CN106243128A - 一种头孢妥仑匹酯的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及头孢妥仑匹酯的精制方法,具体地说就是将纯度较低的头孢妥仑匹酯粗品溶解于有机溶剂中,加入酸成盐,经过洗涤分液后,加有机溶剂并用碱调节pH至4.0‑8.0,然后将有机层滴加到非极性溶剂中,得到无定形固体,最后利用有机溶剂析晶得到有晶型的头孢妥仑匹酯精制品,最终产品纯度99.0%~99.7%,E式异构体小于0.1%;本发明操作简单,反应条件温和,产品纯度明显提高,有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种头孢妥仑匹酯的精制方法。
技术背景
头孢妥仑匹酯,中文化学名称为2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚胺乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯,英文名称:Cefditren Pivoxil,该原料药为淡黄白色至黄色结晶性粉末,溶解于稀盐酸,略溶于甲醇,微溶于乙腈和乙醇(95%),极微溶于***,几乎不溶于水;分子量:620.72。
头孢妥仑匹酯为第三代头孢类抗菌药物,由日本明治制果公司研发,于1994年以商品名Meiact在日本上市,我国于2001年4月批准片剂上市,其结构式如下式:
头孢妥仑匹酯对革兰氏阳性菌和阴性菌具有广泛抗菌谱,能治疗各种感染症如呼吸道、皮肤感染、***等;上市后的临床评价皮肤科领域的有效率为93.1%,外科领域的有效率为100%,呼吸科领域为97.9%,***为94.6%,猩红热为100%,百日咳为100%,耳鼻喉科维100%。
目前,关于头孢妥仑匹酯的制备方法,国内外已进行了大量的研究,EP 0175610公开了利用GCLH为原料,经过wittig反应与噻唑醛结合,脱去羧基保护,成盐后与特戊酸碘甲酯反应,然后利用五氯化磷和吡啶脱去7位氨基保护,与氨基被保护的氨噻肟酸反应得到三苯甲基头孢妥仑匹酯,脱去三苯甲基的保护后得到终产品;该路中由于线接3位侧链时没有选择性,所以使终产品中含大约20%E异构体的杂质,造成产品纯化困难;
WO2005016936公开了以GCLE为原料,经过wittig与甲基噻唑醛反应,然后脱除7位的保护基,接着与AE活性酯反应,再脱去4位保护基后与特戊酸碘甲酯反应,得到的产品纯度为96.8%,E式异构体0.78%;该方法得到的产品纯度相对较低,E式异构体含量也较高;
CN101560216A公开了一种头孢妥仑匹酯的精制方法,将头孢妥仑匹酯粗品溶解于水溶性溶剂中,制备含有机相的头孢妥仑匹酯粗品;接着,制备头孢妥仑水相,通过调节溶液的pH值以及酸性萃取处理和溶媒析晶处理,得到的固体为有晶型的头孢妥仑匹酯,纯度为98.1%~98.8%;该精制方法中,溶媒析出固体是通过旋蒸溶剂得到的固体,旋蒸溶剂一般温度较高,产品纯度会下降且工业化操作繁琐,耗时多。
CN1902207A公开了一种制备无定形和晶体形式的头孢妥仑匹酯的方法,将无定形的固体溶于溶剂中析晶,得到有晶型的固体,该步骤中产品的纯度得到了一定程度的提高;我们将得到头孢妥仑匹酯粗品在该条件下析晶,得到的产品,提高了纯度,但该方法对一些杂质去除不明显,产品中会有超过0.1%的未知杂质,不符合药典标准,且该方法对粗品的质量要求较高。
综上所述,仅通过直接制备的方法得头孢妥仑匹酯,产品纯度不高、杂质较多,达不到药典药用标准,所以需要对粗品进行精制;而目前的精制方法,虽然产品纯度有所改善,但有些精制工艺中,析晶过程中需要旋蒸溶剂,产品纯度会下降且工艺操作繁琐,耗时多;还有些精制方法,得到的产品不符合药典标准且对粗品的纯度要求高。
发明内容
为解决头孢妥仑匹酯所得产品纯度较低、工业化生产繁琐的问题,本发明提供一种高纯度头孢妥仑匹酯的精制方法,本发明的技术方案如下:
首先将头孢妥仑匹酯粗品利用有机溶剂溶解,经过酸碱调节,去除部分杂质;然后利用非极性溶剂析出固体,去除部分杂质;最后利用有机溶剂进行转晶,去除杂质,最终得到高纯度的头孢妥仑匹酯精制品。
具体包括以下步骤:
步骤(1):将头孢妥仑匹酯粗品溶于溶剂A中搅拌溶解,滴加B酸,反应温度-25~25℃,分液,得到头孢妥仑匹酯盐,再加入有机溶剂C,利用碱D调节pH至4.0~8.0,分液;
步骤(2):将步骤(1)中经过干燥脱色后含产品的有机溶液,在-25~25℃下,滴加到非极性溶剂E中,得到白色无定形固体;
步骤(3):将步骤(2)中无定形固体溶解于溶剂F中,-25~25℃搅拌析晶,得到有晶型的头孢妥仑匹酯精制品,产品纯度99.0%~99.7%;
其中步骤(1)中溶剂A为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种;B酸为盐酸、硫酸、硝酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸中的一种;溶剂C为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸丙酯、乙酸正丁酯中的一种;D碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾中的一种;
优选的,步骤(1)中溶剂A为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸正丁酯中的一种;B酸为盐酸、硫酸中的一种;溶剂C为乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种;D碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
步骤(2)中溶剂E为石油醚、正己烷、异丙醚、环己烷、苯、***的一种;优选为石油醚或异丙醚。
步骤(3)中溶剂F为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃的一种;优选为乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷中的一种。
优选的,步骤(1)中反应温度为-10~25℃;pH为5.0~7.0;步骤(2)中反应温度为-10~25℃;步骤(3)中析晶温度为-10~25℃;更优选的,步骤(1)中反应温度为-10~15℃;步骤(3)中析晶温度为-10~15℃。
与现有技术相比,该技术方案的有益效果如下:
1)、步骤(1)将头孢妥仑匹酯粗品,先制备成含头孢妥仑匹酯盐的水溶液,再通过碱调节,制备含头孢妥仑匹酯的有机溶液;该步骤去除一些酸性杂质、碱性杂质、聚合物、降解产物等杂质,同时异构体杂质有一定下降;
2)、步骤(2)经干燥脱色后将含产品的有机溶液滴加到非极性溶剂中,得到白色无定形固体;该步骤去除性质差别大以及极性较小的杂质,异构体杂质进一步下降;
3)、步骤(3)将无定形固体溶解于溶剂中析晶,得到有晶型的头孢妥仑匹酯精制品,去除特戊酰杂质、甲氧甲基等极性相近的杂质,异构体杂质基本上被纯化掉,精制产品达到药典的要求;
本发明经过精制后得到结晶性的头孢妥仑匹酯精制品,精制过程中有三步除杂质过程,所得产品纯度99.0%~99.7%,E式异构体小于0.1%,符合日本JP15药典头孢妥仑匹酯原料药标准,可直接用于药物制剂;该精制方法中,各个步骤操作简单,易于工业化生产操作,具有实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
以下实施例可更详细地说明本发明,但不以任何形式限制本发明,纯度均为高效液相色谱纯度。
实施例1:头孢妥仑匹酯精制品的制备
(1)在250mL反应瓶中加入70mL乙酸乙酯和14g头孢妥仑匹酯粗品,搅拌降温至0℃,加入98mL 5%的盐酸溶液,搅拌10min,分液;有机层用42mL 1%的盐酸溶液萃取一次,合并水层,水层用70mL乙酸乙酯洗涤,分液,得到的水层为头孢妥仑匹酯盐溶液;向水层中加入70mL二氯甲烷,搅拌降温至0℃,滴加8%的碳酸氢钠溶液,1h内调节pH至5.0,分液,有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次,每次100mL,向有机层中加入4.2g无水硫酸镁和1.4g药用活性炭,0℃干燥脱色0.5h,过滤,滤饼用10mL二氯甲烷洗涤,合并滤洗液,滤液为干燥脱色后含产品的有机溶液,液相检测:纯度97.0%,E式异构体0.31%、△异构体0.49%、二聚体0.55%,其他最大单杂0.17%;
(2)将干燥脱色后含产品的有机溶液滴加入450mL异丙醚中,-10℃搅拌析晶1h,过滤,得到头孢妥仑匹酯无定形固体13.0g,液相检测:纯度97.8%,E式异构体0.24%、△异构体0.45%、二聚体0.45%,其他最大单杂0.13%;
(3)将步骤(1)中得到的13.0g头孢妥仑匹酯无定形固体溶解于60mL乙酸乙酯中,降温至0℃,搅拌析晶14h,得到结晶性头孢妥仑匹酯精制品12.6g,产品总收率:90.0%,液相检测:纯度99.3%、E式异构体0.09%、△异构体0.21%、二聚体0.25%,其他最大单杂0.06%。
实施例2:头孢妥仑匹酯精制品的制备
(1)在500mL反应瓶中加入100mL乙酸正丁酯和20g头孢妥仑匹酯粗品,搅拌降温至25℃,加入120mL 5%的硫酸溶液,搅拌10min,分液;有机层用50mL 1%的硫酸溶液萃取 一次,合并水层,水层用100mL乙酸正丁酯洗涤,分液,得到的水层为头孢妥仑匹酯盐溶液;向水层中加入100mL1,2-二氯乙烷,搅拌降温至5℃,滴加4%的氢氧化钠溶液,1h内调节pH至8.0,分液,有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次,每次150mL,向有机层中加入5.0g无水硫酸镁和2.0g药用活性炭,10℃干燥脱色0.5h,过滤,滤饼用15mL1,2-二氯乙烷洗涤,合并滤洗液,滤液为干燥脱色后含产品的有机溶液,液相检测:纯度96.9%,E式异构体0.35%、△异构体0.55%、二聚体0.51%,其他最大单杂0.18%;
(2)将干燥脱色后含产品的有机溶液滴加入600mL正乙烷中,25℃搅拌析晶1h,过滤,得到头孢妥仑匹酯无定形固体18.9g,液相检测:产品纯度98.0%,E式异构体0.23%、△异构体0.45%、二聚体0.42%,其他最大单杂0.13%;
(3)将步骤(1)中得到的18.9g头孢妥仑匹酯无定形产品溶解于90mL乙酸丁酯中,降温至-10℃,搅拌析晶14h,得到结晶性头孢妥仑匹酯精制品15.4g,产品总收率:77.0%,液相检测:纯度99.0%,E式异构体0.08%、△异构体0.25%、二聚体0.30%,其他最大单杂0.07%。
实施例3:头孢妥仑匹酯精制品的制备
(1)在250mL反应瓶中加入70mL二氯甲烷和14g头孢妥仑匹酯粗品,搅拌降温至-10℃,加入98mL 5%的硝酸溶液,搅拌10min,分液;有机层用42mL 1%的硝酸溶液萃取一次,合并水层;水层用70mL二氯甲烷洗涤,分液,得到的水层为头孢妥仑匹酯盐溶液;向水层中加入70mL乙酸乙酯,搅拌降温至5℃,滴加8%的碳酸钠溶液,1h内调节pH至7.0,分液,有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次,每次100mL,向有机层中加入4.2g无水硫酸镁和1.4g药用活性炭,0℃干燥脱色0.5h,过滤,滤饼用10mL乙酸乙酯洗涤,合并滤洗液,滤液为干燥脱色后含产品的有机溶液,液相检测:纯度98.3%,E式异构体0.30%、△异构体0.40%、二聚体0.42%,其他最大单杂0.14%;
(2)将干燥脱色后含产品的有机溶液滴加入500mL石油醚中,0℃搅拌析晶1h,过滤,得到头孢妥仑匹酯无定形产品12.6g,液相检测:纯度98.8%,E式异构体0.22%、△异构体0.28%、二聚体0.32%,其他最大单杂0.10%;
(3)将步骤(1)中12.6g头孢妥仑匹酯无定形产品溶解于60mL二氯甲烷中,降温至5℃,搅拌析晶20h,得到结晶性头孢妥仑匹酯精制品11.9g,产品总收率:85.0%,液相检测:纯度99.7%,E式异构体0.06%、△异构体0.10%、二聚体0.11%,其他最大单杂0.02%。
实施例4:头孢妥仑匹酯精制品的制备
(1)在250mL反应瓶中加入100mL乙醇和15g头孢妥仑匹酯粗品,搅拌降温至15℃,加入70mL 5%的三氟乙酸溶液,搅拌10min,分液;有机层用30mL 1%的三氟乙酸溶液萃取一次,合并水层;水层用50mL乙醇洗涤,分液,得到的水层为头孢妥仑匹酯盐溶液;向水层中加入100mL乙酸正丁酯,搅拌降温至3℃,滴加2%的碳酸钾溶液,1h内调节pH至6.0,分液,有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次,每次90mL,向有机层中加入5.0g无水硫酸镁 和2.0g药用活性炭,5℃干燥脱色0.5h,过滤,滤饼用15mL乙酸正丁酯洗涤,合并滤洗液,滤液为干燥脱色后含产品的有机溶液,液相检测:纯度97.9%,E式异构体0.38%、△异构体0.43%、二聚体0.42%,其他最大单杂0.14%;
(2)将干燥脱色后含产品的有机溶液滴加入400mL环已烷中,5℃搅拌析晶1h,过滤,得到头孢妥仑匹酯无定形固体12.2g,液相检测:纯度98.5%,E式异构体0.29%、△异构体0.35%、二聚体0.35%,其他最大单杂0.09%;
(3)将步骤(2)中12.1g头孢妥仑匹酯无定形固体溶解于100mL乙醇中,降温至15℃,搅拌析晶12h,得到结晶性头孢妥仑匹酯精制品11.2g,产品总收率:80%,液相检测:纯度99.5%、E式异构体0.09%、△异构体0.12%、二聚体0.18%,其他最大单杂0.04%。
实施例5:头孢妥仑匹酯精制品的制备
(1)在2500mL反应瓶中加入700mL乙酸丙酯和140g头孢妥仑匹酯粗品,搅拌降温至3℃,加入980mL 2%的对甲基苯磺酸溶液,搅拌10min,分液;有机层用400mL 1%的对甲基苯磺酸溶液萃取一次,合并水层;水层用700mL乙酸丙酯洗涤,分液,得到的水层为头孢妥仑匹酯盐溶液;向水层中加入700mL1,2-二氯乙烷,搅拌降温至8℃,滴加1%的氢氧化钠溶液,45min内调节pH至5.5,分液,有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次,每次100mL,向有机层中加入42g无水硫酸镁和14g药用活性炭,10℃干燥脱色0.5h,过滤,滤饼用10mL1,2-二氯乙烷洗涤,合并滤洗液,滤液为干燥脱色后含产品的有机溶液,液相检测:纯度97.8%,E式异构体0.33%、△异构体0.47%、二聚体0.35%,其他最大单杂0.15%;
(2)将干燥脱色后含产品的有机溶液滴加入4000mL***中,-25℃搅拌析晶1h,过滤,得到头孢妥仑匹酯无定形固体123g,液相检测:纯度98.6%,E式异构体0.25%、△异构体0.33%、二聚体0.29%,其他最大单杂0.11%;
(3)将步骤(2)中123g头孢妥仑匹酯无定形固体溶解于600mL丙酮中,降温至-25℃,搅拌析晶14h,得到结晶性头孢妥仑匹酯精制品110g,产品总收率:79%,液相检测:纯度99.4%、E式异构体0.07%、△异构体0.15%、二聚体0.18%,其他最大单杂0.04%。
实施例6:头孢妥仑匹酯精制品的制备
(1)在250mL反应瓶中加入50mL甲苯和10g的头孢妥仑匹酯粗品,搅拌降温至0℃,加入60mL 3%的盐酸溶液,搅拌10min,分液;有机层用20mL 1%的盐酸溶液萃取一次,合并水层,水层用50mL甲苯洗涤,分液,得到的水层为头孢妥仑匹酯盐溶液;向水层中加入50mL二氯甲烷,搅拌降温至5℃,滴加4%的碳酸氢钠和2%碳酸钠的混合溶液,1h内调节pH至4.0,分液,有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次,每次100mL,向有机层中加入4.0g无水硫酸镁和1.5g药用活性炭,0℃干燥脱色0.5h,过滤,滤饼用10mL二氯甲烷洗涤,合并滤洗液,滤液为干燥脱色后含产品的有机溶液,液相检测:纯度97.5%,E式异构体0.28%、△异构体0.40%、二聚体0.45%,其他最大单杂0.15%;
(2)将干燥脱色后含产品的有机溶液滴加入350mL石油醚中,10℃搅拌析晶1h,过滤,得到头孢妥仑匹酯无定形固体9.0g,液相检测:纯度97.9%,E式异构体0.24%、△异构体0.35%、二聚体0.38%,其他最大单杂0.11%;
(3)将步骤(1)中得到的9.0g头孢妥仑匹酯无定形固体溶解于40mL乙腈中,降温至25℃,搅拌析晶10h,得到结晶性头孢妥仑匹酯精制品8.2g,产品总收率:82.0%,液相检测:纯度99.2%、E式异构体0.07%、△异构体0.18%、二聚体0.28%,其他最大单杂0.06%。
实施例7:对比例CN101560216A中头孢妥仑匹酯精制品的制备
在避光的条件下,在3℃下,将14g头孢妥仑酯粗品溶于250mL乙酸乙酯中,用三次1%稀盐酸40mL洗涤后合并水相,用1%氢氧化钠调节pH=2,再以乙酸乙酯50mL萃取3次,合并有机相,以100mL去离子水洗涤2次,再用无水硫酸钠干燥、活性碳处理后,减压回收溶剂,真空避光干燥得淡黄色固体形态的头孢妥仑酯,其质量为9.6g,收率68.6%,液相检测:纯度98.3%,E式异构体0.39%,△异构体0.32%、二聚体0.45%,其他最大单杂0.08%。
Claims (9)
1.一种头孢妥仑匹酯的精制方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤(1):将头孢妥仑匹酯粗品溶于溶剂A中搅拌溶解,滴加B酸,反应温度-25~25℃,分液,得到头孢妥仑匹酯盐,再加入有机溶剂C,利用碱D调节pH至4.0~8.0,分液;
步骤(2):将步骤(1)中经过干燥脱色后含产品的有机溶液,在-25~25℃下,滴加到非极性溶剂E中,得到白色无定形固体;
步骤(3):将步骤(2)中无定形固体溶解于溶剂F中,-25~25℃搅拌析晶,得到有晶型的头孢妥仑匹酯精制品,产品纯度99.0%~99.7%;
精制过程如下式:
2.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法,其特征在于,步骤(1)中溶剂A为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种;B酸为盐酸、硫酸、硝酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸中的一种;溶剂C为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸丙酯、乙酸正丁酯中的一种;D碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法,其特征在于,步骤(2)中非极性溶剂E为石油醚、正己烷、异丙醚、环己烷、苯、***的一种。
4.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法,其特征在于,步骤(3)中溶剂F为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃的一种。
5.根据权利要求2所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法,其特征在于,步骤(1)中溶剂A优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸正丁酯中的一种;B酸优选为盐酸、硫酸中的一种;溶剂C优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种;D碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
6.根据权利要求3所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法,其特征在于,步骤(2)中非极性溶剂E优选为石油醚、异丙醚中的一种。
7.根据权利要求4所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法,其特征在于,步骤(3)中溶剂F优选为乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法,其特征在于,步骤(1)中优选反应温度为0~25℃;优选pH为5~7;步骤(2)中优选反应温度为-10~25℃;步骤(3)中优选析晶温度为-10~25℃。
9.根据权利要求8所述的一种头孢妥仑匹酯的精制方法,其特征在于,步骤(1)中更优选的反应温度优选为-10~15℃;步骤(3)中更优选的析晶温度优选为-10~15℃。
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- 2016-07-30 CN CN201610624967.6A patent/CN106243128B/zh not_active Expired - Fee Related
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