CN111189935A - 盐酸右美托咪定的高效液相色谱分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了盐酸右美托咪定的高效液相色谱分析方法，其步骤包括：溶液的制备；利用反向液相色谱；以及采用外标法对所述盐酸右美托咪定含量进行检测。其分析方法中，选用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱，色谱柱规格为250mm*4.6mm，5μm，流动相由磷酸二氢钠溶液、乙腈和三乙胺组成，检测波长为215nm，流速为1.5ml/min，柱温30℃，进样体积20μL，按体积分数设置等度洗脱。本发明提供的盐酸右美托咪定的高效液相分析方法，具有实用可靠，稳定性较好，数据重现性强的优点。

Description

盐酸右美托咪定的高效液相色谱分析方法
领域
本发明涉及药物分析技术领域，特别涉及盐酸右美托咪定的高效液相色谱分析方法。
背景
盐酸右美托咪定于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本获准上市，该药自上市以来临床的应用状况良好，疗效佳而且副作用小，与其他的镇静药物相比具有很多独特的优势，其用于手术后及重症患者的作用时间相对适中，镇静效果明显而且稳定，觉醒也稳定，同时具有减少***的剂量、止痛和改善手术期间的血流动力学稳定性等其他作用。
盐酸右美托咪定为国家化学药品第3类新药，在国内找不到该产品的质量标准，为了使该产品在国内尽快上市，首先要保证产品的质量和临床用药的安全性。其次保证盐酸右美托咪定后续的研发和生产质量，所以需要对原料药及其制剂的质量进行控制。因此，研究获得一种盐酸右美托咪定的有关物质杂质检查和含量测定的检测方法，这对医药生产企业来说显得尤为迫切。
概述
本公开涉及盐酸右美托咪定的高效液相色谱分析方法，其包括：
通过反相液相色谱进行测定，色谱柱选用C18色谱柱，流动相由磷酸二氢钠溶液、乙腈和三乙胺组成，按体积分数设置等度洗脱；以及
采用外标法进行定量分析。
附图简要说明
图1示出了实施例1中的盐酸右美托咪定空白的高效液相色谱图。
图2示出了实施例2中的盐酸右美托咪定对照的高效液相色谱图。
图3示出了实施例1中的盐酸右美托咪定供试品的高效液相色谱图。
详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。
除非本公开中另有要求，在整体说明书和所附的权利要求中，词语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整体说明书中提到的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案，此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
定义
在本公开中，术语“外标法”是指用待测组分的纯品作对照物质，以对照物质和样品中待测组分的响应信号相比较进行定量的方法。
在本公开中，术语“等度洗脱”是指在样品组分的分析周期中，流动相的组成和流速恒定不变的洗脱方式。
在本公开中，在液相色谱中，术语“初滤液”是指刚流出的液体，也就是起到润洗滤膜的作用；“续滤液”是指将初滤液舍弃不用，再流出的液体。
具体实施方式
本公开涉及盐酸右美托咪定的高效液相色谱分析方法，其包括：
通过反相液相色谱进行测定，色谱柱选用C18色谱柱，流动相由磷酸二氢钠溶液、乙腈和三乙胺组成，按体积分数设置等度洗脱；以及
采用外标法进行定量分析。
在某些实施方案中，色谱柱规格为(250mm*4.6mm，5μm)。
在某些实施方案中，流动相中磷酸二氢钠溶液、乙腈和三乙胺的体积比为65:35:0.3。
在某些实施方案中，磷酸二氢钠溶液的浓度为0.005至0.01mol/L。
在某些实施方案中，磷酸二氢钠溶液的浓度为0.008mol/L。
在某些实施方案中，流动相还包括酸碱剂。
在某些实施方案中，酸碱剂选自磷酸、盐酸、氢氧化钠、氨水或其混合物。
在某些实施方案中，酸碱剂选自磷酸。
在某些实施方案中，流动相的pH值为4.0至8.0。
在某些实施方案中，流动相的pH值为6.5。
在某些实施方案中，流动相的pH值通过酸碱剂调节。
在某些实施方案中，色谱柱的检测波长为205nm至220nm。
在某些实施方案中，色谱柱的检测波长为215nm。
在某些实施方案中，色谱柱的流速为1.0ml/min至2.0ml/min。
在某些实施方案中，色谱柱的流速为1.5ml/min。
在某些实施方案中，色谱柱的柱温为25℃至35℃。
在某些实施方案中，色谱柱的柱温为30℃。
在某些实施方案中，色谱柱的进样量为10μL至30μL。
在某些实施方案中，所述色谱柱的进样量为20μL。
在某些实施方案中，溶液，包括：供试品溶液、杂质对照溶液、含量对照品溶液和空白辅料溶液。
在某些实施方案中，供试品溶液是由盐酸右美托咪定制剂与稀释剂组成；
在某些实施方案中，杂质对照溶液是由供试品溶液经过稀释制备；
在某些实施方案中，含量对照品溶液是由盐酸右美托咪定对照品与稀释剂组成。
在某些实施方案中，盐酸右美托咪定对照品溶液即盐酸右美托咪定纯物质。
在某些实施方案中，空白辅料溶液是由制剂对应的空白辅料和稀释剂组成。
在某些实施方案中，盐酸右美托咪定制剂选自盐酸右美托咪定原料、盐酸右美托咪定片剂、盐酸右美托咪定注射剂或盐酸右美托咪定口服混悬剂。
在某些实施方案中，稀释剂为流动相。
在某些实施方案中，供试品溶液的制备方法，包括：
将盐酸右美托咪定与稀释剂混合得到第一混合物；以及
将所述第一混合物的上清液过滤得到续滤液，所述续滤液即为供试品溶液。
在某些实施方案中，第一混合物还经过超声、离心等步骤。
在某些实施方案中，超声温度为40℃至50℃。
在某些实施方案中，超声温度为45℃。
在某些实施方案中，超声时间为20min至40min。
在某些实施方案中，超声时间为30min。
在某些实施方案中，离心转速为2000rpm/min至4000rpm/min。
在某些实施方案中，离心转速为3000rpm/min。
在某些实施方案中，离心时间为2min至8min。
在某些实施方案中，离心时间为5min。
在某些实施方案中，使用滤膜对第一混合物上清液进行过滤。
在某些实施方案中，滤膜孔径为0.45μm。
实施例1
高效液相色谱条件:
色谱柱：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充材料，规格4.6×250mm，5μm；流动相为0.008mol/L磷酸二氢钠溶液:乙腈:三乙胺65:35:0.3,用磷酸将其pH值调为6.5，等度洗脱；
检测波长为215nm；流速为1.5ml/min；柱温30℃；进样体积20μL；稀释剂：流动相。
实验步骤：
溶液配制：
取盐酸右美托咪定原料约25mg，精密称定，置于100ml容量瓶中，加适量稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取流动相作为空白溶液。精密量取空白溶液、对照品溶液、供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录液相色谱图，如图1所示。
盐酸右美托咪定含量＝对照品浓度×盐酸右美托咪定峰面积÷
(对照品峰面积×盐酸右美托咪定峰浓度)×100％
理论塔板数＝16×(保留时间/峰宽)2或者理论塔板数＝5.54×(保留时间/半峰宽)2
其中：
对照品浓度：0.0025mg/ml 盐酸右美托咪定峰面积：10368366
对照品峰面积：104961 盐酸右美托咪定峰浓度：0.25mg/ml
保留时间：12.498min 峰宽：0.9
按照不加校正因子的自身对照法计算其杂质，按照外标法计算其含量为 99％。
结果表明，空白溶剂不干扰盐酸右美托咪定原料的含量检测。盐酸右美托咪定对照品溶液中，分离度符合要求，峰形良好，峰纯度良好，理论塔板数为 3085(大于2000)，拖尾因子小于1.5，符合标准。
本发明提供的分析方法，根据中国药典2015版，完成方法学验证，包括***适性试验、破坏性试验、影响因素试验、回收率试验、以及耐用性试验。经过这些验证，本发明提供的分析方法实用可靠，稳定性较好。
实施例2
高效液相色谱条件:
色谱柱：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充材料，规格4.6×250mm，5μm；流动相为0.008mol/L磷酸二氢钠溶液:乙腈:三乙胺65:35:0.3，用磷酸将其pH 值调为6.5，等度洗脱；
检测波长为215nm；流速为1.5ml/min；柱温30℃；进样体积20μl；稀释剂：流动相。
实验步骤：
溶液配制：
取盐酸右美托咪定片剂适量，研细，精密称定(相当于盐酸右美托咪定 50mg)，置于100ml容量瓶中，加适量稀释剂，45℃超声30min、稀释剂定容至刻度，摇匀，3000RPM离心5min，取上清液用0.45μm滤膜过滤，续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取片剂空白辅料适量，置于1000ml容量瓶中，加适量稀释剂，45℃超声30min、稀释剂定容至刻度，摇匀，3000RPM离心5min、取上清液用0.45μm滤膜过滤，续滤液作为空白辅料溶液。
精密量取空白辅料溶液、供试品溶液、对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录液相色谱图，如图2、3所示。
盐酸右美托咪定含量＝对照品浓度×盐酸右美托咪定峰面积÷
(对照品峰面积×盐酸右美托咪定峰浓度)×100％
理论塔板数＝16×(保留时间/峰宽)2或者理论塔板数＝5.54×(保留时间/半峰宽)2
其中：对照品浓度：0.005mg/ml 盐酸右美托咪定峰面积：2087581
对照品峰面积：21806 盐酸右美托咪定峰浓度：0.5mg/ml
保留时间：12.498min 峰宽：0.9
按照不加校正因子的自身对照法计算其杂质，按照外标法计算其含量为 95.7％。
结果表明，空白辅料不干扰盐酸右美托咪定缓释片的含量检测，也不干扰其杂质检测。盐酸右美托咪定缓释片中各杂质可以得到有效分离，分离度均大于1.5，峰形良好，峰纯度良好，理论塔板数为3085(大于2000)，拖尾因子小于1.5，符合标准。
盐酸右美托咪定缓释片含量结果:相当于标示量的99.7％，盐酸右美托咪定缓释片中关键的杂质均能准确测定出。同时对盐酸右美托咪定缓释片进行破坏试验，降解杂质也得到了有效的分离，分离度大于1.5，主峰纯度较好，本发明可以有效的评价盐酸右美托咪定缓释片的质量。
本发明提供的分析方法，根据中国药典2015版，完成方法学验证，包括***适性试验、破坏性试验、影响因素试验、回收率试验、以及耐用性试验。经过这些验证，本发明提供的分析方法实用可靠，稳定性较好。
实施例3
高效液相色谱条件:
色谱柱：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充材料，规格4.6×250mm， 5μm；流动相为0.008mol/L磷酸二氢钠溶液:乙腈:三乙胺65:35:0.3，用磷酸将其pH值调为6.5，等度洗脱；检测波长为215nm；流速为1.5ml/min；柱温30℃；进样体积20μl；稀释剂：流动相。
实验步骤：
溶液配制：
取盐酸右美托咪定注射剂适量(相当于盐酸右美托咪定50mg)，精密量取，置于100ml容量瓶中，加适量稀释剂，45℃超声5min、稀释剂定容至刻度，摇匀，3000RPM离心5min、取上清液用0.45μm滤膜过滤，续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取注射剂空白辅料适量，置于100ml容量瓶中，加适量稀释剂，45℃超声5min、稀释剂定容至刻度，摇匀，3000RPM 离心5min、用0.45μm滤膜过滤，续滤液作为空白辅料溶液；
精密量取空白辅料溶液、供试品溶液、对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录液相色谱图。
其中：对照品浓度：0.005mg/ml 盐酸右美托咪定峰面积：2087581
对照品峰面积：21806 盐酸右美托咪定峰浓度：0.5mg/ml
保留时间：12.498min 峰宽：0.9
按照不加校正因子的自身对照法计算其杂质，按照外标法计算其含量为 95.7％。
结果表明，空白辅料不干扰盐酸右美托咪定注射剂的含量检测，也不干扰其杂质检测。对照品溶液中，盐酸右美托咪定分离度符合要求(均大于1.5)，峰形良好，峰纯度良好，理论塔板数3085(大于2000)，拖尾因子小于1.5，符合标准。
实施例4
高效液相色谱条件:
色谱柱：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充材料，规格4.6×250mm，5 μm；流动相为0.008mol/L磷酸二氢钠溶液:乙腈:三乙胺60:40:0.5，等度洗脱；检测波长为215nm；流速为1.5ml/min；柱温30℃；进样体积20μL；稀释剂：流动相。
实验步骤：
溶液配制：
取盐酸右美托咪定口服混悬剂适量(相当于盐酸右美托咪定50mg)，精密量取，置于100ml容量瓶中，加适量稀释剂，45℃超声5min、稀释剂定容至刻度，摇匀。3000RPM离心5min，取上清液用0.45μm滤膜过滤，续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取片剂空白辅料适量，置于100ml容量瓶中，加适量稀释剂，45℃超声5min、稀释剂定容至刻度，摇匀，3000RPM 离心5min、用0.45μm滤膜过滤，续滤液作为空白辅料溶液。
精密量取空白辅料溶液、对照品溶液和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录液相色谱图。
其中：对照品浓度：0.005mg/ml 盐酸右美托咪定峰面积：2087581
对照品峰面积：21806 盐酸右美托咪定峰浓度：0.5mg/ml
保留时间：12.498min 峰宽：0.9
按照不加校正因子的自身对照法计算其杂质，按照外标法计算其含量为 95.7％。
结果表明，空白辅料不干扰盐酸右美托咪定口服混悬剂的含量检测，也不干扰其杂质检测。对照品溶液中，盐酸右美托咪定分离度符合要求(均大于1.5)，峰形良好，峰纯度良好，理论塔板数3085(大于2000)，拖尾因子小于1.5，符合标准。
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进、这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.盐酸右美托咪定的高效液相色谱分析方法，其包括：
通过反相液相色谱进行测定，色谱柱选用C18色谱柱，流动相由磷酸二氢钠溶液、乙腈和三乙胺组成，按体积分数设置等度洗脱；以及
采用外标法进行定量分析。
2.如权利要求1所述的分析方法，其中所述色谱柱规格为(250mm*4.6mm，5μm)，所述流动相中磷酸二氢钠溶液、乙腈和三乙胺的体积比为65:35:0.3，磷酸二氢钠溶液的浓度为0.005至0.01mol/L，优选为0.008mol/L。
3.如权利要求1或2所述的分析方法，其中所述流动相还包括酸碱剂，所述酸碱剂选自磷酸、盐酸、氢氧化钠、氨水或其混合物，优选所述酸碱剂选自磷酸。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的分析方法，其中所述流动相的pH值为4.0至8.0，优选为6.5，其中所述流动相的pH值通过所述酸碱剂调节。
5.如权利要求4所述的分析方法，其中：所述色谱柱的检测波长为205nm至220nm，优选所述色谱柱的检测波长为215nm；所述色谱柱的流速为1.0ml/min至2.0ml/min，优选所述色谱柱的流速为1.5ml/min；所述色谱柱的柱温为25℃至35℃，优选所述色谱柱的柱温为30℃；所述色谱柱的进样量为10μL至30μL，优选所述色谱柱的进样量为20μL。
6.如权利要求4或5所述的分析方法，其还包括液相色谱检测前溶液的制备，所述溶液包括：
供试品溶液，所述供试品溶液是由所述盐酸右美托咪定制剂与稀释剂组成；
杂质对照溶液，所述杂质对照溶液是由所述供试品溶液经过稀释制备；
含量对照品溶液，所述含量对照品溶液是由盐酸右美托咪定对照品与稀释剂组成；以及
空白辅料溶液，所述空白辅料溶液是由制剂对应的空白辅料和稀释剂组成。
7.如权利要求4至6中任一权利要求所述的分析方法，其中：所述盐酸右美托咪定制剂选自盐酸右美托咪定原料、盐酸右美托咪定片剂、盐酸右美托咪定注射剂或盐酸右美托咪定口服混悬剂；优选所述稀释剂为流动相。
8.如权利要求7所述的分析方法，其中所述供试品溶液的制备方法，包括：
将盐酸右美托咪定与稀释剂混合得到第一混合物；以及
将所述第一混合物的上清液过滤得到续滤液，所述续滤液即为供试品溶液。
9.如权利要求7或8所述的分析方法，其中所述第一混合物还经过超声、离心，优选所述超声温度为40℃至50℃，更优选所述温度为45℃，优选所述超声时间为20min至40min，更优选所述超声时间为30min；优选所述离心转速为2000rpm/min至4000rpm/min，更优选所述离心转速为3000rpm/min，优选所述离心时间为2min至8min，更优选所述离心时间为5min。
10.如权利要求7至9中任一权利要求所述的分析方法，其中使用滤膜对所述第一混合物上清液进行过滤，优选所述滤膜孔径为0.45μm。
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