CN111225898A - 苯甲酰甲酸化合物及哒嗪化合物的制造方法 - Google Patents

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片冈泰裕
川村真人
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Abstract

本发明提供苯甲酰甲酸化合物的工业上有利的制造方法、以及使用了该制造方法的哒嗪化合物的有效的制造方法。具体而言，本发明提供以式(2)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(B)：使以式(1)表示的化合物与亚硝基硫酸在水的存在下反应，得到以式(2)表示的化合物。

Description

苯甲酰甲酸化合物及哒嗪化合物的制造方法
技术领域
本专利申请主张基于日本专利申请2017－207930(2017年10月27日申请)的巴黎公约上的优先权及利益，通过引用到此处而将上述申请中记载的内容的全部纳入本说明书中。
本发明涉及苯甲酰甲酸化合物及使用它作为中间体的哒嗪化合物的制造方法、以及苯甲酰甲酸化合物的制造方法、以及使用该制造方法的哒嗪化合物的制造方法。
背景技术
专利文献1中，记载过作为杀菌剂而言有用的哒嗪化合物。
专利文献2中，记载过苯甲酰甲酸化合物作为该哒嗪化合物的制造中间体而言有用。
专利文献3中，公开过通过使2’，6’－二氟苯乙酮在硝酸水溶液中反应而制造2，6－二氟苯甲酰甲酸的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/121104号
专利文献2：国际公开第2014/129612号
专利文献3：日本特开2016－169165号公报
发明内容
发明所要解决的问题
然而，专利文献3中记载的方法由于目标物的收率低等，因此作为工业上的制造方法未必令人满意。
本发明的目的在于，提供苯甲酰甲酸化合物的工业上有利的制造方法、以及使用了该制造方法的哒嗪化合物的有效的制造方法。
用于解决问题的方法
本发明人等为了解决上述的问题进行了深入研究，结果完成了本发明。
即，本发明如下所示。
[1]一种以式(2)表示的化合物的制造方法，
所述制造方法包括工序(B)：使以式(1)表示的化合物(以下记作化合物(1))与亚硝基硫酸在水的存在下反应，得到以式(2)表示的化合物(以下记作化合物(2))的工序，
[化1]
Figure BDA0002451849100000021
[式中，R1、R2、R3、R4及R5各自独立地表示氟原子、氯原子、溴原子、氢原子、烃基、或由卤素原子取代了的烃基的任意种。]
[化2]
Figure BDA0002451849100000022
[式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与上述相同的含义。]。
[2]根据[1]中记载的制造方法，其中，添加包含二氧化硅的无机物并在其存在下进行工序(B)。
[3]一种以式(2)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括下述工序(A)、以及[1]或[2]中记载的工序(B)，
[化3]
Figure BDA0002451849100000031
[式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与上述相同的含义。]
工序(A)：使以式(3)表示的化合物(以下记作化合物(3))与以式(4)表示的化合物(以下记作化合物(4))反应，得到以式(1)表示的化合物的工序，
[化4]
Figure BDA0002451849100000032
[式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与上述相同的含义。]
[化5]
CH3MgX (4)
[式中，X表示氯原子、溴原子或碘原子]。
[4]一种以式(5)表示的化合物(以下记作化合物(5))的制造方法，所述制造方法包括[1]或[2]中记载的工序(B)、以及下述工序(C)，
[化6]
Figure BDA0002451849100000041
[式中，R1、R2、R3、R4及R5如[1]中定义所示，R6表示氢原子、氟原子、氯原子或溴原子。]
工序(C)：使以式(2)表示的化合物与以式(6)表示的化合物(以下记作化合物(6))在路易斯酸的存在下反应，得到以式(5)表示的化合物的工序，
[化7]
Figure BDA0002451849100000042
[式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与上述相同的含义。]
[化8]
Figure BDA0002451849100000043
[式中，R6表示与上述相同的含义。]。
[5]根据[4]中记载的制造方法，其中，在碱土金属盐的存在下进行工序(C)。
[6]一种以式(7)表示的化合物(以下记作化合物(7))的制造方法，所述制造方法包括[4]或[5]中记载的工序(B)及工序(C)、以及下述工序(D)，
[化9]
Figure BDA0002451849100000051
[式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6如[4]中定义所示。]
工序(D)：使以式(5)表示的化合物与肼反应，得到以式(7)表示的化合物的工序，
[化10]
Figure BDA0002451849100000052
[式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6表示与上述相同的含义。]。
[7]根据[6]中记载的制造方法，其中，在碱土金属盐的存在下进行工序(D)。
[8]一种以式(8)表示的化合物(以下记作化合物(8))的制造方法，所述制造方法包括[6]或[7]中记载的工序(B)、工序(C)及工序(D)以及下述工序(E)，
[化11]
Figure BDA0002451849100000061
[式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6如[6]中记载所示。]
工序(E)：使以式(7)表示的化合物与氯化剂反应，得到以式(8)表示的化合物的工序，
[化12]
Figure BDA0002451849100000062
[式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6表示与上述相同的含义。]。
[9]根据[8]中记载的制造方法，其中，在碱土金属盐的存在下进行工序(E)。
[10]根据[1]至[5]中任一项记载的制造方法，其中，R1及R5各自独立地表示氟原子，R2、R3及R4表示氢原子。
[11]根据[6]至[10]中任一项记载的制造方法，其中，R1及R5表示氟原子，R2、R3及R4表示氢原子，R6表示氢原子、氟原子、氯原子或溴原子。
发明效果
根据本发明，可以收率优良地制造化合物(2)。另外，可以使用化合物(2)有效地制造化合物(8)。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
对化合物(1)进行说明。
作为以R1、R2、R3、R4或R5表示的烃基，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等碳原子数1～20的烷基、以及环戊基、环己基、降冰片基等碳原子数3～20的环烷基。其中，优选碳原子数1～6的烷基及碳原子数3～6的环烷基，更优选碳原子数1～6的烷基、环戊基及环己基，进一步优选碳原子数1～4的烷基，特别优选甲基、乙基及丙基。
作为以R1、R2、R3、R4或R5表示的由卤素原子取代了的烃基，优选上述记载的烃基的氢原子由一个或多个卤素原子取代了的所述烃基，具体而言，优选三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟甲基、氟甲基、二氯甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基，更优选三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基，进一步优选三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基，特别优选三氟甲基。
根据一个实施方式，R1、R2、R3、R4及R5优选至少1个为卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)、或由卤素原子取代了的烃基。
关于R1及R5，更优选卤素原子或由卤素原子取代了的烃基，进一步优选为氟原子，该情况下，R2、R3及R4可以为氢原子。
关于R2及R3，在任意一方为氟原子、氯原子、溴原子、烃基、或由卤素原子取代了的烃基的某种的情况下，优选另一方为氢原子，另外，该情况下，R1、R4及R5可以为氢原子。
下面，对工序(B)进行说明。
工序(B)中，使化合物(1)与亚硝基硫酸在水的存在下反应，得到化合物(2)。
相对于每1摩尔化合物(1)，通常使1～10摩尔、优选2～6摩尔、更优选3～5摩尔的亚硝基硫酸反应而实施该工序。
亚硝基硫酸通常作为硫酸溶液(以下记作“亚硝基硫酸的硫酸溶液”)在反应中使用。亚硝基硫酸的硫酸溶液中的亚硝基硫酸的浓度通常为10～60重量％。
亚硝基硫酸的硫酸溶液通常使用包含3～30重量％的水分的溶液。可以使用优选包含4～20重量％、更优选包含5～19重量％、进一步优选包含10～17重量％、特别优选包含14～16重量％的水分的亚硝基硫酸的硫酸溶液。
该亚硝基硫酸在典型的情况下，可以利用使二氧化硫作用于发烟硝酸的方法、或使二氧化氮作用于氯磺酸的方法来制造。作为该亚硝基硫酸的硫酸溶液，可以例示出市售的水分浓度7～20重量％的亚硝基硫酸的硫酸溶液、包含40％的亚硝基硫酸的87％硫酸溶液，可以直接使用它们，也可以在提供给反应之前预先加入水或硫酸或者水及硫酸，调节为所述优选的水分浓度后使用。水分浓度可以利用卡尔费休法测定。
对于提供给反应的亚硝基硫酸的硫酸溶液而言，可以举出如下的该溶液，即，调节为所述优选的水分浓度的亚硝基硫酸的硫酸溶液中的水的量相对于每1摩尔化合物(1)通常为1～50摩尔，优选为6～50摩尔，更优选为6～30摩尔，进一步优选为8～13.5摩尔，特别优选为11～13.5摩尔。
反应通常以向所述的亚硝基硫酸的硫酸溶液中添加化合物(1)的方式(方式1)实施。该反应优选以向亚硝基硫酸的硫酸溶液中添加化合物(1)时、与亚硝基硫酸的硫酸溶液分开地添加水的方式(方式2)实施。
反应温度通常为0～70℃，优选为10～60℃，更优选为20～60℃。
在向亚硝基硫酸的硫酸溶液中添加化合物(1)的情况下、或向亚硝基硫酸的硫酸溶液中添加化合物(1)及水的情况下，添加可以一次性地进行，也可以分别分批地进行，然而为了维持所述的反应温度范围，优选一边调节添加速度一边添加。
在向亚硝基硫酸的硫酸溶液中分开地添加化合物(1)及水的情况下，分开地添加到反应中的水的量相对于每1摩尔化合物(1)通常为2～30摩尔，优选为2～20摩尔，更优选为2～15摩尔。
虽然反应时间也要根据反应温度等条件而定，然而通常为0.1～100小时，优选为1～48小时。
可以向反应中加入非活性的溶剂而进行反应。
可以添加包含二氧化硅的无机物并在其存在下进行反应。作为包含二氧化硅的无机物，例如可以举出硅胶、Celite(注册商标)、Radiolite(注册商标)、硅藻土及海砂，优选硅胶。
在包含二氧化硅的无机物的存在下进行反应的情况下，对于其使用量而言，相对于每1重量份化合物(1)，通常为0.0001～10重量％，优选为0.001～5重量％。所添加的包含二氧化硅的无机物通常使用粉末状的材料，其粒径没有特别限制。
化合物(2)可以利用常法分离、提纯。例如，在析出固体的情况下，可以通过过滤来过滤收集反应结束后产生的固体，分离化合物(2)。另外，例如，也可以在反应结束后将反应混合物与水混合，进行溶剂萃取后，清洗所得的有机层并干燥，在减压下浓缩，由此分离化合物(2)。需要说明的是，萃取中所用的溶剂只要是溶解化合物(2)的溶剂即可，没有特别限定，例如可以举出甲苯、二甲苯、乙苯、1－甲基－2－吡咯烷酮、氯苯及二氯苯。另外，化合物(2)也可以利用柱层析、重结晶等进一步提纯。
对工序(A)进行说明。
工序(A)中，使化合物(3)与化合物(4)反应，得到化合物(1)。
反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，优选难以与化合物(4)反应的溶剂，例如可以举出二乙基醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1，2－二甲氧基乙烷等醚溶剂；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、环己烷、环戊烷等烃溶剂；以及它们的2种以上的混合物。
对于溶剂的使用量而言，相对于每1重量份化合物(3)通常为1～20重量份。
化合物(4)具体而言为甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁，优选为甲基氯化镁或甲基溴化镁，更优选为甲基氯化镁。
通过将化合物(3)与化合物(4)混合而进行反应。具体而言，可以举出向化合物(4)中滴加化合物(3)的方法、向化合物(3)中滴加化合物(4)的方法、将化合物(3)和化合物(4)同时地滴加到溶剂中的方法，优选向化合物(4)中滴加化合物(3)的方法。
滴加时间通常为1分钟～72小时，优选为30分钟～48小时，更优选为1小时～24小时。滴加时的反应温度通常为10～100℃，优选为15～80℃，更优选为20～70℃。
优选在滴加结束后一边搅拌一边保温。关于保温温度，可以维持滴加时的反应温度，也可以变更，通常为20℃～70℃，优选为30℃～60℃。保温时间通常为1分钟～72小时，优选为30分钟～48小时，更优选为1小时～24小时。
对于化合物(4)的使用量而言，相对于每1摩尔化合物(3)，通常为1摩尔～5摩尔，优选为1摩尔～3摩尔，更优选为1摩尔～2摩尔。
反应可以在金属盐的存在下进行，作为该金属盐，例如可以举出氯化铜(I)及氯化锌(II)。
反应结束后，优选将反应混合物与水、酸或它们的混合物混合，由此将反应后残留的化合物(4)分解。具体而言优选与水；盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、草酸、乙酸等酸；或它们的2种以上的混合物混合。其中优选与水、盐酸、硫酸、磷酸或它们的2种以上的混合物的混合，更优选与水、盐酸、硫酸或它们的2种以上的混合物的混合。该混合后，化合物(1)可以利用常法分离、提纯。例如，在析出固体的情况下，可以通过过滤收集所产生的固体而分离化合物(1)。另外，例如，也可以在溶剂萃取后，清洗所得的有机层并干燥，在减压下浓缩，由此分离化合物(1)。需要说明的是，萃取中所用的溶剂只要是溶解化合物(1)的溶剂即可，没有特别限定，例如可以举出二乙基醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、1，2－二甲氧基乙烷等醚溶剂；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、环己烷、环戊烷等烃溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃溶剂；氯苯、二氯苯等芳香族卤代烃溶剂；以及它们的2种以上的混合物。另外，化合物(1)也可以利用柱层析、重结晶等进一步提纯。
对工序(C)进行说明。
工序(C)中，使化合物(2)与化合物(6)在路易斯酸的存在下反应，得到化合物(5)。
反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，例如可以举出非质子性溶剂、疏水性溶剂、以及非质子性溶剂与疏水性溶剂的混合物，优选非质子性极性溶剂与疏水性溶剂的混合物。作为非质子性极性溶剂，可以举出例如1－甲基－2－吡咯烷酮、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺、1，3－二甲基－2－咪唑烷酮、二甲亚砜及它们的2种以上的混合物，优选为1－甲基－2－吡咯烷酮、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺、1，3－二甲基－2－咪唑烷酮、二甲亚砜或它们的2种以上的混合物，更优选为1－甲基－2－吡咯烷酮、N，N－二甲基甲酰胺或它们的2种以上的混合物。对于非质子性极性溶剂的使用量而言，相对于每1摩尔化合物(2)，通常为0.01～10摩尔，优选为0.1～8摩尔，更优选为0.5～5摩尔，进一步优选为1～3摩尔。作为疏水性溶剂，例如可以举出甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂；氯苯、二氯苯等芳香族卤代烃溶剂；1，2－二氯乙烷、氯仿等卤代烃溶剂；四氢呋喃、1，2－二甲氧基乙烷、二异丙醚等醚溶剂；以及它们的2种以上的混合物，优选为甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃或它们的2种以上的混合物，更优选为甲苯、二甲苯、乙苯或它们的2种以上的混合物。对于疏水性溶剂的使用量而言，相对于每1重量份化合物(2)，通常为0.5～10重量份，优选为0.5～8重量份，更优选为0.5～5重量份，进一步优选为1～3重量份。
作为路易斯酸，例如可以举出四氯化钛、钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯等钛化合物；氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝等铝化合物；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氟化硼二乙基醚络合物、三甲氧基硼烷、三(五氟苯基)硼烷等硼化合物；氯化锆、四丙醇锆、四丁醇锆等锆化合物，其中优选钛化合物，更优选四氯化钛。路易斯酸可以仅使用1种，也可以混合使用2种以上。
对于路易斯酸的使用量而言，相对于每1摩尔化合物(2)，通常为0.01～1摩尔，优选为0.1～1摩尔，更优选为0.1～0.3摩尔。
通过在路易斯酸的存在下将化合物(2)与化合物(6)混合来进行反应。该混合中，混合顺序没有特别限定，例如可以举出向化合物(2)与路易斯酸的混合物中添加化合物(6)的方法、向化合物(2)与化合物(6)的混合物中添加路易斯酸的方法、向化合物(6)与路易斯酸的混合物中添加化合物(2)的方法。另外，添加可以一次性地进行，也可以分批地进行，或者可以利用滴加来进行。在利用滴加来进行添加的情况下添加时间通常为1分钟～48小时。
反应温度通常为20～150℃，优选为30～130℃，更优选为30～100℃。反应时间虽然也要根据反应温度等条件而定，然而通常为1～200小时，优选为1～100小时，更优选为2～72小时。
优选一边除去因反应而产生的水一边进行反应。水的除去例如可以利用使用分子筛等脱水剂的方法、使用Dean-Stark装置等使溶剂共沸的方法、在减压下使之反应的方法来进行。
反应可以在碱土金属盐的存在下进行。作为碱土金属盐通常使用镁盐、钙盐或钡盐。作为盐中所含的阴离子，例如可以举出氟化物离子、氯化物离子、溴化物离子、碘化物离子、硫酸根离子、碳酸根离子、乙酸根离子、草酸根离子、磷酸根离子及氧化物离子。作为碱土金属盐，具体而言，可以举出氟化镁、氟化钙、氟化钡、氯化镁、氯化钙、氯化钡、硫酸镁、硫酸钙、硫酸钡、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、磷酸镁、磷酸钙、磷酸钡、氧化镁、氧化钙及氧化钡，优选为氯化钙、氯化钡、硫酸镁、硫酸钙、硫酸钡、磷酸钙、氧化镁或氧化钙，更优选为氯化钙、氯化钡、硫酸钙或硫酸钡。其中，作为工序(C)中所用的碱土金属盐，优选氯化钙。碱土金属盐可以是无水物，也可以是水合物。碱土金属盐的形态没有特别限定，可以是晶体、粉末、颗粒、块状。
在碱土金属盐的存在下进行反应时，对于碱土金属盐的使用量而言，相对于每1摩尔化合物(2)，通常为0.0001～0.5摩尔，优选为0.001～0.3摩尔。
反应结束后，例如将反应液与水、酸或它们的混合物混合后，进行溶剂萃取，清洗所得的有机层并干燥，在减压下浓缩，由此可以分离化合物(5)。需要说明的是，萃取中所用的溶剂例如可以举出芳香族烃溶剂、芳香族卤代烃溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂及它们的2种以上的混合物。另外，化合物(5)也可以利用柱层析、重结晶等进一步提纯。
对工序(D)进行说明。
工序(D)中，使化合物(5)与肼反应，得到化合物(7)。
反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇等醇溶剂；甲苯、乙苯、二甲苯等芳香族烃溶剂；氯苯、1，2－二氯苯等芳香族卤代烃溶剂；四氢呋喃、1，2－二甲氧基乙烷、二异丙醚等醚溶剂；1－甲基－2－吡咯烷酮、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺、1，3－二甲基－2－咪唑烷酮、二甲亚砜等非质子性极性溶剂；以及它们的2种以上的混合物，优选为甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1－甲基－2－吡咯烷酮、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺、1，3－二甲基－2－咪唑烷酮、二甲亚砜或它们的2种以上的混合物，更优选为甲苯、二甲苯、乙苯、1－甲基－2－吡咯烷酮、N，N－二甲基甲酰胺或它们的2种以上的混合物。
对于溶剂的使用量而言，相对于每1重量份化合物(5)，通常为0.5～10重量份，优选为0.5～8重量份，更优选为0.5～5重量份，进一步优选为1～3重量份。
肼可以使用无水物，也可以使用水合物，然而通常使用水合物。
对于肼的使用量而言，相对于每1摩尔化合物(5)，通常为1～5摩尔，优选为1～3摩尔。
反应温度通常为0～150℃的范围，优选为50～130℃的范围，更优选为60～120℃的范围。反应时间虽然也要根据反应温度等条件而定，然而通常为1～200小时的范围，优选为1～100小时的范围，更优选为2～72小时的范围，进一步优选为2～24小时的范围。
可以一边除去因反应而产生的水一边进行反应。水的除去例如可以利用使用分子筛等脱水剂的方法、使用Dean-Stark装置等使溶剂共沸的方法、在减压下使之反应的方法来进行。
通过将化合物(5)与肼混合来进行反应。该混合中，混合顺序没有特别限定，例如可以举出向化合物(5)中添加肼的方法、向肼中添加化合物(5)的方法。另外，添加可以一次性地进行，也可以分批地进行，或者可以利用滴加来进行。
反应可以在碱土金属盐的存在下进行。该碱土金属盐的例子与对于工序(C)所记载的例子相同，其中，作为工序(D)中所用的碱土金属盐，优选氯化钡。碱土金属盐可以是无水物，也可以是水合物。碱土金属盐的形态没有特别限定，可以是晶体、粉末、颗粒、块状。
在碱土金属盐的存在下进行反应时，对于碱土金属盐的使用量而言，相对于每1摩尔化合物(5)，通常为0.0001～0.5摩尔，优选为0.001～0.3摩尔，更优选为0.01～0.2摩尔。
反应结束后，例如根据需要将反应混合物冷却，过滤收集析出的固体，清洗所得的固体；根据需要将反应混合物冷却后，将反应混合物与水、酸或它们的混合物混合，过滤收集析出的固体，清洗所得的固体，由此可以分离化合物(7)。此处，清洗中所用的溶剂可以举出水；甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇等醇溶剂；甲苯、乙苯、二甲苯等芳香族烃溶剂；氯苯、1，2－二氯苯等芳香族卤代烃溶剂；四氢呋喃、1，2－二甲氧基乙烷、二异丙醚等醚溶剂；1－甲基－2－吡咯烷酮、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺、1，3－二甲基－2－咪唑烷酮、二甲亚砜等非质子性极性溶剂；以及它们的2种以上的混合物。另外，例如也可以在将反应混合物与水、酸或它们的混合物混合后，进行溶剂萃取，然后清洗所得的有机层并干燥，在减压下浓缩，由此分离化合物(7)。萃取中所用的溶剂例如可以举出芳香族烃溶剂、芳香族卤代烃溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂、非质子性极性溶剂及它们的2种以上的混合物。化合物(7)也可以利用柱层析、重结晶等进一步提纯。
对工序(E)进行说明。
工序(E)中，使化合物(7)与氯化剂反应，得到化合物(8)。
反应可以在溶剂中进行，也可以在不存在溶剂的条件下进行。作为溶剂，例如可以举出己烷、庚烷、辛烷等烃溶剂；苯、甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烃溶剂；氯苯、二氯苯等芳香族卤代烃溶剂；1，2－二氯乙烷、氯仿等卤代烃溶剂；四氢呋喃、1，2－二甲氧基乙烷、二异丙醚等醚溶剂；1－甲基－2－吡咯烷酮、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺、1，3－二甲基－2－咪唑烷酮、二甲亚砜等非质子性极性溶剂；以及它们的2种以上的混合物，优选为甲苯、二甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1－甲基－2－吡咯烷酮或它们的2种以上的混合物，更优选为甲苯、二甲苯、乙苯、1－甲基－2－吡咯烷酮、或它们的2种以上的混合物。对于溶剂的使用量而言，相对于每1重量份化合物(7)，通常为0.5～10重量份，优选为0.5～8重量份，更优选为0.5～5重量份，进一步优选为1～3重量份。溶剂可以分批地使用。
作为氯化剂，例如可以举出三氯氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、碳酰氯及它们的2种以上的混合物，优选为三氯氧化磷。
对于氯化剂的使用量而言，相对于每1摩尔化合物(7)，通常为1～10摩尔，优选为1～5摩尔，更优选为1～3摩尔。
通过将化合物(7)与氯化剂混合来进行反应。该混合中，混合顺序没有特别限定，可以举出向化合物(7)中添加氯化剂的方法、向氯化剂中添加化合物(7)的方法。另外，添加可以一次性地进行，也可以分批地进行，或者可以利用滴加来进行。
反应温度通常为0～150℃，优选为50～130℃，更优选为60～120℃，进一步优选为80～120℃。反应时间虽然也要根据反应温度等条件而定，然而通常为1～200小时，优选为1～100小时，更优选为2～72小时，进一步优选为2～24小时。
反应可以在减压下进行，也可以在常压下进行。
反应可以在碱土金属盐的存在下进行。该碱土金属盐的例子与对工序(C)记载的例子相同，其中，作为工序(E)中所用的碱土金属盐，优选氯化钙。碱土金属盐可以是无水物，也可以是水合物。碱土金属盐的形态没有特别限定，可以是晶体、粉末、颗粒、块状。
在碱土金属盐的存在下进行反应时，对于碱土金属盐的使用量而言，相对于每1摩尔化合物(7)，通常为0.0001～0.5摩尔，优选为0.001～0.3摩尔，更优选为0.01～0.2摩尔。
反应结束后，例如将反应混合物与水或氢氧化钠水溶液等碱性水溶液混合(根据需要还混合过滤助剂)，然后利用过滤去除不溶物，将所得的滤液分液，清洗所得的有机层并干燥，在减压下浓缩，由此可以分离化合物(8)。另外，例如也可以在将反应混合物与水或氢氧化钠水溶液等碱性水溶液混合后，进行分液，清洗所得的有机层并干燥，在减压下浓缩，由此分离化合物(8)。作为过滤助剂，例如可以举出Radiolite(注册商标)、Celite(注册商标)等硅藻土；以及活性白土。化合物(8)也可以利用柱层析、重结晶等进一步提纯。
[实施例]
以下，举出实施例及参考例对本发明进行详细说明，然而本发明并不仅限定于以下的实施例等。
在以下的例子中，在没有特别记载的情况下，使用高效液相色谱实施定量分析。根据目标物的峰面积算出目标物的收率。其分析条件如下所示。
[高效液相色谱分析条件]
内部标准物质：2－甲氧基萘
流动相：A液：0.1％磷酸水溶液、B液：乙腈
色谱柱：SUMIPAX(注册商标)ODS Z－CLUE、粒径3μm、4.6mmI.D.×100mm
UV测定波长：270nm
流量：1.0mL/min
柱箱：40℃
以下的实施例中的基于卡尔费休法的水分浓度的测定方法如下所示。
[基于卡尔费休法的水分量的测定方法]
水分量的测定使用库伦法卡尔费休水分仪(AQ-2200、平沼产业株式会社公司制)实施。
实施例1(工序B的方式2的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有35重量％、硫酸溶液)139.6g中加入水2.5g，利用卡尔费休水分仪确认水分浓度为15.0重量％。向所得的混合物中加入硅胶1.5g并搅拌，在43℃用8小时同时并且分别地滴加2’，6’－二氟苯乙酮15.0g及水7.5g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水41.7g，在80℃进行过滤。向滤液中加入氯化钠7.0g后，在80℃使用甲苯132.1g进行萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的2，6－二氟苯甲酰甲酸16.4g的甲苯溶液146.1g(目标物的收率92％)。
实施例2(工序B的方式2的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有35重量％、硫酸溶液)139.2g中加入水0.07g，利用卡尔费休水分仪确认水分浓度为14.0重量％。向所得的混合物中加入硅胶1.5g并搅拌，在40℃用8小时同时并且分别地滴加2’，6’－二氟苯乙酮15.0g及水7.5g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水41.7g，在80℃进行过滤。向滤液中加入氯化钠7.7g后，在80℃使用甲苯129.09g进行萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的2，6－二氟苯甲酰甲酸16.3g的甲苯溶液135.43g(目标物的收率92％)。
实施例3(工序B的方式2的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有35重量％、硫酸溶液)139.7g中加入水3.9g，利用卡尔费休水分仪确认水分浓度为16.0重量％。向所得的混合物中加入硅胶1.5g并搅拌，在40℃用8小时同时并且分别地滴加2’，6’－二氟苯乙酮15.0g及水7.5g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水41.7g，在80℃进行过滤。向滤液中加入氯化钠7.0g后，在80℃使用甲苯131.6g进行萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的2，6－二氟苯甲酰甲酸16.3g的甲苯溶液142.9g(目标物的收率92％)。
实施例4(工序B的方式2的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有40重量％、硫酸溶液)121.5g中加入硫酸3.68g及水15.7g，利用卡尔费休水分仪确认水分浓度为17.0％。向所得的混合物中加入硅胶1.5g并搅拌，在40℃用8小时同时并且分别地滴加2’，6’－二氟苯乙酮15.0g及水7.5g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水41.7g，在80℃进行过滤。向滤液中加入氯化钠8.2g后，在80℃使用甲苯128.6g进行萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的2，6－二氟苯甲酰甲酸15.7g的甲苯溶液120.6g(目标物的收率89％)。
实施例5(工序A的例子)
在氮气气氛下，向甲基氯化镁(3mоl/kg、THF溶液)38.4g中，一边以使反应液的温度为36～40℃之间的方式调节滴加速度，一边用2小时滴加将2，6－二氟苯甲腈10.5g溶解于甲苯10.6g而得的溶液后，在38～39℃搅拌5小时。一边以使反应液的温度为27～30℃的范围的方式调节滴加速度，一边将所得的混合物向20％硫酸水溶液92.0g滴加后，加入甲苯11.1g，在28℃搅拌2.5小时。将所得的混合物分液，除去水层。向剩下的有机层中加入5％碳酸氢钠水溶液31.6g后，在30℃分液。向所得的有机层中加入水30.8g，在30℃分液。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认含有作为目标物的2’，6’－二氟苯乙酮10.9g(目标物的收率93％)。
实施例6(工序C的例子)
向包含2，6－二氟苯甲酰甲酸48.4g、甲苯50.9g及1－甲基－2－吡咯烷酮51.6g的溶液150.9g中加入无水氯化钙3.1g及四氯化钛4.9g，将反应容器内减压至28kPa。将所得的混合物升温到71℃后，用2小时向该混合物中滴加包含苯基丙酮38.4g的甲苯溶液87.2g，一边使用Dean-Stark装置进行回流脱水，一边在71～76℃搅拌。25小时后，将反应容器内恢复到常压，向所得的混合物中加入20％盐酸15.2g并搅拌后，进行分液，除去水层。向所得的有机层中加入20％盐酸14.6g并搅拌，进行分液。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的3－(2，6－二氟苯基)－5－羟基－5－甲基－4－苯基－2(5H)－呋喃酮73.9g的溶液219.5g(目标物的收率94％)。
实施例7(工序D的例子)
向包含3－(2，6－二氟苯基)－5－羟基－5－甲基－4－苯基－2(5H)－呋喃酮68.2g的甲苯溶液200g中，加入氯化钡二水合物5.0g并加热到100℃。用8小时向所得的混合物中滴加一水合肼18g，搅拌8小时后，冷却到30℃，加入水34.2g并进行过滤。将所得的过滤物用甲醇68.4g及水68.3g依次清洗，并使之干燥。利用高效液相色谱分析所得的固体，确认得到作为目标物的4－(2，6－二氟苯基)－6－甲基－5－苯基－3(2H)－哒嗪酮(含量94.7％)67.3g(目标物的收率96％)。
实施例8(工序E的例子)
在氮气气氛下，将4－(2，6－二氟苯基)－6－甲基－5－苯基－3(2H)－哒嗪酮15.0g(含量94.3％)、无水氯化钙0.15g及二甲苯30.0g混合，升温到101℃。用1小时向所得的混合物中滴加三氯氧化磷11.7g。将所得的混合物在102℃搅拌10小时后，向该混合物中加入二甲苯22.5g并在80℃搅拌。一边以使反应液的温度为80～85℃的范围的方式调节滴加速度，一边用30分钟将所得的混合物向混合27％氢氧化钠水溶液35.3g与1.0g的Radiolite(注册商标)#700并搅拌而得的溶液滴加，再加入27％氢氧化钠水溶液7.5g，将混合物的水层的pH调节为8.0。用预先预涂1.3g的Radiolite(注册商标)#700并保温为80℃的加压过滤器过滤所得的混合物，将所得的滤液在80℃分液。除去水层后，向剩下的有机层中加入水7.5g并在80℃分液。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到作为目标物的3－氯－4－(2，6－二氟苯基)－6－甲基－5－苯基哒嗪14.8g(目标物的收率99％)。
实施例9(工序B的方式1的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有42重量％、水分量7.9％、硫酸溶液)115.8g中，以混合硫酸23.16g与水13.6g而得的稀硫酸的形式加入，利用卡尔费休水分仪确认水分浓度为14.9％。向所得的混合物中，加入硝酸0.4g、硅胶1.5g并搅拌，在43℃用8小时滴加2’，6’－二氟苯乙酮15.0g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水34.7g，在80℃进行过滤。向滤液中加入氯化钠6.4g后，在80℃使用甲苯128.1g萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的2，6－二氟苯甲酰甲酸16.2g的甲苯溶液125.8g(目标物的收率91％)。
实施例10(工序B的方式2的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有42重量％、水分量7.9％、硫酸溶液)115.8g中加入浓硫酸23.16g，向所得的混合物中加入硅胶1.5g并搅拌，在43℃用15小时同时并且分别地滴加2’，6’－二氟苯乙酮15.0g、以及水17.0g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水34.7g，在80℃进行过滤。向滤液中加入氯化钠6.0g后，在80℃使用甲苯128.1g萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的2，6－二氟苯甲酰甲酸15.3g的甲苯溶液124.4g(目标物的收率84％)。
实施例11(工序B的方式1的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有35重量％、水分量14.7％、硫酸溶液)153.0g中用8小时在50℃滴加2’－氟苯乙酮15.0g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水45.9g，加入氯化钠7.7g后，在80℃使用甲苯120.2g萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的2－氟苯甲酰甲酸14.7g的甲苯溶液124.0g(目标物的收率83％)。
实施例12(工序B的方式1的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有35重量％、水分量14.7％、硫酸溶液)159.1g中用8小时在50℃滴加4’－甲基苯乙酮15.0g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水47.8g，加入氯化钠8.0g后，在80℃使用甲苯120.1g萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的4－甲基苯甲酰甲酸13.5g的甲苯溶液126.5g(目标物的收率75％)。
实施例13(工序B的方式1的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有35重量％、水分量14.7％、硫酸溶液)178.6g中用8小时在50℃滴加苯乙酮15.0g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水53.6g，加入氯化钠9.0g后，在80℃使用甲苯120.2g萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的苯甲酰甲酸15.2g的甲苯溶液127.4g(目标物的收率83％)。
实施例14(工序B的方式1的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有35重量％、水分量14.7％、硫酸溶液)136.7g中用8小时在50℃滴加2’－氯苯乙酮15.0g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水41.0g，加入氯化钠6.9g后，在80℃使用甲苯120.2g萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的2－氯苯甲酰甲酸9.9g的甲苯溶液122.7g(目标物的收率57％)。
实施例15(工序B的方式1的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有35重量％、水分量14.7％、硫酸溶液)136.8g中用8小时在50℃滴加3’－氯苯乙酮15.0g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水41.1g，加入氯化钠6.9g后，在80℃使用甲苯120.2g萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的3－氯苯甲酰甲酸16.0g的甲苯溶液125.8g(目标物的收率92％)。
实施例16(工序B的方式1的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有35重量％、水分量14.7％、硫酸溶液)136.8g中用8小时在50℃滴加4’－氯苯乙酮15.0g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水41.1g，加入氯化钠6.9g后，在80℃使用甲苯120.2g萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的4－氯苯甲酰甲酸15.4g的甲苯溶液131.1g(目标物的收率88％)。
实施例17(工序B的方式1的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有35重量％、水分量14.6％、硫酸溶液)112.7g中用8小时在50℃滴加4’－三氟甲基苯乙酮15.0g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水33.8g，加入氯化钠5.6g后，在80℃使用甲苯120.2g萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的4－三氟甲基苯甲酰甲酸14.3g的甲苯溶液124.1g(目标物的收率87％)。
实施例18(工序B的方式1的例子)
在氮气气氛下，在室温下向亚硝基硫酸(含有35重量％、水分量14.6％、硫酸溶液)107.6g中用8小时在50℃滴加3’－溴苯乙酮15.0g后，再搅拌1小时。向所得的混合物中滴加水32.3g，加入氯化钠5.4g后，在80℃使用甲苯120.2g萃取。利用高效液相色谱分析所得的有机层，确认得到包含作为目标物的3－溴苯甲酰甲酸14.9g的甲苯溶液130.1g(目标物的收率88％)。
参考例(苯基丙酮的制造)
使苯基乙酸39.2g在40℃溶解于乙酸酐30.3g中，得到溶液。将保持为40℃的该溶液和1－甲基咪唑11.9g同时并且分别地向25℃的乙酸酐30.3g滴加后，搅拌24小时。向所得的混合物中加入水5.2g。将反应容器内减压至5kPa，将反应容器的内温升温至80℃，除去馏份。继而，将反应容器内减压至2kPa，将反应容器的内温升温至130℃，得到包含苯基丙酮的溶液75.3g。将该包含苯基丙酮的溶液73.5g、甲苯37.0g及水18.5g混合后，向所得的混合物中滴加27％氢氧化钠水溶液46.9g，将混合物的水层的pH调节为6.2。除去水层后，利用气相色谱分析所得的有机层，确认得到包含苯基丙酮30.9g的甲苯溶液70.4g(目标物的收率80％)。

Claims (11)

1.一种以式(2)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(B)：使以式(1)表示的化合物与亚硝基硫酸在水的存在下反应，得到以式(2)表示的化合物的工序，
Figure FDA0002451849090000011
式中，R1、R2、R3、R4及R5各自独立地表示氟原子、氯原子、溴原子、氢原子、烃基、或由卤素原子取代了的烃基的任意种；
Figure FDA0002451849090000012
式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与前述相同的含义。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
添加包含二氧化硅的无机物并在其存在下进行工序(B)。
3.一种以式(2)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括下述工序(A)及权利要求1或2所述的工序(B)，
Figure FDA0002451849090000021
式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与前述相同的含义；
工序(A)：使以式(3)表示的化合物与以式(4)表示的化合物反应，得到以式(1)表示的化合物的工序，
Figure FDA0002451849090000022
式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与前述相同的含义；
CH3MgX (4)
式中，X表示氯原子、溴原子或碘原子。
4.一种以式(5)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括权利要求1或2所述的工序(B)、以及下述工序(C)，
Figure FDA0002451849090000031
式中，R1、R2、R3、R4及R5如权利要求1中定义所示，R6表示氢原子、氟原子、氯原子或溴原子，
工序(C)：使以式(2)表示的化合物与以式(6)表示的化合物在路易斯酸的存在下反应，得到以式(5)表示的化合物的工序，
Figure FDA0002451849090000032
式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与前述相同的含义；
Figure FDA0002451849090000033
式中，R6表示与前述相同的含义。
5.根据权利要求4所述的制造方法，其中，
在碱土金属盐的存在下进行工序(C)。
6.一种以式(7)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括权利要求4或5所述的工序(B)及工序(C)、以及下述工序(D)，
Figure FDA0002451849090000041
式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6如权利要求4中定义所示；
工序(D)：使以式(5)表示的化合物与肼反应，得到以式(7)表示的化合物的工序，
Figure FDA0002451849090000042
式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6表示与前述相同的含义。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其中，
在碱土金属盐的存在下进行工序(D)。
8.一种以式(8)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括权利要求6或7所述的工序(B)、工序(C)及工序(D)以及下述工序(E)，
Figure FDA0002451849090000051
式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6如权利要求6中记载所示；
工序(E)：使以式(7)表示的化合物与氯化剂反应，得到以式(8)表示的化合物的工序，
Figure FDA0002451849090000052
式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6表示与前述相同的含义。
9.根据权利要求8所述的制造方法，其中，
在碱土金属盐的存在下进行工序(E)。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的制造方法，其中，
R1及R5各自独立地表示氟原子，R2、R3及R4表示氢原子。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的制造方法，其中，
R1及R5表示氟原子，R2、R3及R4表示氢原子，R6表示氢原子、氟原子、氯原子或溴原子。
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