CN111228580A - 一种多层聚氨酯复合膜及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医学多层薄膜材料领域，尤其属于包裹在植入体内医疗器械外起到保护隔离作用的复合材料。提供一种多层聚氨酯复合膜及其应用，以其制成袋子、封套、护套等产品，包覆在植入医疗器械装置外，防止植入器械的污染与腐蚀，减少因植入器械不稳定而给患者带来的风险和痛苦。同时防止植入设备与人体组织直接接触，通过弹性层减少相对滑动，从而进一步减少对人体刺激，抑制细菌生长，降低感染发生几率。

Description

一种多层聚氨酯复合膜及其应用

技术领域

本发明属于医学多层薄膜材料领域，尤其属于包裹在植入体内医疗器械外起到保护隔离作用的复合材料。

背景技术

有源植入式医疗器械包括心脏起搏器、心脏复律除颤器、神经刺激仪、脊髓电刺激器、心脏再同步治疗除颤器、心脏再同步治疗起搏器等。有源植入式医疗器械由钛合金材料制成。

在植入过程中，一部分患者可能会出现并发症。较为常见的并发症为局部感染，多因植入后埋藏囊腔积血、炎症感染或脓肿形成。

植入手术后的感染是一个复杂过程，植入器械在积液的浸泡下受到腐蚀，腐蚀后的材料会进一步刺激人体产生液体；细菌生长环境呈现酸性，细菌感染刺激产生更多液体，大量酸性液体加速植入器械的腐蚀、劣化。液体，尤其酸性液体等渗入器件内，污染电路元件，影响植入器械的正常工作，导致植入手术失败，危及病人的生命安全。

常见解决方法，在金属表面进行处理增加涂敷层，阻隔金属与人体组织的接触，达到抑制感染的作用。涂层制备方法，首先进行表面处理，利用机械法(车削、喷砂、激光处理)、化学处理(酸、碱刻蚀)、热处理、或离子刻蚀使得表面更容易和改性性物质结合；然后将处理好的钛及钛合金表面浸泡在含药物的溶液中，使得药物或者含有药物的载体接枝到材料表面。该方法也可以在金属表面涂敷抑菌材料进一步提高抗感染效果。但是，该方法存在议定问题，有源植入器械来，材料结构较多，结构较为复杂、形状不规则，包括电子单元。普通物理、化学表面处理方法会破坏器械重要结构单元和核心功能。采用相对温和处理方法，制备方法复杂，条件要求苛刻，使得工艺成本高，大规模的工业生产困难。

针对现有技术的不足，本发明提供了一种多层复合膜材料，并可以制成袋子、封套、护套等产品，包覆在植入医疗器械装置外，防止植入设备与人体组织直接接触，减少对人体刺激，减少感染发生几率，同时防止植入器械的污染与腐蚀，减少因植入器械不稳定而给患者带来的风险和痛苦。

发明内容：

为解决上述技术问题，本发明首先提供一种聚氨酯复合膜，依次包括聚氨酯抗菌层、支撑层、聚氨酯弹性层、粘结层；或依次包括聚氨酯抗菌层、聚氨酯弹性层、支撑层、粘结层。

其中，粘结层为聚多巴胺层。

其中，支撑层选自聚丙烯基膜、聚氨酯基膜中的一种。

其中，聚氨酯抗菌层和支撑层之间还可以有聚多巴胺层，或者聚氨酯抗菌层和聚氨酯弹性层之间可以有聚多巴胺层。

其中，聚氨酯抗菌层、支撑层、聚氨酯弹性层、粘结层之间通过粘接、涂布、支化交联方法连接。

进一步，聚氨酯抗菌层涂布在支撑层上，或者通过聚多巴胺层粘接在支撑层上。

进一步，聚氨酯抗菌层包含抗菌剂。

进一步，抗菌剂为壳聚糖、纳米银离子、纳米氧化锌、纳米氧化铜、氧化锆、硝酸铜、硝酸锌、磷酸二氢铵或碳酸钙中一种或多种。

进一步，抗菌剂加入量为聚氨酯树脂的5-10wt％。

进一步，抗菌剂为碳酸钙与其他抗菌剂混合物。优选抗菌剂中碳酸钙含量为20-90wt％。

本发明其次提供一种聚氨酯复合膜制备方法，具体内容包括：

1)用聚氨酯粘结剂将聚氨酯弹性层与支撑层粘结，得到聚氨酯弹性层复合膜A；

2)多巴胺复合聚氨酯弹性层复合膜A的制备，

配制多巴胺缓冲溶液；将复合膜A浸没于多巴胺缓冲溶液中，制备两面附着聚多巴胺的复合膜B。

3)聚氨酯层复合

将抗菌聚氨酯乳液均匀分布在复合膜B一个表面上，得到所需的聚氨酯复合膜。

进一步，步骤1)聚氨酯弹性层的制备，包括如下步骤：

将预热熔融的聚合物多元醇、二异氰酸酯、催化剂、抗氧化剂，按比例注入到反应釜中搅拌，2-4小时，再加入扩链剂、110-130℃下熟化6～8h，挤出延流成膜，得到热塑性聚氨酯弹性膜。

进一步，将预热熔融的聚合物多元醇、二异氰酸酯、扩链剂，按比例注入到反应器中混合均匀，再加入扩链剂60-90℃搅拌2-4小时，110-130℃下挤出熟化造粒，得到热塑性聚氨酯弹性体材料，热塑性聚氨酯弹性体材料根据需要共混改性，挤出成膜，得到聚氨酯弹性层。

进一步，聚合物多元醇44-79质量份，二异氰酸酯16-33质量份，扩链剂4-7.8质量份，抗氧化剂0.2-0.6质量份，催化剂0.02-0.04质量份。

进一步，还可以加入，改性剂3-15质量份。

进一步，多元醇为聚四亚甲基醚二元醇、聚四氢呋喃二醇、聚己二酸乙二醇酯二元醇和聚碳酸酯二醇中的一种或多种；所述多元醇的相对分子量为1000～4000。

进一步，二异氰酸酯类化合物选自甲苯二异氰酸酯、4,4′-二苯基甲烷二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、异氟尔酮二异氰酸酯、二甲基联苯二异氰酸酯、1,5-萘二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯、4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯中的一种或多种；

进一步，扩链剂为二元醇选自1,4-丁二醇、乙二醇、1,3-丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、2,3-丁二醇、1,5-戊二醇、3-甲基-1,5-戊二醇、2-乙基-1,3-己二醇、N-甲基二乙醇胺中的一种或多种。

进一步，催化剂为有机锡类催化剂，优选辛酸亚锡、二乙酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡、二(十二烷基硫)二丁基锡中的一种或多种。

进一步，抗氧化剂由主抗氧剂和辅助氧化剂组成，主抗氧剂为受阻酚或芳香族仲胺类抗氧剂，辅助催化剂为硫酯或亚磷酸酯类抗氧剂。2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、四[β-(3，5–二叔丁基4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、3，5-二叔丁基-4-羟基苯丙酸十八酯。

进一步，步骤2)中多巴胺缓冲溶液制备方法，首先配置浓度为：8-12mmol/L的Tris-HCl缓冲液，调节pH为8.0-8.6，加入多巴胺，浓度为0.5-1.6mg/mL。

进一步，步骤2)中支撑层浸没于多巴胺缓冲溶液中，常温下浸泡4h取出，用去离子水清洗，40-60℃烘箱中烘干。

进一步，步骤3)抗菌聚氨酯乳液均匀分布在复合膜靠近支撑层一侧的聚多巴胺层表面上。

进一步，步骤3)抗菌聚氨酯乳液采用涂布方法，浸涂时间为10-30s，重复浸涂操作2-4次，每次间隔时间20s；涂布完成后室温干燥后，40-60℃烘干，得到所需的聚氨酯复合膜。

进一步，抗菌聚氨酯乳液包含抗菌剂为壳聚糖、纳米银、纳米氧化锌、纳米氧化铜、氧化锆、硝酸铜、硝酸锌、磷酸二氢铵或碳酸钙中一种或多种。

进一步，抗菌剂加入量为聚氨酯树脂的5-10wt％。

进一步，抗菌剂为碳酸钙与其他抗菌剂混合物。优选抗菌剂中碳酸钙含量为20-90wt％。

进一步，抗菌剂包含纳米银10-30wt％、纳米氧化锌0-20wt％。

进一步，抗菌聚氨酯乳液制备包括如下步骤：

将脱水处理后的二异氰酸酯、二元醇按比例加入到反应器中，并加入适量溶剂。其中二异氰酸酯与二元醇的摩尔比为(1.2-1.5):1；温度为60-90℃，反应2-4h。

充分搅拌条件下，加入抗菌剂；加入扩链剂，扩链剂与二元醇摩尔比为(0.1-0.5):1，温度为60-90℃，反应2-4h。冷却浓缩得到抗菌聚氨酯乳液。

进一步，溶剂选择丙酮、N,N-而甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃中一种。

进一步，聚醚性二元醇主要选用聚丁二醇、聚丙二醇，聚乙二醇优选为相对分子量为600～2000的二元醇。

进一步，异氰酸酯主要选用脂肪族的异氰酸酯，可选用的有：异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、二环己基甲烷二异氰酸酯(HMDI)、六亚甲基二异氰酸酯(HMDI)、赖氨酸二异氰酸酯(LDI)。

进一步，可以添加聚氨酯质量0.1-2wt％的催化剂，催化剂选自辛酸亚锡、二月桂酸二丁基锡、三乙烯二胺(TEDA)、N，N-二甲基乙醇胺、三乙胺、三甲基苄胺、二甲基乙醇胺、***啉。

进一步，扩链剂选自：1，4-丁二醇(BDO)、1，6-己二醇、2,2-二羟甲基丙酸(DMPA)、2,2-二羟甲基丁酸(DMBA)、二乙基乙二醇(DEG)、异佛尔酮二胺(IPDA)、1,4-丁二醇-2-磺酸钠、三甘醇、新戊二醇(NPG)、山梨醇、二乙氨基乙醇(DEAE)、N，N-二羟基(二异丙基)苯胺(HPA)。

进一步，抗菌剂可以直接加入，也可以以溶液、乳液或悬浮液等混合物形式加入。

进一步，抗菌剂混合物制备包括如下步骤：

高速搅拌条件下，在100质量份溶剂中加入5-10质量份硅烷偶联剂，分批加入10-20质量份无机抗菌剂颗粒或粉末，剧烈搅拌1-3小时，得到抗菌剂溶液或悬浮液。

进一步，硅烷偶联剂选自γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-(甲基丙烯酰氧)丙基三乙氧基硅烷、γ-巯丙基三乙氧基硅烷或γ-巯丙基三乙氧基硅烷中的一种。

进一步，溶剂选择丙酮、N,N-而甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃中一种。

本发明其次提供一种聚氨酯复合膜在植入医疗器械的应用，具体为：利用上述聚氨酯复合膜包裹植入医疗器械，其中，内表面聚多巴胺层粘接在医疗器械表面，外表面为抗菌聚氨酯层。植入体内后外表面抗菌聚氨酯层与人体组织接触。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1、利用聚氨酯复合膜能够有效保护植入医疗器械，聚氨酯层阻隔人体体液渗入，防止植入医疗器械被体内物质腐蚀，延长使用寿命，降低因仪器失灵为患者带来的风险。

2、与涂层、镀膜工艺相比，反应条件更加温和，操作更加简单，方便，适合于大规模的生产，成本优势明显。采用高分子薄膜材料更有利于改性加工改善器件整体性能。

3、通过一步法在复合膜上形成两层聚多巴胺层，减少了操作步骤。利用聚多巴胺粘性，与器械表面适度粘合，同时对器械表面细菌由抑制作用。利用聚多巴胺与高分子材料亲和性提高层之间结合力。

4、通过抗菌聚氨酯层，减少感染风险。在抑菌剂中增加碱性物质，通过调节微环境酸碱度，实现协同抗感染、抗菌作用。

5、聚氨酯弹性层，有效吸收植入设备相对滑移的能量，从而减少对人体组织的滑移损伤，减少二次损伤可能性。

附图说明

图1为依照本发明一实施方式的复合膜材的示意图；

图中，1为抗菌聚氨酯层，2为聚多巴胺粘结层，3为支撑层，4为聚氨酯弹性层。

具体实施方式：

实施例1

在氮气保护下高速搅拌下，200g丙酮中，加入5gγ-氨丙基三乙氧基硅烷，分别加入5g纳米银，搅拌10min。

聚氨酯乳液的制备：称取60.00g聚丁二醇(分子量2000)于反应器中，向反应器中加入5.30g六亚甲基二异氰酸酯和200ml丙酮溶剂加入在氮气保护下机械搅拌30min，加入1g二丁基锡二月桂酸酯，升温至90℃反应2h。加入0.77g 1，6-己二醇，分三次加入60g上述纳米银丙酮混合液，80℃下反应20h。温度为35℃，加入4.1g碳酸钙，搅拌速度为2000rpm，1h。搅拌速度为1000rpm，根据需要控制固含量，减压条件下脱除部分丙酮，得到聚氨酯材料1。

实施例2

在氮气保护下高速搅拌下，200g丙酮中，加入10gγ-(甲基丙烯酰氧)丙基三乙氧基硅烷，分别加入2g纳米银，搅拌10min；4g纳米氧化锌，搅拌10min。

聚氨酯乳液的制备：称取50.00g聚丙二醇(分子量800)于反应器中，向反应器中加入20.84g异佛尔酮二异氰酸酯和200ml丙酮溶剂加入在氮气保护下机械搅拌30min，加入0.8g辛酸亚锡，升温至90℃反应4h。分四次加入100g纳米银/纳米氧化锌丙酮混合液，加入2.82g 1，4-丁二醇，80℃下反应20h。反应温度降至35℃，加入4.1g碳酸钙，搅拌速度为1000rpm，搅拌2h。根据需要控制固含量，减压条件下脱除部分丙酮，得到聚氨酯材料2。

实施例3

在氮气保护下高速搅拌下，200g丙酮中，加入8gγ-(甲基丙烯酰氧)丙基三乙氧基硅烷，分别加入1g纳米银，搅拌10min；2g纳米氧化锌，搅拌10min。

聚氨酯乳液的制备：称取30.00g聚乙二醇(分子量1000)于反应器中，向反应器中加入9.44g二环己基甲烷二异氰酸酯和200ml丙酮溶剂加入在氮气保护下机械搅拌30min，加入0.5g辛酸亚锡，升温至90℃反应2h。加入0.54g 1，4-丁二醇，分三次加入90g纳米银/纳米氧化锌丙酮混合液，80℃下反应20h。反应温度降至35℃，加入5g碳酸钙，搅拌速度为1000rpm，搅拌2h。根据需要控制固含量，脱除部分丙酮，得到抗菌聚氨酯材料3。

实施例4

聚氨酯乳液的制备：称取30.00g聚乙二醇(分子量1000)于反应器中，向反应器中加入9.44g二环己基甲烷二异氰酸酯和200ml丙酮溶剂加入在氮气保护下机械搅拌30min，加入0.5g辛酸亚锡，升温至90℃反应2h。加入0.54g 1，4-丁二醇，加入1.5g壳聚糖，80℃下反应20h。反应温度降至35℃，加入0.5g碳酸钙，搅拌速度为1000rpm，搅拌2h。根据需要控制固含量，搅拌速度为1000rpm，减压条件下脱除部分丙酮，得到抗菌聚氨酯材料4。

实施例5

将预热熔融的70质量份聚四亚甲基醚二元醇(分子量3000)充分搅拌，缓慢加入预热处理的30质量份六亚甲基二异氰酸酯，加入15质量份1,4-丁二醇充分混合升温至70℃搅拌1h。缓慢升温至110℃，搅拌5h。挤出成膜，得到聚氨酯弹性体层。

实施例6-9

用聚氨酯胶粘剂将支撑层与聚氨酯弹性体层粘合，70℃烘干处理。得到第一中间复合膜。

配制8mmol/L的Tris-HCl缓冲液，使用0.1mol/L的盐酸调节缓冲溶液的pH至8，然后将多巴胺单体溶解在Tris-HCl缓冲溶液中，得到初始浓度1.2mg/mL多巴胺缓冲溶液；第一中间复合膜浸泡在多巴胺缓冲溶液中，浸泡4h取出，用去离子水清洗，50℃烘箱中烘干。得到第二中间复合膜。

将上述抗菌聚氨酯乳液1-4均匀地涂覆于第二中间复合膜靠近支撑层一侧的聚多巴胺层上，浸涂时间为10s，重复浸涂操作4次，每次间隔时间20s；涂布完成后室温干燥后，60℃烘干，得到相应聚氨酯复合膜。

Claims (8)

1.一种多层聚氨酯复合膜，其特征在于：依次包括依次包括聚氨酯抗菌层、支撑层、聚氨酯弹性层、粘结层；或依次包括聚氨酯抗菌层、聚氨酯弹性层、支撑层、粘结层；

其中，粘结层为聚多巴胺层；

其中，聚氨酯抗菌层、支撑层、聚氨酯弹性层、粘结层之间通过粘接、涂布、支化交联方法连接。

2.如权利要求1所述的多层聚氨酯复合膜，其特征在于：所述的支撑层选自聚丙烯基膜、聚氨酯基膜中的一种。

3.如权利要求1所述的多层聚氨酯复合膜，其特征在于：所述的聚氨酯抗菌层和支撑层之间还可以有聚多巴胺层，或者聚氨酯抗菌层和聚氨酯弹性层之间可以有聚多巴胺层。

4.如权利要求1所述的多层聚氨酯复合膜，其特征在于：所述的聚氨酯抗菌层包含抗菌剂，其中抗菌剂为壳聚糖、纳米银离子、纳米氧化锌、纳米氧化铜、氧化锆、硝酸铜、硝酸锌、磷酸二氢铵或碳酸钙中一种或多种。

5.一种多层聚氨酯复合膜的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

1)用聚氨酯粘结剂将聚氨酯弹性层与支撑层粘结，得到聚氨酯弹性层复合膜A；

2)多巴胺复合聚氨酯弹性层复合膜A的制备，

配制多巴胺缓冲溶液；将复合膜A浸没于多巴胺缓冲溶液中，制备两面附着聚多巴胺的复合膜B；

3)聚氨酯层复合

将抗菌聚氨酯乳液均匀分布在复合膜B一个表面上，得到所需的聚氨酯复合膜。

6.如权利要求5所述的多层聚氨酯复合膜的制备方法，其特征在于：所述的抗菌聚氨酯乳液制备包括如下步骤：

将脱水处理后的二异氰酸酯、二元醇按比例加入到反应器中，并加入适量溶剂；其中二异氰酸酯与二元醇的摩尔比为(1.2-1.5):1；温度为60-90℃，反应2-4h；充分搅拌条件下，加入抗菌剂；加入扩链剂，扩链剂与二元醇摩尔比为(0.1-0.5):1，温度为60-90℃，反应2-4h；冷却浓缩得到抗菌聚氨酯乳液。

7.如权利要求6所述的多层聚氨酯复合膜的制备方法，其特征在于：所述的抗菌剂以混合物形式加入，混合物配置方法包括如下步骤：

高速搅拌条件下，在100质量份溶剂中加入5-10质量份硅烷偶联剂，分批加入10-20质量份无机抗菌剂颗粒或粉末，剧烈搅拌1-3小时，得到抗菌剂溶液或悬浮液。

8.如权利要求1-4所述的多层聚氨酯复合膜在植入医疗器械包裹材料中的应用。

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