁琐，需要用到大量的氧化剂、强酸、强碱以及强腐蚀性物料，反应危险性高，三废排放多，环保成本高，不适合现在工业化生产。该文献报道最高总收率仅有46%。其路线如下所示：
方法二，Ahn等[Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 4, 626]报道，以3-甲基吡啶为原料经硝化，氰化，取代，水解，酯化，还原，氯代反应制得，该方法步骤较长，操作繁琐，与方法一一样需要用到大量氧化剂、强酸、强碱以及强腐蚀性物料，且用到高毒的***试剂，不适合工业化生产。该文献报道总收率约49%。其路线如下所示：
方法三，专利WO0000474A1报道，以2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经重排，络合，取代以及氯化反应制得。该方法在不保留N-氧化物的条件下，通过形成络合物提高了吡啶4-位取代反应活性，但与方法一相比，路线更长，收率无明显提高，相比方法一无明显优势，不适合工业化生产。其路线如下所示：
方法四，专利WO1997029103A2报道，以3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙烯醛与1-氯-2-丁酮直接合环后芳构化得到。该方法路线较短，但原料3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙烯醛没有工业化的产品，且该反应收率较低（刘艳飞等[兰索拉唑的合成工艺改进, 精细化工中间体,2011, 41, 3, 26]报道仅为22%），不适合工业化生产。其路线如下所示：
发明内容
本发明目的是寻找一条能提高收率，降低成本，减少三废，操作简便，适合工业生产的兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的合成路线。
本发明的技术方案是：一种兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，包括以下步骤：
步骤 1、环氧乙烷与三氟乙醇在酸的催化下发生反应，制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）。
所述酸选自硫酸、盐酸中的一种。
所述反应温度为 -10~10°C，反应时间为 2~5 小时。
本步骤中，三氟乙醇：环氧乙烷：酸的投料摩尔比为 1 : (1.0~2) : (0.02~0.2)，优选 1 : 1.2 : 0.05。
步骤 2、 4-氯乙酰乙酸乙酯在碱的催化下与甲基化试剂发生甲基化反应，反应完毕后蒸除溶剂，进一步在氨水与醋酸铵的条件下发生氨化反应生成 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）。
本步骤所述反应可以一锅法实施。
所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺等。
所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碘甲烷等。
甲基化反应溶剂可选用二氯甲烷、氯仿等。
所述甲基化反应温度为 10~40°C，反应时间为 2~8 小时。所述氨化反应温度为 -10~40°C，反应时间为 2~12 小时。
本步骤中，4-氯乙酰乙酸乙酯：碱：甲基化试剂：氨水：醋酸铵的摩尔比为1 : (1.1~2.0) : (1.0~1.6) : (1.0~1.6) : (1.4~2.5)，优选1 : 1.6 : 1.2 : 1.1 : 1.8。
步骤 3、3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）在酸的催化作用下和(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）以及多聚甲醛发生三分子环化反应，反应完毕，直接加入盐酸催化脱羧反应生成6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）。
本步骤为一锅法反应。可以节省试剂的使用，节约能源，减少废溶剂的排放。
所述酸选自乙酸、苯磺酸、甲磺酸等，反应溶剂可选用水。
所述环化反应温度为 10~50°C，反应时间为 1~5 小时。所述脱羧反应温度为 10~50°C，反应时间为 2~6 小时。
本步骤中，化合物9：化合物7：多聚甲醛：酸的摩尔比为1 : (1~1.2) : (2~5) :(0.05~0.2)，优选1 : 1.05 : 3 : 0.1。
步骤4、6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）在四苯基卟啉氧锰（Mn(O)-Salon）的催化作用下被过氧化氢氧化生成2-(氯甲基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物5）。
反应中所用的Mn(O)-Salon如下：Mn(O)-Salon 1（R=R’=H）、Mn(O)-Salon 2（R= R’= OMe）、Mn(O)-Salon 3（R =OMe, R’=H）、Mn(O)-Salon 4（R=R’=Me）、Mn(O)-Salon 5（R=Me,R’= H）等。
反应溶剂可选用甲醇、乙醇、异丙醇等。
本步骤反应温度为 10~50°C，反应时间为 3~7 小时。
本步骤中，化合物10：过氧化氢：Mn(O)-Salon的摩尔比为1 : (2~4) : (0.01~0.05)，优选1 : 3 : 0.02。
本发明反应式如下：
有益效果：
本发明提供了一种兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，相比现有技术具有以下优点：
使用未报道过的全新的合成路线，通过先合成两个片段再合环的会聚型合成方式，相比其他路线的线型合成提高了收率与合成效率，结合多步反应使用一锅法进行，进一步缩短工艺步骤，简化操作，减少后处理损失，减少三废排放。相较于最普遍采用的路线一，本路线减少2个操作步骤，生产周期由7天缩短至4天，总收率由文献报道的最高46%提高到了70%以上。全路线没有较危险的硝化反应和高温反应，减少危险性，降低能耗，更适合大规模工业化生产。
具体实施例
下述实施实例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。
实施例 1
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 1 L 反应瓶中加入 200.0 g（2.00 mol）三氟乙醇和 20.0 g（0.200 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 105.7 g（2.40 mol）环氧乙烷，控温 0°C 反应 3 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 234.8 g (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率 93.2%，GC 纯度 99.03%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 2 L 反应瓶中加入 330.0 g（2.00 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，660.0 g 二氯甲烷，222.6 g（2.20 mol）三乙胺，25°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 252.3 g（2.00 mol）硫酸二甲酯，控温 40°C 反应 3 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 149.9 g（2.20 mol）25%氨水，277.5 g（3.60 mol）醋酸铵，控温 0°C 反应 8 h。过滤，用 330.0 g 冰水淋洗，干燥得 336.48 g 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 94.6%，HPLC 纯度 95.23%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 4 L反应瓶中加入 900.0 g 水和 152.3 g（5.07 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 300.0 g（1.69 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，20.3 g（0.338mol）乙酸，223.7 g（1.77 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 30°C 反应 3 h。加入浓盐酸调 pH=1，40°C 反应 3 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，抽滤得 384.2 g 6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 93.4%，HPLC 纯度99.28%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 2 L 反应瓶中加入 450.0 g 无水乙醇，300.0 g（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，9.48 g（24.6 mmol）Mn(O)-Salon 1，控温 30°C，滴加 418.3 g（3.69 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 5 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 600.0 g 水，搅拌 1 h 后抽滤得 284.1 g 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 96.3%，HPLC 纯度 99.84%。总收率 79.3%。
实施例 2
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 1 L 反应瓶中加入 210.0 g（2.10 mol）三氟乙醇和 10.5 g（0.105 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 92.5 g（2.10 mol）环氧乙烷，控温 0°C 反应 4 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 247.58 g (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率 88.2%，GC 纯度 98.35%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 2 L 反应瓶中加入 330.0 g（2.00 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，660.0 g 二氯甲烷，263.1 g（2.60 mol）三乙胺，25°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 277.5 g（2.20 mol）硫酸二甲酯，控温 25°C 反应 6 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 149.9 g（2.20 mol）25%氨水，277.5 g（3.60 mol）醋酸铵，控温 0°C 反应 8 h。过滤，用 330.0 g 冰水淋洗，干燥得 331.2 g 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 93.02%，HPLC 纯度 99.65%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 4 L反应瓶中加入 900.0 g 水和 152.3 g（5.07 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 300.0 g（1.69 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，16.2 g（0.169mol）甲磺酸，223.7 g（1.77 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 30°C 反应 3 h。加入浓盐酸调 pH=1，40°C 反应 3 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，抽滤得 384.6 g6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 93.5%，HPLC 纯度99.47%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 2 L 反应瓶中加入 450.0 g 无水乙醇，300.0 g（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，12.43 g（24.6 mmol）Mn(O)-Salon 2，控温30°C，滴加 418.3 g（3.69 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 5 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 600.0 g 水，搅拌 1 h 后抽滤得 280.0 g 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 94.9%，HPLC 纯度 99.57%。总收率 72.80%。
实施例 3
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 1 L 反应瓶中加入 200.0 g（2.00 mol）三氟乙醇和 4.0 g（0.040 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 105.7 g（2.40 mol）环氧乙烷，控温 0°C 反应 4 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 237.84 g (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率 94.32%，GC 纯度 95.33%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 2 L 反应瓶中加入 330.0 g（2.00 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，660.0 g 二氯甲烷，323.8 g（3.20 mol）三乙胺，25°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 302.7 g（2.40 mol）硫酸二甲酯，控温 25°C 反应 4 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 149.9 g（2.20 mol）25%氨水，277.5 g（3.60 mol）醋酸铵，控温 0°C 反应 8 h。过滤，用 330.0 g 冰水淋洗，干燥得 335.7 g 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 94.3%，HPLC 纯度 99.12%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 4 L反应瓶中加入 900.0 g 水和 101.5 g（3.38 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 300.0 g（1.69 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，26.7 g（0.169mol）苯磺酸，223.7 g（1.77 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 30°C 反应 3 h。加入浓盐酸调 pH=1，40°C 反应 3 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，抽滤得 375.9 g6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 91.3%，HPLC 纯度99.23%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 2 L 反应瓶中加入 450.0 g 无水乙醇，300.0 g（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，10.86 g（24.6 mmol）Mn(O)-Salon 4，控温30°C，滴加 418.3 g（3.69 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 5 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 600.0 g 水，搅拌 1 h 后抽滤得 281.2 g 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 95.3%，HPLC 纯度 99.72%。总收率 77.39%。
实施例 4
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 1 L 反应瓶中加入 200.0 g（2.00 mol）三氟乙醇和 10.0 g（0.100 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 141.0 g（3.20 mol）环氧乙烷，控温 0°C 反应 2 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 230.0 g (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率 91.2%，GC 纯度 98.98%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 2 L 反应瓶中加入330.0 g（2.00 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，660.0 g 二氯甲烷，364.3 g（3.60 mol）三乙胺，25°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 353.2 g（2.80 mol）硫酸二甲酯，控温 25°C 反应 2 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 149.9 g（2.20 mol）25%氨水，277.5 g（3.60 mol）醋酸铵，控温 0°C 反应 8 h。过滤，用 330.0 g 冰水淋洗，干燥得 329.3 g 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 92.5%，HPLC 纯度 98.70%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 4 L反应瓶中加入 900.0 g 水和 253.8 g（8.45 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 300.0 g（1.69 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，13.4 g（0.084mol）苯磺酸，223.7 g（1.77 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 50°C 反应 3 h。加入浓盐酸调 pH=1，50°C 反应 2 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，抽滤得 391.55 g6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 95.2%，HPLC 纯度99.79%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 2 L 反应瓶中加入 450.0 g 甲醇，300.0 g（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，10.96 g（24.6 mmol）Mn(O)-Salon 3，控温 30°C，滴加 418.3 g（3.69 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 5 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 600.0 g 水，搅拌 1 h 后抽滤得 285.60 g 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 96.8%，HPLC 纯度 99.69%。总收率 77.74%。
实施例 5
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 1 L 反应瓶中加入 200.0 g（2.00 mol）三氟乙醇和 39.4 g（0.400 mol）盐酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 105.7 g（2.40 mol）环氧乙烷，控温 10°C 反应 5 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 226.7 g (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率 89.9%，GC 纯度 95.72%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 2 L 反应瓶中加入 330.0 g（2.00 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，660.0 g 二氯甲烷，404.8 g（4.00 mol）三乙胺，10°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 403.6 g（3.20 mol）硫酸二甲酯，控温 10°C 反应 8 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 149.9 g（2.20 mol）25%氨水，277.5 g（3.60 mol）醋酸铵，控温 0°C 反应 8 h。过滤，用 330.0 g 冰水淋洗，干燥得 332.5 g 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 93.4%，HPLC 纯度94.04%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 4 L反应瓶中加入 900.0 g 水和 152.3 g（5.07 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 300.0 g（1.69 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，26.7 g（0.169mol）苯磺酸，213.1 g（1.69 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 40°C 反应 4 h。加入浓盐酸调 pH=1，40°C 反应 3 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，抽滤得 364.4 g6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 88.6%，HPLC 纯度99.52%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 2 L 反应瓶中加入 450.0 g 异丙醇，300.0 g（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，10.96 g（24.6 mmol）Mn(O)-Salon 3，控温 30°C，滴加 418.3 g（3.69 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 5 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 600.0 g 水，搅拌 1 h 后抽滤得 281.2 g 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 95.3%，HPLC 纯度 99.32%。总收率 70.9%。
实施例 6
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 1 L 反应瓶中加入 200.0 g（2.00 mol）三氟乙醇和 10.0 g（0.100 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 123.3 g（2.80 mol）环氧乙烷，控温 0°C 反应 3 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 235.8 g (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率 93.5%，GC 纯度 98.82%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 2 L 反应瓶中加入 330.0 g（2.00 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，660.0 g 二氯甲烷，323.8 g（3.20 mol）三乙胺，25°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 302.7 g（2.40 mol）硫酸二甲酯，控温 25°C 反应 4 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 -10°C，加入 136.2 g（2.00 mol）25% 氨水，385.4 g（5.00 mol）醋酸铵，控温 -10°C 反应 12 h。过滤，用 330.0 g 冰水淋洗，干燥得 335.74 g 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 94.3%，HPLC 纯度98.96%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 4 L反应瓶中加入 900.0 g 水和 152.3 g（5.07 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 300.0 g（1.69 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，26.7 g（0.169mol）苯磺酸，234.4 g（1.86 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 30°C 反应 3 h。加入浓盐酸调 pH=1，40°C 反应 3 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，抽滤得 392.0 g6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 95.3%，HPLC 纯度98.76%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 2 L 反应瓶中加入 450.0 g 无水乙醇，300.0 g（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，10.96 g（24.6 mmol）Mn(O)-Salon 3，控温30°C，滴加 278.9 g（2.46 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 7 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 600.0 g 水，搅拌 1 h 后抽滤得 280.86 g 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 95.2%，HPLC 纯度 99.66%。总收率79.99%。
实施例 7
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 1 L 反应瓶中加入 230.0 g（2.30 mol）三氟乙醇和 11.5 g（0.115 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 202.6 g（4.60 mol）环氧乙烷，控温 -10°C 反应 2 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 259.5 g (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率89.5%，GC 纯度 95.21%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 2 L 反应瓶中加入 330.0 g（2.00 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，660.0 g 氯仿，413.6g（3.20 mol）二异丙基乙基胺，25°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 302.7 g（2.40 mol）硫酸二甲酯，控温 25°C 反应 3 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 149.9 g（2.20 mol）25% 氨水，277.5 g（3.60 mol）醋酸铵，控温 0°C 反应 8 h。过滤，用330.0 g 冰水淋洗，干燥得 333.9 g 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 93.8%，HPLC 纯度 98.60%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 4 L反应瓶中加入 900.0 g 水和 152.3 g（5.07 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 300.0 g（1.69 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，26.7 g（0.169mol）苯磺酸，255.7 g（2.03 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 10°C 反应 5 h。加入浓盐酸调 pH=1，10°C 反应 6 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，抽滤得 395.7 g6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 96.2%，HPLC 纯度96.35%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 2 L 反应瓶中加入 450.0 g 无水乙醇，300.0 g（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，10.96 g（24.6 mmol）Mn(O)-Salon 3，控温10°C，滴加 557.8 g（4.92 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 7 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 600.0 g 水，搅拌 1 h 后抽滤得 269.1 g 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 91.2%，HPLC 纯度 99.65%。总收率 73.7%。
实施例 8
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 1 L 反应瓶中加入 200.0 g（2.00 mol）三氟乙醇和 10.0 g（0.100 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 105.7 g（2.40 mol）环氧乙烷，控温 0°C 反应 3 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 233.0 g (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率 92.4%，GC 纯度 98.49%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 2 L 反应瓶中加入 330.0 g（2.00 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，660.0 g 二氯甲烷，323.8 g（3.20 mol）三乙胺，10°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 340.7 g（2.40 mol）碘甲烷，控温10°C 反应 4 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 149.9 g（2.20 mol）25% 氨水，277.5 g（3.60 mol）醋酸铵，控温 0°C 反应 8 h。过滤，用 330.0 g 冰水淋洗，干燥得335.4 g 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 94.2%，HPLC 纯度 99.44%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 4 L反应瓶中加入 900.0 g 水和 203.0 g（6.76 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 300.0 g（1.69 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，26.7 g（0.169mol）苯磺酸，223.7 g（1.77 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 30°C 反应 3 h。加入浓盐酸调 pH=1，40°C 反应 3 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，抽滤得 388.3 g6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 94.4%，HPLC 纯度99.90%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 2 L 反应瓶中加入 450.0 g 无水乙醇，300.0 g（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，10.96 g（24.6 mmol）Mn(O)-Salon 3，控温30°C，滴加 418.3 g（3.69 mol）30%过氧化氢。滴毕，控温 50°C继续反应 3 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 600.0 g 水，搅拌 1 h 后抽滤得 281.97 g 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 95.58%，HPLC 纯度 99.93%。总收率 78.5%。
实施例 9
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 1 L 反应瓶中加入 200.0 g（2.00 mol）三氟乙醇和 10.0 g（0.100 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 105.7 g（2.40 mol）环氧乙烷，控温 0°C 反应 3 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 234.5 g (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率 93.0%，GC 纯度 98.50%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 2 L 反应瓶中加入 330.0 g（2.00 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，660.0 g 二氯甲烷，323.8 g（3.20 mol）三乙胺，25°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 302.7 g（2.40 mol）硫酸二甲酯，控温 25°C 反应 4 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 177.1 g（2.60 mol）25%氨水，246.7 g（3.20 mol）醋酸铵，控温 0°C 反应 8 h。过滤，用 330.0 g 冰水淋洗，干燥得 320.8 g 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 90.1%，HPLC 纯度 98.50%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 4 L反应瓶中加入 900.0 g 水和 152.3 g（5.07 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 300.0 g（1.69 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，40.1 g（0.254mol）苯磺酸，223.7 g（1.77 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 30°C 反应 2 h。加入浓盐酸调 pH=1，40°C 反应 3 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，抽滤得 390.8 g6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 95.0%，HPLC 纯度99.04%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 2 L 反应瓶中加入 450.0 g 无水乙醇，300.0 g（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，5.48 g（12.3 mmol）Mn(O)-Salon 3，控温 30°C，滴加 418.3 g（3.69 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 7 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 600.0 g 水，搅拌 1 h 后抽滤得 276.8 g 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 93.8%，HPLC 纯度 99.74%。总收率 74.7%。
实施例 10
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 1 L 反应瓶中加入 200.0 g（2.00 mol）三氟乙醇和 10.0 g（0.100 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 105.7 g（2.40 mol）环氧乙烷，控温 -10°C 反应 5 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 233.8 g (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率92.8%，GC 纯度 98.52%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 2 L 反应瓶中加入 330.0 g（2.00 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，660.0 g 二氯甲烷，323.8 g（3.20 mol）三乙胺，25°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 302.7 g（2.40 mol）硫酸二甲酯，控温 25°C 反应 4 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 149.9 g（2.20 mol）25%氨水，277.5 g（3.60 mol）醋酸铵，控温 20°C 反应 4 h。过滤，用 330.0 g 冰水淋洗，干燥得 328.6 g 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 92.3%，HPLC 纯度 98.12%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 4 L反应瓶中加入 900.0 g 水和 152.3 g（5.07 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 300.0 g（1.69 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，26.7 g（0.169mol）苯磺酸，223.7 g（1.77 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 50°C 反应 1 h。加入浓盐酸调 pH=1，50°C 反应 2 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，抽滤得 380.5 g6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 92.5%，HPLC 纯度98.61%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 2 L 反应瓶中加入 450.0 g 无水乙醇，300.0 g（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，27.39 g（61.5 mmol）Mn(O)-Salon 3，控温30°C，滴加 418.3 g（3.69 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 3 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 600.0 g 水，搅拌 1 h 后抽滤得 281.2 g 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 95.3%，HPLC 纯度 99.81%。总收率 75.5%。
实施例 11
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 1 L 反应瓶中加入 200.0 g（2.00 mol）三氟乙醇和 10.0 g（0.100 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 105.7 g（2.40 mol）环氧乙烷，控温 0°C 反应 3 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 239.0 g (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率 94.8%，GC 纯度 99.19%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 2 L 反应瓶中加入 330.0 g（2.00 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，660.0 g 二氯甲烷，323.8 g（3.20 mol）三乙胺，25°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 302.7 g（2.40 mol）硫酸二甲酯，控温 25°C 反应 4 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 149.9 g（2.20 mol）25%氨水，277.5 g（3.60 mol）醋酸铵，控温 0°C 反应 8 h。过滤，用 330.0 g 冰水淋洗，干燥得 337.1 g 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 94.7%，HPLC 纯度 98.92%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 4 L反应瓶中加入 900.0 g 水和 152.3 g（5.07 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 300.0 g（1.69 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，26.7 g（0.169mol）苯磺酸，223.7 g（1.77 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 30°C 反应 3 h。加入浓盐酸调 pH=1，40°C 反应 3 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，抽滤得 392.8 g6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 95.5%，HPLC 纯度99.13%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 2 L 反应瓶中加入 450.0 g 无水乙醇，300.0 g（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，10.96 g（24.6 mmol）Mn(O)-Salon 3，控温30°C，滴加 418.3 g（3.69 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 5 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 600.0 g 水，搅拌 1 h 后抽滤得 284.1 g 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 96.3%，HPLC 纯度 99.73%。总收率 82.6%。
实施例 12
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 1 L 反应瓶中加入 200.0 g（2.00 mol）三氟乙醇和 10.0 g（0.100 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 105.7 g（2.40 mol）环氧乙烷，控温 -10°C 反应 5 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 229.0 g (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率90.9%，GC 纯度 97.63%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 2 L 反应瓶中加入 330.0 g（2.00 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，660.0 g 二氯甲烷，323.8 g（3.20 mol）三乙胺，25°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 302.7 g（2.40 mol）硫酸二甲酯，控温 25°C 反应 4 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 218.0 g（3.20 mol）25%氨水，215.8 g（2.80 mol）醋酸铵，控温 40°C 反应 2 h。过滤，用 330.0 g 冰水淋洗，干燥得 321.5 g 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 90.3%，HPLC 纯度 98.44%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 4 L反应瓶中加入 900.0 g 水和 152.3 g（5.07 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 300.0 g（1.69 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，26.7 g（0.169mol）苯磺酸，223.7 g（1.77 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 30°C 反应 3 h。加入浓盐酸调 pH=1，30°C 反应 4 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，抽滤得 390.4 g6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 94.9%，HPLC 纯度99.62%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 2 L 反应瓶中加入 450.0 g 无水乙醇，300.0 g（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，10.17 g（24.6 mmol）Mn(O)-Salon 5，控温30°C，滴加 418.3 g（3.69 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 5 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 600.0 g 水，搅拌 1 h 后抽滤得 281.8 g 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 95.5%，HPLC 纯度 99.69%。总收率 74.4%。
实施例 13
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 25 L 反应釜中加入 4.00 kg（40.0 mol）三氟乙醇和 200 g（2.00 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 2.11 kg（48.0 mol）环氧乙烷，控温 0°C 反应 3 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 4.79 kg (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率 95.0%，GC纯度 99.44%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 50 L 反应釜中加入 6.50 kg（39.5 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，13.00 kg 二氯甲烷，6.40 kg（63.2 mol）三乙胺，25°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 5.98 kg（47.4 mol）硫酸二甲酯，控温 25°C 反应 4 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 2.96 kg（43.4 mol）25%氨水，5.48 kg（71.1 mol）醋酸铵，控温 0°C 反应 8 h。离心，用 6.50 kg 冰水淋洗，干燥得 66.50 kg 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 94.8%，HPLC 纯度 98.85%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 100 L反应釜中加入 18.00 kg 水和 3.05 kg（101 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 6.00 kg（33.8 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，0.53 kg（3.38mol）苯磺酸，4.47 kg（35.5 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 30°C 反应 3 h。加入浓盐酸调 pH=1，40°C 反应 3 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，离心得 7.86 kg6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 95.5%，HPLC 纯度99.48%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 50 L 反应釜中加入 11.70 kg 无水乙醇，7.80 kg（1.23 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，285 g（640 mmol）Mn(O)-Salon 3，控温30°C，滴加 10.88 kg（96.0 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 5 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 15.60 kg 水，搅拌 1 h 后离心得 7.35 kg 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 95.8%，HPLC 纯度 99.88%。总收率82.4%。
实施例 14
步骤 1. 制备(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯（化合物7）
向 100 L 反应釜中加入 20.00 kg（200 mol）三氟乙醇和 1.00 kg（10.0 mol）硫酸，降温至 -20°C，氮气保护下缓慢加入 10.57 kg（240 mol）环氧乙烷，控温 0°C 反应 3 h。反应完毕，蒸馏，收集 31~33°C 的馏分，得 24.01 kg (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，收率95.3%，GC 纯度 99.35%。
步骤 2. 制备3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯（化合物9）
向 200 L 反应釜中加入 33.00 kg（200 mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，66.00 kg 二氯甲烷，32.38 kg（320 mol）三乙胺，25°C 搅拌 1 h，缓慢滴加 30.27 kg（240 mol）硫酸二甲酯，控温 25°C 反应 4 h。反应完毕，减压浓缩除溶剂。降温至 0°C，加入 14.99 kg（220mol）25% 氨水，27.75 kg（360 mol）醋酸铵，控温 0°C 反应 8 h。离心，用 33.00 kg 冰水淋洗，干燥得 33.86 kg 3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，收率 95.1%，HPLC 纯度98.82%。
步骤3. 制备6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶（化合物10）
向 400 L反应釜中加入 90.00 kg 水和 15.23 g（507 mol）多聚甲醛，加热至多聚甲醛溶解完全。加入 30.00 kg（169 mol）3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，2.67 kg（16.9mol）苯磺酸，22.37 g（177 mol）(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，控温 30°C 反应 3 h。加入浓盐酸调 pH=1，40°C 反应 3 h。用 6 mol/L 氢氧化钠水溶液调 pH=8~9，离心得 39.61 kg 6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，收率 96.3%，HPLC 纯度99.40%。
步骤4. 制备兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶（化合物2）
向 200 L 反应釜中加入 59.4 kg 无水乙醇，39.6 kg（163 mol）6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，1.45 kg（3.26 mol）Mn(O)-Salon 3，控温 30°C，滴加 55.44 kg（489 mol）30%过氧化氢。滴毕，在此温度下继续反应 5 h。反应完毕，减压浓缩除乙醇，加入 79.20 kg 水，搅拌 1 h 后离心得 37.73 kg 兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，收率 96.9%，HPLC 纯度 99.87%。总收率 84.6%。
Claims (10)
1.一种兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤 1. 环氧乙烷与三氟乙醇在酸的催化下发生反应制备化合物7，即(2,2,2-三氟乙氧基)乙烯，所述酸选自硫酸、盐酸中的一种，反应温度为 -10~10°C；
步骤 2.4-氯乙酰乙酸乙酯在碱的催化下与甲基化试剂发生甲基化反应，反应完毕后蒸除溶剂，进一步在氨水与醋酸铵的条件下发生氨化反应生成 化合物9，即3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碘甲烷；
步骤 3.化合物 9即3-氨基-4-氯-2-甲基丁-2-烯酸乙酯在酸的催化作用下与化合物7即 (2,2,2-三氟乙氧基)乙烯以及多聚甲醛发生三分子环化反应，反应完毕，直接加入盐酸催化脱羧反应制备化合物10，即6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶，所述酸选自乙酸、苯磺酸、甲磺酸等；
步骤4. 化合物 10即6-(氯甲基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3,4,5-四氢吡啶在四苯基卟啉氧锰（Mn(O)-Salon）的催化作用下被过氧化氢氧化生成化合物5，即2-(氯甲基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶。
2.根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤1中，投料摩尔比为：三氟乙醇：环氧乙烷：酸在1 : 1.0~2 :0.02~0.2范围。
3. 根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤1中，投料摩尔比为：三氟乙醇：环氧乙烷：酸为1 : 1.2 :0.05。
4. 根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述甲基化反应温度为 10~40°C。
5. 根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述氨化反应温度为 -10~40°C。
6. 根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤2中，投料摩尔比为：4-氯乙酰乙酸乙酯：碱：甲基化试剂：氨水：醋酸铵在1 : 1.1~2.0 : 1.0~1.6 : 1.0~1.6 : 1.4~2.5范围。
7. 根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤2中投料摩尔比为：4-氯乙酰乙酸乙酯：碱：甲基化试剂：氨水：醋酸铵是1 : 1.6 : 1.2 : 1.1 : 1.8。
8. 根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述环化反应温度为 10~50°C。
9. 根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述脱羧反应温度为 10~50°C。
10. 根据权利要求1所述兰索拉唑中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，步骤3中，投料摩尔比为：化合物 9：化合物 7：多聚甲醛：酸在1 :1~1.2 : 2~5 : 0.05~0.2范围。
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