CN103191309B - 脉络宁颗粒剂和制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有清热养阴、活血化瘀功能的脉络宁颗粒剂和制法。本发明脉络宁颗粒包括脉络宁提取物以及多糖，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花为原料制备得到的。本发明脉络宁颗粒剂在临床上可用于I、II期动脉硬化性闭塞症及血栓闭塞性脉管炎引起的肢体皮肤发凉、酸胀、麻木、烧灼感、间歇性跛行、静息痛等；急性和亚急性期下肢深静脉血栓形成引起的局部肿胀、疼痛、皮肤温度升高、皮色异常等及恢复期轻中度脑梗塞引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、语言不利等。本发明脉络宁颗粒剂具有良好的药学和生物学性能。
Description
技术领域
本发明属中药制药领域，涉及一种脉络宁颗粒剂，特别涉及一种以牛膝、玄参、石斛、金银花为原料制备而成的一种口服脉络宁颗粒制剂，其具有清热养阴、活血化瘀之功效，临床上可用于I、II期动脉硬化性闭塞症及血栓闭塞性脉管炎引起的肢体皮肤发凉、酸胀、麻木、烧灼感、间歇性跛行、静息痛等；急性和亚急性期下肢深静脉血栓形成引起的局部肿胀、疼痛、皮肤温度升高、皮色异常等及恢复期轻中度脑梗塞引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、语言不利等。
背景技术
心脑血管病每年夺走1200万人的生命，成为人类健康的头号大敌，因此研制可用于多种心脑血管疾病、适用人群广泛、I陆床疗效确切的药物有广阔的市场前景。脉络宁是在著名医方“四妙勇安汤”的基础上研制成功的中药复方制剂，具有养阴清热、补益肝肾、活血化瘀的功效，临床上用于治疗各科的血瘀证和血栓闭塞性血管病，尤其是各种心、脑血管疾病，是首批全国中医院急诊科(室)必备中成药。
目前临床上脉络宁有注射液和口服液两种剂型，注射剂药效迅速作用可靠，但使用不便且注射疼痛。国家药品标准部颁药品标准WS3-592(2-72)-2002(Z)公开了脉络宁口服液的制备方法，该方法制备而成的脉络宁口服液，是一种具有清热养阴，活血化瘀作用，用于I、II期动脉硬化闭塞症及血栓闭塞性脉管炎治疗的口服制剂，经多年临床验证，疗效确切，是临床和家庭的常用药物。国家药品标准WS3-592(2-72)-2002(2)记载的脉络宁口服液的配方和工艺说明如下：处方：牛膝425g、玄参425g、石斛425g、金银花425g。制法：以上四味，加6倍量水浸泡2小时，煎煮二次，每次1.5小时，过滤，合并煎液，滤液浓缩至相对密度1.16，加乙醇至含醇量66%，静置，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.36，加乙醇至含醇量为80%，静置，取上清液，回收尽乙醇，加水至950ml，冷藏过滤，加甜菊甙1.2g，吐温-805g，调pH至8.0～8.6，过滤，加水至1000ml，灌封，灭菌，即得。口服液剂型存在不易贮存，易酸败染菌产生沉淀，携带不方便等缺点，因此脉络宁口服液和注射液在使用上有一定局限性，给临床用药带来不便。
因此为脉络宁提供一种能够克服现有技术缺点的制剂例如颗粒剂是本领域技术人员期待的。
发明内容
本发明的目的是提供一种口感好，携带方便的脉络宁颗粒。该脉络宁颗粒具有某些优良的制剂特点，并且具有清热养阴、活血化瘀之功效，可用于I、II期动脉硬化性闭塞症及血栓闭塞性脉管炎引起的肢体皮肤发凉、酸胀、麻木、烧灼感、间歇性跛行、静息痛等；急性和亚急性期下肢深静脉血栓形成引起的局部肿胀、疼痛、皮肤温度升高、皮色异常等及恢复期轻中度脑梗塞引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、语言不利等。
为此，本发明第一方面提供了一种脉络宁颗粒，其包括脉络宁提取物以及多糖。本发明脉络宁颗粒具有清热养阴、活血化瘀的作用。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花为原料制备得到的。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材以重量比1:(0.9～1.1):(0.9～1.1):(0.9～1.1)为原料制备得到的。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材以重量比1:1:1:1为原料制备得到的。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材经水提-醇沉工艺制备得到的。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的水提-醇沉工艺是指将药材用水煎煮提取(即水提)，所得水煎煮液中加入乙醇使醇不溶性物质沉淀并除去以得到上清液(即醇沉)，再将上清液浓缩，即得。在一个实施方案中，所述水煎煮液中加入乙醇使醇含量达到60-90%的范围，例如60-85%的范围。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物基本上是以如下方式制备得到的：
(1)取牛膝、玄参、石斛、金银花四药材，加水煎煮(例如1-3次，例如2次，例如每次1-3小时，例如每次1-2小时)，过滤，合并各次煎煮所得煎液，滤液浓缩(例如至相对密度1.1～1.2，例如至相对密度1.16)；
(2)向步骤(1)所得浓缩液中加乙醇使醇含量达到60-70%(例如使醇含量达到约66%)，静置；
(3)取步骤(2)所得上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.3～1.4(例如至相对密度约1.36)，加乙醇至含醇量为75-85%(例如为约80%)，静置；
(4)取步骤(3)所得上清液，回收尽乙醇，继续浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，即得脉络宁提取物。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物基本上是以如下方式制备得到的：
(1)取牛膝、玄参、石斛、金银花四药材，加5-8重量倍的水浸泡1-3小时，然后煎煮1-3次(例如2次)，每次1-3小时(例如每次1-2小时，例如每次1.5小时)，过滤，合并各次煎煮所得煎液，滤液在75-85℃下(例如在80℃下)浓缩至相对密度1.1～1.2(例如至相对密度1.16)；
(2)向步骤(1)所得浓缩液中加乙醇使醇含量达到60-70%(例如使醇含量达到约66%)，静置；
(3)取步骤(2)所得上清液，在75-85℃下(例如在80℃下)回收乙醇并浓缩至相对密度1.3～1.4(例如至相对密度约1.36)，加乙醇至含醇量为75-85%(例如为约80%)，静置；
(4)取步骤(3)所得上清液，在75-85℃下(例如在80℃下)回收尽乙醇，继续在45-55℃下(例如在50℃下)浓缩成相对密度为1.35～1.40g/ml的稠膏，然后在60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，即得脉络宁提取物。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是参照现有技术方法制备得到的，例如是参照CN100490783C(欧意，2006)中记载的方法制备得到的，例如是参照CN100490783C实施例1方法得到的(即CN100490783C说明书第8页倒数第3行所得细粉)；例如是参照CN101085224A(天士力，2006)中记载的方法制备得到的，例如是参照CN101085224A实施例2方法得到的(即CN101085224A说明书第17页第7行所得提取物)。由于在下文试验中显示这些使用现有技术方法获得的脉络宁提取物与本发明上述方法所得提取物在进行制剂配方试验时显示相同的性能，因此本发明脉络宁颗粒中所述脉络宁提取物可以不作特别的限定。另外，术语“脉络宁提取物”是为方便称谓，其是根据本发明所述四味药材经本发明方法或者现有技术方法经提取所得的提取物的一个统称。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的多糖是糊精和蔗糖两者。在一个实施方案中，所述多糖是糊精和蔗糖二者以重量比1：3-6的比例组合使用，优选的糊精和蔗糖二者以重量比1：3-5的比例组合使用。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其包括：38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、3-9重量份的多糖。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其包括：38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、4-9重量份的多糖。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其包括：38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、5-9重量份的多糖。
根据本发明的脉络宁提取物，通常而言其提取率(或者亦可称为“出膏率”，即经提取所得干燥提取物与四味药材总重量的比值)通常在3～20%范围内，特别是在3～15%范围内，因此每38重量份总药材通常可以获得约1～8重量份提取物，例如特别是可以获得1～6重量份提取物。因此，在通常配制颗粒剂时，1～8重量份提取物通常与2～9重量份多糖混合，特别是1～6重量份提取物通常与4～9重量份多糖混合。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其中还可以包含十二烷基硫酸钠。在一个实施方案中，所述十二烷基硫酸钠的量为颗粒总重量的0.1～1%，例如0.1～0.5%，例如0.1～0.25%。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其呈单位剂量的包装形式。所述单位剂量是指成人每次服用剂量的1/3、1/2、1、1.5、2、3、4、5倍的量。特别地，所述单位剂量是指成人每次服用剂量的1/2、1、1.5、2倍的量。
根据本发明第一方面所述的脉络宁颗粒，其呈袋状包装形式。在一个实施方案中，所述袋是药用复合膜袋。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋包装量相当于25～55g总药材的量。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋包装量相当于30～50g总药材的量。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋包装量相当于35g或45g总药材的量。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋包装量相当于38g总药材的量。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋中包装的颗粒量为5～15g。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋中包装的颗粒量为10g。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋包装量相当于38g总药材的量，并且颗粒重量为10g。
进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述脉络宁颗粒的方法，其包括以下步骤：
(i)制备脉络宁提取物；
(ii)脉络宁提取物与多糖混合，制软材，制粒；
(iii)将步骤(ii)所得湿颗粒干燥，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花为原料制备得到的。
根据本发明第二方面的方法，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材以重量比1:(0.9～1.1):(0.9～1.1):(0.9～1.1)为原料制备得到的。
根据本发明第二方面的方法，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材以重量比1:1:1:1为原料制备得到的。
根据本发明第二方面的方法，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材经水提-醇沉工艺制备得到的。
根据本发明第二方面的方法，其中所述的水提-醇沉工艺是指将药材用水煎煮提取(即水提)，所得水煎煮液中加入乙醇使醇不溶性物质沉淀并除去以得到上清液，再将上清液浓缩，即得。在一个实施方案中，所述水煎煮液中加入乙醇使醇含量达到60-90%的范围，例如60-85%的范围。
根据本发明第二方面的方法，其中所述的脉络宁提取物基本上是以如下方式制备得到的：
(1)取牛膝、玄参、石斛、金银花四药材，加水煎煮(例如1-3次，例如2次，例如每次1-3小时，例如每次1-2小时)，过滤，合并各次煎煮所得煎液，滤液浓缩(例如至相对密度1.1～1.2，例如至相对密度1.16)；
(2)向步骤(1)所得浓缩液中加乙醇使醇含量达到60-70%(例如使醇含量达到约66%)，静置；
(3)取步骤(2)所得上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.3～1.4(例如至相对密度约1.36)，加乙醇至含醇量为75-85%(例如为约80%)，静置；
(4)取步骤(3)所得上清液，回收尽乙醇，继续浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，即得脉络宁提取物。
根据本发明第二方面的方法，其中所述的脉络宁提取物基本上是以如下方式制备得到的：
(1)取牛膝、玄参、石斛、金银花四药材，加5-8重量倍的水浸泡1-3小时，然后煎煮1-3次(例如2次)，每次1-3小时(例如每次1-2小时，例如每次1.5小时)，过滤，合并各次煎煮所得煎液，滤液在75-85℃下(例如在80℃下)浓缩至相对密度1.1～1.2(例如至相对密度1.16)；
(2)向步骤(1)所得浓缩液中加乙醇使醇含量达到60-70%(例如使醇含量达到约66%)，静置；
(3)取步骤(2)所得上清液，在75-85℃下(例如在80℃下)回收乙醇并浓缩至相对密度1.3～1.4(例如至相对密度约1.36)，加乙醇至含醇量为75-85%(例如为约80%)，静置；
(4)取步骤(3)所得上清液，在75-85℃下(例如在80℃下)回收尽乙醇，继续在45-55℃下(例如在50℃下)浓缩成相对密度为1.35～1.40g/ml的稠膏，然后在60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，即得脉络宁提取物。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(ii)中所述多糖是糊精和蔗糖两者。在一个实施方案中，所述多糖是糊精和蔗糖二者以重量比1：3-6的比例组合使用，优选的糊精和蔗糖二者以重量比1：3-5的比例组合使用。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(ii)中所述多糖是糊精和蔗糖两者，并且提取物与多糖的配比为：38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、3-9重量份的多糖。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(ii)中所述多糖是糊精和蔗糖两者，并且提取物与多糖的配比为：38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、4-9重量份的多糖。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(ii)中所述多糖是糊精和蔗糖两者，并且提取物与多糖的配比为：38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、5-9重量份的多糖。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(ii)中还加入了辅料十二烷基硫酸钠(可简称为SDS)。在一个实施方案中，所述十二烷基硫酸钠的量为颗粒总重量的0.1～1%，例如0.1～0.5%，例如0.1～0.25%。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(ii)中制软材时使用水或者浓度低于95%的乙醇作为润湿剂。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(ii)中制软材时使用50-90%乙醇作为润湿剂。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(ii)中制粒时使软材过12～30目的筛网。在一个实施方案中，步骤(ii)中制粒时使软材过12～24目的筛网。在一个实施方案中，步骤(ii)中制粒时使软材过14～20目的筛网。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(iii)中干燥后所得颗粒的水分在5%以下。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(iii)中干燥后所得颗粒的水分在1-5%范围内。
本发明第三方面还提供了一种脉络宁颗粒，其包括脉络宁提取物以及糊精和任选的甜菊苷。本发明脉络宁颗粒具有清热养阴、活血化瘀的作用。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花为原料制备得到的。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材以重量比1:(0.9～1.1):(0.9～1.1):(0.9～1.1)为原料制备得到的。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材以重量比1:1:1:1为原料制备得到的。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材经水提-醇沉工艺制备得到的。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的水提-醇沉工艺是指将药材用水煎煮提取(即水提)，所得水煎煮液中加入乙醇使醇不溶性物质沉淀并除去以得到上清液(即醇沉)，再将上清液浓缩，即得。在一个实施方案中，所述水煎煮液中加入乙醇使醇含量达到60-90%的范围，例如60-85%的范围。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物基本上是以如下方式制备得到的：
(1)取牛膝、玄参、石斛、金银花四药材，加水煎煮(例如1-3次，例如2次，例如每次1-3小时，例如每次1-2小时)，过滤，合并各次煎煮所得煎液，滤液浓缩(例如至相对密度1.1～1.2，例如至相对密度1.16)；
(2)向步骤(1)所得浓缩液中加乙醇使醇含量达到60-70%(例如使醇含量达到约66%)，静置；
(3)取步骤(2)所得上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.3～1.4(例如至相对密度约1.36)，加乙醇至含醇量为75-85%(例如为约80%)，静置；
(4)取步骤(3)所得上清液，回收尽乙醇，继续浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，即得脉络宁提取物。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物基本上是以如下方式制备得到的：
(1)取牛膝、玄参、石斛、金银花四药材，加5-8重量倍的水浸泡1-3小时，然后煎煮1-3次(例如2次)，每次1-3小时(例如每次1-2小时，例如每次1.5小时)，过滤，合并各次煎煮所得煎液，滤液在75-85℃下(例如在80℃下)浓缩至相对密度1.1～1.2(例如至相对密度1.16)；
(2)向步骤(1)所得浓缩液中加乙醇使醇含量达到60-70%(例如使醇含量达到约66%)，静置；
(3)取步骤(2)所得上清液，在75-85℃下(例如在80℃下)回收乙醇并浓缩至相对密度1.3～1.4(例如至相对密度约1.36)，加乙醇至含醇量为75-85%(例如为约80%)，静置；
(4)取步骤(3)所得上清液，在75-85℃下(例如在80℃下)回收尽乙醇，继续在45-55℃下(例如在50℃下)浓缩成相对密度为1.35～1.40g/ml的稠膏，然后在60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，即得脉络宁提取物。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是参照现有技术方法制备得到的，例如是参照CN100490783C(欧意，2006)中记载的方法制备得到的，例如是参照CN100490783C实施例1方法得到的(即CN100490783C说明书第8页倒数第3行所得细粉)；例如是参照CN101085224A(天士力，2006)中记载的方法制备得到的，例如是参照CN101085224A实施例2方法得到的(即CN101085224A说明书第17页第7行所得提取物)。由于在下文试验中显示这些使用现有技术方法获得的脉络宁提取物与本发明上述方法所得提取物在进行制剂配方试验时显示相同的性能，因此本发明脉络宁颗粒中所述脉络宁提取物可以不作特别的限定。另外，术语“脉络宁提取物”是为方便称谓，其是根据本发明所述四味药材经本发明方法或者现有技术方法经提取所得的提取物的一个统称。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其每10重量份的颗粒中，包括：由38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、3-9重量份的糊精、和0.02～0.2重量份甜菊苷。通常而言，糊精的用量可以适当调整以便调整到总计10重量份的颗粒。例如38重量份总药材所得若其提取率为5%，由提取物重量为1.9重量份，此1.9重量份提取物与0.02～0.2重量份甜菊苷混合，再加入适量(约8.1重量份)糊精制颗粒使总重量为10重量份。因此，根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其中包括：由38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、0.02～0.2重量份甜菊苷、以及加至使所述颗粒总量达10重量份的糊精。这种表述方式实质上是使糊精用量以对颗粒剂平衡重量的方式表述，本发明其它地方有类似环境时，亦可用此方式表述配方组成。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其每10重量份的颗粒中，包括：由38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、4-9重量份的糊精、和0.05～0.12重量份甜菊苷。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其每10重量份的颗粒中，包括：由38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、5-9重量份的糊精、和0.05～1.0重量份甜菊苷。
根据本发明的脉络宁提取物，通常而言其提取率(或者亦可称为“出膏率”，即经提取所得干燥提取物与四味药材总重量的比值)通常在3～20%范围内，特别是在3～15%范围内，因此每38重量份总药材通常可以获得约1～8重量份提取物，例如特别是可以获得1～6重量份提取物。因此，在通常配制颗粒剂时，1～8重量份提取物通常与2～9重量份糊精混合，特别是1～6重量份提取物通常与4～9重量份糊精混合。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其中还可以包含十二烷基硫酸钠。在一个实施方案中，所述十二烷基硫酸钠的量为颗粒总重量的0.1～1%，例如0.1～0.5%，例如0.1～0.25%。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其呈单位剂量的包装形式。所述单位剂量是指成人每次服用剂量的1/3、1/2、1、1.5、2、3、4、5倍的量。特别地，所述单位剂量是指成人每次服用剂量的1/2、1、1.5、2倍的量。
根据本发明第三方面所述的脉络宁颗粒，其呈袋状包装形式。在一个实施方案中，所述袋是药用复合膜袋。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋包装量相当于25～55g总药材的量。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋包装量相当于30～50g总药材的量。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋包装量相当于35g或45g总药材的量。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋包装量相当于38g总药材的量。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋中包装的颗粒量为5～15g。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋中包装的颗粒量为10g。在一个实施方案中，所述脉络宁颗粒每袋包装量相当于38g总药材的量，并且颗粒重量为10g。
进一步地，本发明第四方面提供了制备本发明第三方面任一项所述脉络宁颗粒的方法，其包括以下步骤：
(i)制备脉络宁提取物；
(ii)脉络宁提取物与糊精和任选的甜菊苷混合，制软材，制粒；
(iii)将步骤(ii)所得湿颗粒干燥，即得。
根据本发明第四方面的方法，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花为原料制备得到的。
根据本发明第四方面的方法，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材以重量比1:(0.9～1.1):(0.9～1.1):(0.9～1.1)为原料制备得到的。
根据本发明第四方面的方法，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材以重量比1:1:1:1为原料制备得到的。
根据本发明第四方面的方法，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材经水提-醇沉工艺制备得到的。
根据本发明第四方面的方法，其中所述的水提-醇沉工艺是指将药材用水煎煮提取(即水提)，所得水煎煮液中加入乙醇使醇不溶性物质沉淀并除去以得到上清液，再将上清液浓缩，即得。在一个实施方案中，所述水煎煮液中加入乙醇使醇含量达到60-90%的范围，例如60-85%的范围。
根据本发明第四方面的方法，其中所述的脉络宁提取物基本上是以如下方式制备得到的：
(1)取牛膝、玄参、石斛、金银花四药材，加水煎煮(例如1-3次，例如2次，例如每次1-3小时，例如每次1-2小时)，过滤，合并各次煎煮所得煎液，滤液浓缩(例如至相对密度1.1～1.2，例如至相对密度1.16)；
(2)向步骤(1)所得浓缩液中加乙醇使醇含量达到60-70%(例如使醇含量达到约66%)，静置；
(3)取步骤(2)所得上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.3～1.4(例如至相对密度约1.36)，加乙醇至含醇量为75-85%(例如为约80%)，静置；
(4)取步骤(3)所得上清液，回收尽乙醇，继续浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，即得脉络宁提取物。
根据本发明第四方面的方法，其中所述的脉络宁提取物基本上是以如下方式制备得到的：
(1)取牛膝、玄参、石斛、金银花四药材，加5-8重量倍的水浸泡1-3小时，然后煎煮1-3次(例如2次)，每次1-3小时(例如每次1-2小时，例如每次1.5小时)，过滤，合并各次煎煮所得煎液，滤液在75-85℃下(例如在80℃下)浓缩至相对密度1.1～1.2(例如至相对密度1.16)；
(2)向步骤(1)所得浓缩液中加乙醇使醇含量达到60-70%(例如使醇含量达到约66%)，静置；
(3)取步骤(2)所得上清液，在75-85℃下(例如在80℃下)回收乙醇并浓缩至相对密度1.3～1.4(例如至相对密度约1.36)，加乙醇至含醇量为75-85%(例如为约80%)，静置；
(4)取步骤(3)所得上清液，在75-85℃下(例如在80℃下)回收尽乙醇，继续在45-55℃下(例如在50℃下)浓缩成相对密度为1.35～1.40g/ml的稠膏，然后在60-70℃下减压干燥，粉碎成细粉，即得脉络宁提取物。
根据本发明第四方面的方法，其中步骤(ii)中所述糊精和甜菊苷在颗粒剂中的比例具有本发明第三方面任一实施方案的特征。
根据本发明第四方面的方法，其中步骤(ii)中还加入了辅料十二烷基硫酸钠(可简称为SDS)。在一个实施方案中，所述十二烷基硫酸钠的量为颗粒总重量的0.1～1%，例如0.1～0.5%，例如0.1～0.25%。
根据本发明第四方面的方法，其中步骤(ii)中制软材时使用水或者浓度低于95%的乙醇作为润湿剂。
根据本发明第四方面的方法，其中步骤(ii)中制软材时使用50-90%乙醇作为润湿剂。
根据本发明第四方面的方法，其中步骤(ii)中制粒时使软材过12～30目的筛网。在一个实施方案中，步骤(ii)中制粒时使软材过12～24目的筛网。在一个实施方案中，步骤(ii)中制粒时使软材过14～20目的筛网。
根据本发明第四方面的方法，其中步骤(iii)中干燥后所得颗粒的水分在5%以下。
根据本发明第四方面的方法，其中步骤(iii)中干燥后所得颗粒的水分在1-5%范围内。
本发明任一方面的任一实施方案可以与一个或多个其它实施方案进行任意组合，只要这种组合不会出现矛盾。当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，描述物质的相对密度时，例如描述浓缩浸膏或提取液的相对密度时，如未另外说明，是指该物质在获得温度(例如浓缩操作温度或提取操作温度)下测定得到的相对密度值。
在本发明中，术语“总药材”，其亦可以称为“总生药”或“生药”，是指四种药材的总称，例如在提及该“总药材”的量时，是指这四种药材的总重量。
在本发明中，术语“脉络宁提取物”是四种药材经本发明所述方法提取得到干燥的提取物，通常而言该提取物中的水分含量低于10%，特别是低于5%。
在本发明制备提取物的过程中，在醇沉过程中涉及“静置”操作，本领域技术人员通常对该静置操不作特别限定，而通常可以根据经验和现场情形确定，并且通常而言静置的时间可以是6-24，例如6-16小时。在本发明后文具体例子中进行静置操作时，如未特别说明，静置的时间为8小时。
本发明提供一种脉络宁颗粒，其每袋10g颗粒是由如下重量的四味药材与适量辅料制备而成的：牛膝9.5g、玄参9.5g、石斛9.5g和金银花9.5g。
本发明脉络宁颗粒的优选方案是，其每袋10g颗粒所用多糖包括糊精-蔗糖组合(优先以重量比1：3-5组合使用)，还可以含有十二烷基硫酸钠(其量为颗粒总重量的0.1～0.25%)。根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述十二烷基硫酸钠是在制软材前提取物与多糖的混合过程中加入的。
此外，在本发明脉络宁颗粒中，还可以包含另外的甜味剂，例如阿斯巴坦、甜菊苷等，它们在颗粒中的量可由本领域技术人员根据已有经验调整。
根据本发明的脉络宁颗粒，其中包含肉桂酸，肉桂酸在颗粒剂中的含可通过以下方法测定：
采用高效液相色谱法；
其中的色谱条件与***适用性试验为：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为50：50的甲醇与0.2%wt磷酸的混合液，检测波长为278nm，理论板数按肉桂酸峰计算应不低于2000；
其中的对照品溶液的制备采用的方法是：精密称取经五氧化二磷减压干燥36小时的肉桂酸对照品，加30%wt甲醇制成每1ml含10ug的溶液，即得；
其中的供试品溶液的制备方法是：取脉络宁颗粒适量，精密称定，置50ml量瓶中，加入30%甲醇50ml，超声处理10分钟，放冷，用30%甲醇定容，摇匀，滤过，取续滤液，即得，必要时可再用30%甲醇适当稀释；
具体测定时，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，按外标法以峰面积计算，即得。
根据本发明的脉络宁颗粒，其制备方法可包括以下步骤：①每制备1000g(100袋)脉络宁颗粒所用的四味药材牛膝、玄参、石斛、金银花的重量分别均为950g；将以上四味药材加5-8重量倍的水浸泡1-3小时，然后煎煮二次，每次1-2小时，过滤：②合并两次煎煮后的滤液；将合并后的滤液在80℃下进行第一次浓缩而得到相对密度为1.10-1.20g/ml的浓缩液；③在第一次浓缩后的浓缩液中加乙醇至含醇量的重量百分比浓度为60-70%，静置，进行第一次取上清液的操作；④在第一次所取上清液中回收乙醇并在80℃下进行第二次浓缩而得到相对密度为1.30-1.40g/ml的浓缩液；⑤在第二次浓缩后的浓缩液中加乙醇至含醇量的重量百分比浓度为75-85%，静置，进行第二次取上清液的操作；⑥在第二次所取上清液中回收尽乙醇，在50℃下进行第三次浓缩而得到相对密度为1.35～1.40g/ml的稠膏；⑦在65—70℃下将上述稠膏减压干燥，粉碎成细粉：将细粉与多糖适量加至总重量1000g(必要时可在其中加入颗粒总重量0.1～0.25%的SDS)混匀，制成颗粒，干燥，即得。进一步地，在以上方法中，在步骤①中，浸泡四味药材所用的水的重量为药材重量的6倍，浸泡时间为2小时，每次煎煮时间为1.5小时；步骤②中第一次浓缩所得到的浓缩液的相对密度为1.16g/ml；步骤③中，在第一次浓缩后的浓缩液中加乙醇至含醇量的重量百分比浓度为66%；步骤④中，第二次浓缩所得到的浓缩液的相对密度为1.36g/ml；步骤⑤在第二次浓缩后的浓缩液中加乙醇至含醇量的重量百分比浓度为80%；步骤⑦中所用多糖为糊精-蔗糖组合(二者优先以重量比1：3-5组合使用)。此外，制软材时使用了50-85%乙醇作为润湿剂。此外，制粒时使软材过14～20目的筛网。在一个实施方案中，该软材过14目筛后即制得湿的颗粒，湿颗粒干燥温度为50-80℃。
可对本发明的脉络宁颗粒剂进行质量控制，具体可以包括：鉴别、检查和含量测定；
其中的鉴别方法为在如下三种方法中任选一种，第一种鉴别方法包括如下步骤：
①取本发明脉络宁颗粒剂10g，研细，加乙醇30ml，盐酸5ml，水浴回流1小时，滤过，滤液蒸千，残渣加水20ml，用氯仿振摇提取两次，每次30ml。合并氯仿提取液，蒸干，残渣用乙醇2ml溶解，作为供试品溶液。
②另取齐墩果酸对照品，加乙醇制成1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
③照中国药典2010年版一部附录VIB中的薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层扳上，以温度为60～90℃、体积比为10：20：1的石油醚-氯仿-甲醇的混合液为展开剂，展开，取出，晾干。④喷以磷钼酸试液，在110℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
第二种鉴别方法包括如下步骤：
①取本发明脉络宁颗粒剂4g，研细，加水20ml，超声处理10分钟，滤过，滤液用氯仿振摇提取4次，每次10ml。合并氯仿提取液，蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。
②另取滨蒿内酯对照品，加氯仿制成每1ml含0.3mg的溶液，作为对照品溶液。
③照中国药典2010年版一部附录VIB中的薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-氯仿-醋酸乙酯(体积比为2：3：3)的混合液为展开剂，展开，取出，晾干。
④置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的荧光斑点。
第三种鉴别方法包括如下步骤：
①取本发明脉络宁颗粒剂6g，研细，加醋酸乙酯20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干。残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
②另取金银花对照药材0.2g，加甲醇5ml，放置12小时，滤过，滤液作为对照药材溶液。
③取绿原酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
④照中国药典2010年版一部附录ⅥB中的薄层色谱法试验，吸取供试品溶液20ul、对照药材与对照品溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸丁酯-甲酸-水(体积比为7：2.5：2.5)的混合液的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。
⑤置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
其中的检查可包括如下步骤：按《中国药典》2010年版一部IC颗粒Y剂通则项下的要求，对水分、粒度、溶化性、装量差异、微生物限度进行检查，应符合各项规定。
本发明脉络宁颗粒剂的含量测定可以以肉桂酸为测定指标。在本发明中，如未另外说明，肉桂酸在颗粒剂中的含量可通过以下方法测定：
采用高效液相色谱法；
其中的色谱条件与***适用性试验为：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为50：50的甲醇与0.2%wt磷酸的混合液，检测波长为278nm，理论板数按肉桂酸峰计算应不低于2000；
其中的对照品溶液的制备采用的方法是：精密称取经五氧化二磷减压干燥36小时的肉桂酸对照品，加30%wt甲醇制成每1ml含10ug的溶液，即得；
其中的供试品溶液的制备方法是：取脉络宁颗粒适量，精密称定，置50ml量瓶中，加入30%甲醇50ml，超声处理10分钟，放冷，用30%甲醇定容，摇匀，滤过，取续滤液，即得，必要时可再用30%甲醇适当稀释；
具体测定时，分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，测定，按外标法以峰面积计算，即得。
本发明脉络宁颗粒剂的含量测定还可以以滨蒿内酯为测定指标。在本发明中，如未另外说明，滨蒿内酯在颗粒剂中的含量可通过以下方法测定：精密称取本发明脉络宁颗粒剂5g，加水适量溶解并稀释成10ml，定量转移至分液漏斗中，用氯仿振摇提取4次，每次10ml，合并提取液，置水浴上浓缩至干，残渣中精密加氯仿至1ml使溶解，作为供试品溶液。另取滨蒿内酯对照品，加氯仿制成每1ml含0.3mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录ⅥB)试验，吸取对照品溶液3ul和6ul及供试品溶液10ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-氯仿-浓氨溶液(1：1：1)的下层溶液为展开剂，展开，展距8cm，取出，吹干，再以环己烷-氯仿-醋酸乙酯(2：3：3)为展开剂，展开，展距18cm，取出，晾干，在紫外光灯下定位，照薄层色谱法（附录ⅥB薄层扫描法）进行扫描，波长λ＝343±2nm，测量斑点的吸收度积分值，按二点法计算，即得。在本发明制备的各示例性的脉络宁颗粒剂中，每10g颗粒中通常不少于0.1mg的滨蒿内酯(C11H10O4)。
可以考察本发明脉络宁颗粒剂的制剂成型性，制剂成型性可以通过测定颗粒的粒度来评价。在本发明中，该“粒度”可参照中国药典2010年版一部附录第6页右栏倒数11行所记载的方法以及附录XIB第二法双筛分法所记载的方法进行，使用一号筛和五号筛进行，测定不能通过一号筛的颗粒以及能通过五号筛的颗粒(通常对于颗粒剂而言，不能通过一号筛的颗粒以及能通过五号筛的颗粒的总和不能超过总颗粒重量的15%)，并以下式计算颗粒成型率(%)=(通过一号筛而不能通过五号筛的颗粒/进行测定的样品颗粒重量)×100%。通常对于颗粒剂而言，颗粒成型率应大于85%。本发明人已经发现本发明各示例中制备的脉络宁颗粒剂的颗粒成型率均大于90%。
可以考察本发明脉络宁颗粒剂的吸湿率，吸湿率的示例性测定方法如下：将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器在室温放置48小时，使其达到平衡，此时干燥器内的相对温度为75%。在已干燥恒重的5ml扁称量瓶底部放入约1g的发明脉络宁颗粒剂样品，轻摇使其分布均匀，精确称量后，置于盛有氯化钠过饱和溶液的干燥器内(称量瓶盖揭开)，24h后称量，按下式计算吸湿百分率：吸湿率%=(吸湿后重量-吸湿前重量)/吸湿前重量*100%。在本发明中，如未另外说明，测定本发明颗粒剂的吸湿率时使用上述方法进行。通常对于颗粒剂而言，吸湿率应尽量小于10%，特别是期待小于5%。尽管颗粒剂可通过使用复合膜袋包装以隔绝潮汽，避免颗粒在整个贮藏运输链中吸潮，然而本领域技术人员仍然期待作为药品的颗粒剂能有尽量低的吸湿率，以期避免例如患者打开内包装复合膜袋后未及时服用等不规范的使用方式所造成的不利影响。
本发明具有积极的效果：(1)本发明的脉络宁颗粒由牛膝、石斛、玄参和金银花等经提取精制而成，不但消除了注射液和口服液在临床使用中的缺点，具有剂量准确，质量稳定，运输、携带方便的特点。本发明的颗粒剂还具有口感好、口服容易(既可随水冲服，亦可吞服)等优点。(2)本发明对所用玄参药材中的肉桂酸含量进行了含量测定方法的确定，可以使颗粒剂的质量得以保证：(3)本发明的制备方法降低了生产成本，易于工业化生产；本发明脉络宁颗粒为颗粒剂，从而满足了中老年消费群体的需求，更大限度地适应了临床的需要。(4)本发明通过对制剂工艺的研究，取得了较好的制粒效果；通过对不同辅料对比研究，选用了成型率好、符合颗粒剂质量要求的辅料及配比等。
具体实施方式
下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。制备过程中使用到的部分设备如下：CH-10型槽式混合机(泰州市天泰制药机械厂)、YK-60G型颗粒机(泰州市天泰制药机械厂)、FS-250型万能粉碎机(江苏泰兴制药机械厂)、DXDK90颗粒包装机(CBA美-中贸协售)。
制备例1、脉络宁提取物的制备
药材投料和配比：牛膝9.5kg、玄参9.5kg、石斛9.5kg、金银花9.5kg。
将以上重量的四味药材，加6重量倍的水浸泡2小时，然后煎煮二次，每次1.5小时，过滤；合并两次煎煮后的滤液；将合并后的滤液在80℃下进行第一次浓缩而得到相对密度为1.16g/ml的浓缩液；在第一次浓缩后的浓缔液中加乙醇至含醇量的重量百分比浓度为66%，静置12小时，进行第一次取上清液的操作；在第一次所取得上清夜中回收乙醇并在80℃下进行第二次浓缩而得到相对密度为1.36g/ml的浓缩液：在第二次浓缩后的浓缩液中加乙醇至含醇量的重量百分比浓度为80%，静置，进行第二次取上清液的操作；在第二次所取上清夜中回收尽乙醇，在50℃下进行第三次浓缩而得到相对密度为1.35～1.40g/ml的稠膏；在65～70℃下将上述稠膏减压干燥，粉碎成细粉，即为本实施例制备的脉络宁提取物(2282g，出膏率6.0%)。该提取物经测定，其水分在1～2%之间，下面各制备例亦同样将水分控制在此范围内。
制备例2、脉络宁提取物的制备
药材投料比：牛膝、玄参、石斛、金银花=1:0.9:1.1:0.9；牛膝投料为9.5kg。
将以上重量的四味药材，加6重量倍的水浸泡2小时，然后煎煮二次，每次1.5小时，过滤；合并两次煎煮后的滤液；将合并后的滤液在80℃下进行第一次浓缩而得到相对密度为1.16g/ml的浓缩液；在第一次浓缩后的浓缔液中加乙醇至含醇量的重量百分比浓度为66%，静置12小时，进行第一次取上清液的操作；在第一次所取得上清夜中回收乙醇并在80℃下进行第二次浓缩而得到相对密度为1.36g/ml的浓缩液：在第二次浓缩后的浓缩液中加乙醇至含醇量的重量百分比浓度为80%，静置，进行第二次取上清液的操作；在第二次所取上清夜中回收尽乙醇，在50℃下进行第三次浓缩而得到相对密度为1.35～1.40g/ml的稠膏；在65～70℃下将上述稠膏减压干燥，粉碎成细粉，即为本实施例制备的脉络宁提取物(出膏率4.8%)。
制备例3、脉络宁提取物的制备
药材投料比：牛膝、玄参、石斛、金银花=1:1.1:0.9:1.1；牛膝投料为9.5kg。
将以上重量的四味药材，加6重量倍的水浸泡2小时，然后煎煮二次，每次1.5小时，过滤；合并两次煎煮后的滤液；将合并后的滤液在80℃下进行第一次浓缩而得到相对密度为1.16g/ml的浓缩液；在第一次浓缩后的浓缔液中加乙醇至含醇量的重量百分比浓度为66%，静置12小时，进行第一次取上清液的操作；在第一次所取得上清夜中回收乙醇并在80℃下进行第二次浓缩而得到相对密度为1.36g/ml的浓缩液：在第二次浓缩后的浓缩液中加乙醇至含醇量的重量百分比浓度为80%，静置，进行第二次取上清液的操作；在第二次所取上清夜中回收尽乙醇，在50℃下进行第三次浓缩而得到相对密度为1.35～1.40g/ml的稠膏；在65～70℃下将上述稠膏减压干燥，粉碎成细粉，即为本实施例制备的脉络宁提取物(出膏率8.3%)。
制备例4、脉络宁提取物的制备
药材投料比：牛膝、玄参、石斛、金银花=1:1:1:1；牛膝投料9.5kg。
(1)取牛膝、玄参、石斛、金银花四药材，加5重量倍的水浸泡3小时，然后煎煮2次，每次1小时，过滤，合并各次煎煮所得煎液，滤液在75℃下浓缩至相对密度1.10；
(2)向步骤(1)所得浓缩液中加乙醇使醇含量达到70%，静置；
(3)取步骤(2)所得上清液，在75℃下回收乙醇并浓缩至相对密度1.4，加乙醇至含醇量为80%，静置；
(4)取步骤(3)所得上清液，在85℃下回收尽乙醇，继续在45℃下浓缩成相对密度为1.35g/ml的稠膏，然后在60℃下减压干燥，粉碎成细粉，即得脉络宁提取物(出膏率14.7%)。
制备例5、脉络宁提取物的制备
药材投料比：牛膝、玄参、石斛、金银花=1:1:1:1；牛膝投料9.5kg。
(1)取牛膝、玄参、石斛、金银花四药材，加8重量倍的水浸泡1小时，然后煎煮2次，每次3小时，过滤，合并各次煎煮所得煎液，滤液在85℃下浓缩至相对密度1.20；
(2)向步骤(1)所得浓缩液中加乙醇使醇含量达到60%，静置；
(3)取步骤(2)所得上清液，在85℃下回收乙醇并浓缩至相对密度1.3，加乙醇至含醇量为70，静置；
(4)取步骤(3)所得上清液，在75℃下回收尽乙醇，继续在55℃下浓缩成相对密度为1.40g/ml的稠膏，然后在70℃下减压干燥，粉碎成细粉，即得脉络宁提取物(出膏率3.1%)。
制备例6、脉络宁提取物的制备
药材投料比：牛膝、玄参、石斛、金银花=1:1:1:1；牛膝投料9.5kg。
参照CN100490783C(欧意)实施例1方法，得到如CN100490783C说明书第8页倒数第3行所述细粉(出膏率5.7%)。
制备例7、脉络宁提取物的制备
药材投料比：牛膝、玄参、石斛、金银花=1:1:1:1；牛膝投料9.5kg。
参照CN101085224A(天士力)实施例2方法，得到如CN101085224A说明书第17页第7行所述提取物(出膏率6.6%)。
在以下各个制备脉络宁颗粒剂的实施例中，每批次制备颗粒剂时，均分装于药用颗粒剂包装用铝塑复合膜袋中，并且每袋中分装的颗粒剂量相当于用9.5g牛膝制备得到的提取物所制备的颗粒(本发明还容易将此量按比例缩小或者扩大进行包装)；并且在这些实施例中，每批次的投料量为100袋。
实施例1、脉络宁颗粒剂的制备
使用制备例1所得的脉络宁提取物来制备本实施例的脉络宁颗粒剂。
脉络宁提取物与适量的多糖(糊精：蔗糖二者以1：4比例组合使用，使每袋中分装的颗粒重量为10克，即所制备的颗粒总量为1000克)混合(即，在本实施例中，取制备例1所得的脉络宁提取物2.282g(相当于用9.5g牛膝制备得到的提取物)，使其与1.5436g糊精和6.1744g蔗糖混合，以制备约每袋全重约10g颗粒的混合物)。
接着将该混合物用75%乙醇为润湿剂制软材，使用14目筛网制粒，在60-65°C干燥至水分达1-3%的范围内(在下文其它各实施例中，均干燥至使水分达此范围)，分装到复合膜袋中，即得，该样品编号可记为E10。
补充以下各补充实施例1B：
补充实施例1B1：
同实施例1的方法，不同的仅仅是糊精/蔗糖两者比例不同，得到以下配方编号样品，糊精/蔗糖比例和样品编号如下：
| 编号 | E11* | E12 | E13 | E14 | E15 | E16 | E17 | E18 | E19* |
| 糊精(份) | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 蔗糖(份) | 1 | 1 | 2 | 3 | 5 | 6 | 7 | 8 | 0 |
*表示所用的多糖仅用蔗糖或者仅用糊精。
根据以上比例将多糖与提取物混合(使形成每袋颗粒量为10克的量)，接着照实施例1的方法制备颗粒剂，分别得到编号为E11至E19。以上E10以及E11至E19各编号亦可分别称为0号以及1至9号的样品。
对以上各样品分别测定它们的颗粒成型率，结果显示E10的颗粒成型率为97.2%，E14至E16三者的颗粒成型率在93%～97%之间，显示具有令人满意的制剂性质；E11至E13三者的颗粒成型率在61%～83%之间并且渐次增加，E17至E19三者的颗粒成型率在53%～81%之间并且渐次减小，显示这些配方的制剂性质完全不能令人满意。
补充实施例1B2：参考实施例1和补充实施例1B1的方法，不同的是使用制备例2所得提取物，制备每袋总颗粒重10g的颗粒剂，分别得到与实施例1和补充实施例1B1相应的0号以及1至9号的样品。测定这些样品的颗粒成型率，结果显示与实施例1和补充实施例1B1相应样品的颗粒成型率基本一致，即：0、4-6号样品颗粒成型率均在93%～97%之间，1至3三者的颗粒成型率在63%～82%之间并且渐次增加，7至9三者的颗粒成型率在56%～84%之间并且渐次减小。
补充实施例1B3：参考实施例1和补充实施例1B1的方法，不同的是使用制备例3所得提取物，制备每袋总颗粒重10g的颗粒剂，分别得到与实施例1和补充实施例1B1相应的0号以及1至9号的样品。测定这些样品的颗粒成型率，结果显示与实施例1和补充实施例1B1相应样品的颗粒成型率基本一致，即：0、4-6号样品颗粒成型率均在92%～97%之间，1至3三者的颗粒成型率在62%～82%之间并且渐次增加，7至9三者的颗粒成型率在54%～81%之间并且渐次减小。
补充实施例1B4：参考实施例1和补充实施例1B1的方法，不同的是使用制备例4所得提取物，制备每袋总颗粒重10g的颗粒剂，分别得到与实施例1和补充实施例1B1相应的0号以及1至9号的样品。测定这些样品的颗粒成型率，结果显示与实施例1和补充实施例1B1相应样品的颗粒成型率基本一致，即：0、4-6号样品颗粒成型率均在93%～96%之间，1至3三者的颗粒成型率在60%～81%之间并且渐次增加，7至9三者的颗粒成型率在52%～83%之间并且渐次减小。
补充实施例1B5：参考实施例1和补充实施例1B1的方法，不同的是使用制备例5所得提取物，制备每袋总颗粒重10g的颗粒剂，分别得到与实施例1和补充实施例1B1相应的0号以及1至9号的样品。测定这些样品的颗粒成型率，结果显示与实施例1和补充实施例1B1相应样品的颗粒成型率基本一致，即：0、4-6号样品颗粒成型率均在93%～97%之间，1至3三者的颗粒成型率在62%～80%之间并且渐次增加，7至9三者的颗粒成型率在51%～83%之间并且渐次减小。
补充实施例1B6：参考实施例1和补充实施例1B1的方法，不同的是使用制备例6所得提取物，制备每袋总颗粒重10g的颗粒剂，分别得到与实施例1和补充实施例1B1相应的0号以及1至9号的样品。测定这些样品的颗粒成型率，结果显示与实施例1和补充实施例1B1相应样品的颗粒成型率基本一致，即：0、4-6号样品颗粒成型率均在93%～98%之间，1至3三者的颗粒成型率在58%～77%之间并且渐次增加，7至9三者的颗粒成型率在54%～80%之间并且渐次减小。
补充实施例1B7：参考实施例1和补充实施例1B1的方法，不同的是使用制备例7所得提取物，制备每袋总颗粒重10g的颗粒剂，分别得到与实施例1和补充实施例1B1相应的0号以及1至9号的样品。测定这些样品的颗粒成型率，结果显示与实施例1和补充实施例1B1相应样品的颗粒成型率基本一致，即：0、4-6号样品颗粒成型率均在94%～97%之间，1至3三者的颗粒成型率在60%～81%之间并且渐次增加，7至9三者的颗粒成型率在57%～79%之间并且渐次减小。
以上实施例1以及补充实施例1B1至1B7制备的各样品，它们的吸湿率均在6～9%的范围内。
实施例2、脉络宁颗粒剂的制备
参考实施例1的方法进行，不同的是在制软材前提取物与多糖的混合过程中，加入终混颗粒重量的0.15%的十二烷基硫酸钠(即理论投料并分装的每袋10g颗粒剂中，加入15mg的SDS)。将制得的颗粒分装到复合膜袋中，即得，该样品编号可记为E20。
补充以下的补充实施例2B：
补充实施例2B1：
同实施例2的方法，不同的仅仅是改变SDS的加入比率，得到以下配方编号样品，SDS加入比率和样品编号如下：
| 编号 | E21 | E22 | E23 | E24 | E25 | E26 | E27 | E28 |
| SDS(%) | 0 | 0.02 | 0.05 | 0.1 | 0.25 | 0.5 | 0.75 | 1.2 |
以上E20以及E21至E28各编号亦可分别称为0号以及1至8号的样品。
对以上各样品分别测定它们的颗粒成型率，结果显示全部样品的颗粒成型率均在92%～97.5%，显示具有令人满意的制剂性质。
测定上述E20以及E21至E28各样品的吸湿率，结果显示E20、E24、E25三者的吸湿率均在1.7～3.8%的范围内，E26、E27、E28三者的吸湿率均在1.9～3.6%的范围内；然而出人意料地发现，对于E21、E22、E23三者的吸湿率均在5.9～9.8%的范围内并且渐次减小；可见不加SDS或者加入量较低时吸湿率较高。
进一步地，考察上述E20以及E21至E28各样品的泡沫形成情况，方法为：取1包颗粒剂(10g)，置500ml量筒中，加95°C水100ml，用玻棒搅拌15秒，静置，在30秒种内观察泡沫体积(V1，ml)以及泡沫下面的液体体积(V2，ml)，以下式计算泡沫相对体积(%)：
泡沫相对体积(%)=(V1÷V2)×100%
上述泡沫相对体积(%)值大则对于药品可能造成不利影响，例如泡沫具有巨大的表面张力，可能容易吸附较多的化学物质特别是一些溶解性较差的物质，而患者在服药时泡沫通常会有残留于药杯中的情况，从而会造成药物活性成分的损失。
经测定实施例1及其中的各补充实施例的样品，泡沫相对体积均低于5%。经测定，上述E20以及E21至E25各样品，它们的泡沫相对体积均低于6%，是完全可以接受的。然而，对于E26至E28各样品的泡沫相对体积均在25～60%的范围内并且渐次增加，表明SDS加入量较多时会产生较多的泡沫，因此是不可取的。
补充实施例2B2：参考实施例2和补充实施例2B1的方法，不同的是使用制备例2所得提取物，制备每袋总颗粒重10g的颗粒剂，分别得到与实施例2和补充实施例2B1相应的0号以及1至8号的样品。测定这些样品的颗粒成型率，结果显示全部样品的颗粒成型率均在93%～98%范围内。测定这些样品的吸湿率，结果显示与实施例2和补充实施例2B1相应样品的吸湿率结果范围一致。测定这些样品的泡沫相对体积，结果显示与实施例2和补充实施例2B1相应样品的泡沫相对体积结果范围一致。
补充实施例2B3：参考实施例2和补充实施例2B1的方法，不同的是使用制备例3所得提取物，制备每袋总颗粒重10g的颗粒剂，分别得到与实施例2和补充实施例2B1相应的0号以及1至8号的样品。测定这些样品的颗粒成型率，结果显示全部样品的颗粒成型率均在93%～98%范围内。测定这些样品的吸湿率，结果显示与实施例2和补充实施例2B1相应样品的吸湿率结果范围一致。测定这些样品的泡沫相对体积，结果显示与实施例2和补充实施例2B1相应样品的泡沫相对体积结果范围一致。
补充实施例2B4：参考实施例2和补充实施例2B1的方法，不同的是使用制备例4所得提取物，制备每袋总颗粒重10g的颗粒剂，分别得到与实施例2和补充实施例2B1相应的0号以及1至8号的样品。测定这些样品的颗粒成型率，结果显示全部样品的颗粒成型率均在93%～98%范围内。测定这些样品的吸湿率，结果显示与实施例2和补充实施例2B1相应样品的吸湿率结果范围一致。测定这些样品的泡沫相对体积，结果显示与实施例2和补充实施例2B1相应样品的泡沫相对体积结果范围一致。
补充实施例2B5：参考实施例2和补充实施例2B1的方法，不同的是使用制备例5所得提取物，制备每袋总颗粒重10g的颗粒剂，分别得到与实施例2和补充实施例2B1相应的0号以及1至8号的样品。测定这些样品的颗粒成型率，结果显示全部样品的颗粒成型率均在93%～98%范围内。测定这些样品的吸湿率，结果显示与实施例2和补充实施例2B1相应样品的吸湿率结果范围一致。测定这些样品的泡沫相对体积，结果显示与实施例2和补充实施例2B1相应样品的泡沫相对体积结果范围一致。
另外，参照以上补充实施例2B5，不同的是使用制备例6所得提取物，得到的颗粒剂具有与上述补充实施例2B5相同的结果。另外，参照以上补充实施例2B5，不同的是使用制备例7所得提取物，得到的颗粒剂具有与上述补充实施例2B5相同的结果。
实施例3、脉络宁颗粒剂的制备
使用制备例1所得的脉络宁提取物来制备本实施例的脉络宁颗粒剂。与适量的多糖(糊精：蔗糖二者以1：3比例组合使用，使每袋中分装的颗粒重量为10克，即所制备的颗粒总量为1000克)混合。
接着将该混合物用50%乙醇为润湿剂制软材，使用20目筛网制粒，在60-65°C干燥至水分达1-3%的范围内(在下文其它各实施例中，均干燥至使水分达此范围)，分装到复合膜袋中，即得，该样品编号可记为E31。
参照以上E31的方法，分别使用制备例2、3、4、5、6、7所得的脉络宁提取物为原料，得到四批颗粒剂，分别记为E32、E33、E34、E35、E36、E37。
实施例4、脉络宁颗粒剂的制备
使用制备例1所得的脉络宁提取物来制备本实施例的脉络宁颗粒剂。与适量的多糖(糊精：蔗糖二者以1：6比例组合使用，使每袋中分装的颗粒重量为10克，即所制备的颗粒总量为1000克)混合。
接着将该混合物用90%乙醇为润湿剂制软材，使用20目筛网制粒，在60-65°C干燥至水分达1-3%的范围内(在下文其它各实施例中，均干燥至使水分达此范围)，分装到复合膜袋中，即得，该样品编号可记为E41。
参照以上E41的方法，分别使用制备例2、3、4、5、6、7所得的脉络宁提取物为原料，得到四批颗粒剂，分别记为E42、E43、E44、E45、E46、E47。
针对E31至E37以及E41至E47这14个颗粒剂试样，分别测定它们的颗粒成型率，结果均在93%～98%范围内。
实施例5、脉络宁颗粒剂的制备
分别参照E31至E37以及E41至E47这十个颗粒剂的方法，不同的是在制软材前提取物与多糖的混合过程中，加入终混颗粒重量的0.2%的十二烷基硫酸钠(即理论投料并分装的每袋10g颗粒剂中，加入20mg的SDS)以及终混颗粒重量的0.02%的阿斯巴坦。将制得的颗粒分装到复合膜袋中，得到14个颗粒剂试样。这些样品编号可依次分别记为E501至E514。
测定E501至E514这些样品的颗粒成型率、吸湿率、泡沫相对体积，结果显示全部样品的颗粒成型率均在93%～98%范围内，吸湿率均在1.5～3.5%范围内，泡沫相对体积均小于8%。
实施例6、脉络宁颗粒剂的制备
使用制备例1所得的脉络宁提取物来制备本实施例的脉络宁颗粒剂。
用相当于38g总药材所得提取物，与约80mg甜菊苷以及适量糊精混合，使物料总重量为10g，使此物料用60%乙醇制软材，过14目筛网制粒，在60-65°C干燥至水分达1-3%的范围内(在下文其它各实施例中，均干燥至使水分达此范围)，分装到复合膜袋中，即得，该样品编号可记为E60。
补充以下各补充实施例6B：
补充实施例6B1：
同实施例6的方法，不同的仅仅是将其中的糊精替换为常规的药用辅料，得到以下配方编号样品，辅料和样品编号如下：
注：微晶表示微晶纤维素；糖粉*系《药剂学》（第3版，奚念朱主编，书号ISBN7-117-00026-0）第294页倒数第3行所载糖粉；乳糖-甘露醇#系乳糖与甘露醇二者以重量比5：1的比例混合使用，并在每1000g终颗粒中添加了3g阿司巴甜，文献*系参照CN100490783C实施例1中的方法制备无糖型颗粒。
将以上E60以及E61至E69获得的10批颗粒在不锈钢材质(制药工业常规的设备材质)的终混合设备中混合后，转移到不锈钢材质的颗粒剂分装机中，对颗粒剂分装复合膜袋中，每袋10g颗粒，包装操作完成后，收集分装机内壁中的残余粉末。
对于每一样品，测定其上述残余粉末中肉桂酸的含量(记为含量A)，同时测定，正常分装所得袋装颗粒剂中肉桂酸的含量(记为含量B)，计算残余粉末中肉桂酸相对于颗粒剂中肉桂酸含量的相对含量，以残余粉末肉桂酸相对含量(%)表示，计算式如下：
残余粉末肉桂酸相对含量=（含量A÷含量B）×100%
结果显示，E60的残余粉末肉桂酸相对含量为100.7%，而E61至E69九个试样的残余粉末肉桂酸相对含量在142～175%范围内，例如E61和E67的残余粉末肉桂酸相对含量分别为151%和166%，可见，残余在不锈钢材质的制药设备内壁的物料中，在许多情况下有肉桂酸富集的现象，这种富集是制药领域不期望的。出人意料的是，本发明使用糊精为辅料时可以避免这种富集现象发生。此外，本发明人还测定了上文实施例1-5中使用蔗糖与糊精组合所得到的颗粒剂，结果这些颗粒剂的残余粉末肉桂酸相对含量均在98～102%范围内，显示无富集现象(本发明人猜测其可能是由于颗粒与不锈钢材质设备内壁因摩擦所致，但仅仅是猜测，由此本发明技术方案不受任何特定理论的束缚)。此外，尽管糊精是一种相当常规的药用辅料，通常用作药剂的稀释剂，然而其用于本发明颗粒剂中所显示的优越的技术效果，完全是本领域技术人员根据现有技术和经验无法预知的，即本发明将脉络宁提取物与糊精组合所产生的上述技术效果完全是非显而易见的。此外，相对于现有技术所使用的乳糖、甘露醇等，本发明使用的糊精价格便宜得多，这为降低人民群众的医疗成本具有重要意义。
补充实施例6B2：
参照上文颗粒剂样品E60的制备方法，不同的是使用制备例2～7所得的脉络宁提取物为活性成分原料，得到6种颗粒剂样品。经测定，这些样品残余粉末肉桂酸相对含量为均在98～101%范围内。
补充实施例6B3：
参照上文补充实施例6B1方法，不同的是使用上文制备例7所得脉络宁提取物为活性成分原料，得到9种与补充实施例6B1中试样E61至E69相应的颗粒剂样品。经测定，这9个样品残余粉末肉桂酸相对含量为均在138～179%范围内，与使用制备例1所得提取物结果类似。
针对上文实施例1及其各补充实施例1B中所得编号为0、4至6的各样品，实施例2及其各补充实施例2B中所得编号为0、4、5的各样品，实施例3所得各样品、实施例4所得各样品、实施例5所得各样品、实施例6样品E60、补充实施例6B2所得6种样品，在室温下放置24个月，分别于0月和24月取样，待测。照中国药典2010年版一部附录IC颗粒剂中的方法，测定它们的粒度、水分、溶化性、装量差异，结果显示这些参数在两个取样时间点均符合药典规定，表明本发明颗粒剂具有良好的物理稳定性。进一步地，照上文所述肉桂酸和滨蒿内酯的含量测定方法，分别测定这些样品在两个取样时间点的颗粒剂中的含量，以0月样品的结果为基准计算各相应样品在24个月时肉桂酸和滨蒿内酯的相对百分含量(%，即两种化学组成的残余百分数，该值越接近100%表明药品越稳定)，结果在24月时，各样品中肉桂酸的相对百分含量均在96-99%范围内，各样品中滨蒿内酯的相对百分含量均在95-99%范围内，表明本发明颗粒剂具有良好的化学稳定性。
本发明制备的脉络宁颗粒(样品E10)在结扎大鼠双侧颈动脉致急性脑缺血模型上，可降低脑含水量，脑血管通透性，减轻脑水肿；还能降低犬脑血管阻力，抑制总颈动一静血栓形成，降低全血粘度。此外，本发明制备的脉络宁颗粒具有清热养阴、活血化瘀的功效，在临床上可用于恢复期轻中度脑梗塞引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、语言不利等；用于I、II期动脉硬化性闭塞症及血栓闭塞性脉管炎引起的肢体皮肤发凉、酸胀、麻木、烧灼感、间歇性跛行、静息痛等：急性和亚急性期下肢肾静脉血栓形成引起的局部肿胀、疼痛、皮肤温度升高、皮色异常等。本发明制备的脉络宁颗粒可以在使用时用开水冲服，一次1袋(10g)，一日3次。
Claims (1)
1.一种脉络宁颗粒，其包括脉络宁提取物以及多糖，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花为原料制备得到的，所述多糖是糊精和蔗糖二者以重量比1：3-6的比例组合使用。
2．根据权利要求1的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材以重量比1：0.9~1.1：0.9~1.1：0.9~1.1为原料制备得到的。
3．根据权利要求1的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材以重量比1:1:1:1为原料制备得到的。
4．根据权利要求1的脉络宁颗粒，其中所述的脉络宁提取物是由牛膝、玄参、石斛、金银花四药材经水提-醇沉工艺制备得到的。
5．根据权利要求1的脉络宁颗粒，其中所述的多糖是糊精和蔗糖二者以重量比1：3-5的比例组合使用。
6．根据权利要求1的脉络宁颗粒，其包括：38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、3-9重量份的多糖。
7．根据权利要求1的脉络宁颗粒，其包括：38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、4-9重量份的多糖。
8．根据权利要求1的脉络宁颗粒，其包括：38重量份总药材制备得到的脉络宁提取物、5-9重量份的多糖。
9．根据权利要求1至8任一项的脉络宁颗粒，其中还包含十二烷基硫酸钠。
10．根据权利要求9的脉络宁颗粒，其中所述十二烷基硫酸钠的量为颗粒总重量的0.1~1%。
11．根据权利要求9的脉络宁颗粒，其中所述十二烷基硫酸钠的量为颗粒总重量的0.1~0.5%。
12．根据权利要求9的脉络宁颗粒，其中所述十二烷基硫酸钠的量为颗粒总重量的0.1~0.25%。
13．根据权利要求1至8任一项的脉络宁颗粒，其呈袋状包装形式。
14．根据权利要求13的脉络宁颗粒，其中所述脉络宁颗粒每袋包装量相当于25~55g总药材的量。
15．制备权利要求1至14任一项所述脉络宁颗粒的方法，其包括以下步骤：
(i)制备脉络宁提取物；
(ii)脉络宁提取物与多糖混合，制软材，制粒；
(iii)将步骤(ii)所得湿颗粒干燥，即得。
16．根据权利要求15的方法，其中所述的脉络宁提取物是以如下方式制备得到的：
(1)取牛膝、玄参、石斛、金银花四药材，加水煎煮，过滤，合并各次煎煮所得煎液，滤液浓缩；
(2)向步骤(1)所得浓缩液中加乙醇使醇含量达到60-70%，静置；
(3)取步骤(2)所得上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.3~1.4，加乙醇至含醇量为75-85%，静置；
(4)取步骤(3)所得上清液，回收尽乙醇，继续浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，即得脉络宁提取物。
17．根据权利要求15的方法，其中步骤(iii)中干燥后所得颗粒的水分在5%以下。
18．根据权利要求15的方法，其中步骤(iii)中干燥后所得颗粒的水分在1-5%范围内。
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| 方霞等.中药颗粒剂.《中药药剂学》.科学出版社,2004,第127页. * |
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